Autoimūna tireoidīta raksturojums
Epidemioloģija
Autoimūns tireoidīts (AIT) ir visbiežākā autoimūnā slimība pasaulē. Aprēķinātais AIT sastopamības biežums ir 0,3—1,5 gadījumi uz 1000 cilvēkiem gadā. [2; 3] Slimība skar 3—4 % iedzīvotāju. Pēdējos gados daudzās valstīs novērots AIT pieaugums bērniem un pusaudžiem, taču visbiežāk tas ir 40—65 gadus veciem cilvēkiem. Sieviešu un vīriešu attiecība, kam diagnosticēta šī slimība, ir 4—15 : 1. [4; 5]
AIT var izpausties reizē ar citām autoimūnām slimībām, piemēram, 1. tipa cukura diabētu, Adisona slimību, reimatoīdo artrītu, sistēmas sarkano vilkēdi, Šēgrena sindromu, autoimūnu hepatītu, vitiligo, celiakiju un autoimūnu gastrītu, [6; 7] myasthenia gravis, kā arī ar dažiem ģenētiskiem sindromiem, piemēram, Dauna sindromu un Tērnera sindromu. AIT var būt daļa no 1. vai 2. tipa autoimūnā poliendokrīnā sindroma, kā arī reizē ar poliendokrinopātiju, ar X hromosomu saistīto imūnās disregulācijas sindromu un enteropātiju (IPEX sindromu). [5]
Patoģenēze
Vairogdziedzera autoimunizācijas process saistīts ar ģenētisku predispozīciju, ir pierādīta saistība ar HLA–DR, CTLA–4, PTPN22 un FOXP3 gēnu.
Svarīgi arī vides faktori, piemēram, D vitamīna, cinka, selēna un magnija deficīts, kā arī infekcijas, hronisks stress, grūtniecība, smēķēšana, alkohola lietošana, medikamenti, zarnu disbioze un malnutrīcija. [8]
Pirmais autoimunizācijas posms ietver makrofāgu un dendrītisko šūnu uzkrāšanos vairogdziedzerī, tās ir antigēnus prezentējošas šūnas, kas ekspresē MHC II klases molekulas. Šis process, iespējams, veicina autoreaktīvo T šūnu populāciju izplatīšanos un paildzina iekaisuma reakciju. Masīva limfocītu uzkrāšanās ir galvenā histopatoloģiskā pazīme AIT pacientu vairogdziedzerī. Aktivētas CD8+ un CD4+ T šūnas, B šūnas, plazmas šūnas un makrofāgi veido imunocītu infiltrātu. B un T limfocīti atpazīst izveidojušos autoantigēnus, kas izraisa antivielu veidošanos, un sākas progresīvs, neatgriezenisks vairogdziedzera destrukcijas process. Pacientiem ir novirzes gan šūnu reakcijās, kas saistītas ar citotoksiskām T šūnām, gan humorālajās reakcijās, kas saistītas ar antivielu veidošanos. Tiek uzskatīts, ka vairogdziedzera autoantivielas veicina hipotireozes attīstību, bloķējot vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) receptorus vai tiešā veidā veicinot vairogdziedzera šūnu destrukciju. [8; 9]
Pašreaktīvie CD4+ T limfocīti piesaista vairogdziedzerī B šūnas un CD8+ T šūnas. Slimības progresēšana izraisa vairogdziedzera šūnu nāvi un hipotireozi. Tiek uzskatīts, ka par autoimūno tirocītu izsīkumu atbild gan autoantivielas, gan vairogdziedzerim specifiskie citotoksiskie T limfocīti (CTL). [9]
Citokīni virza vairogdziedzera autoimūnās reakcijas, vairākos līmeņos ietekmējot gan imūnās, gan mērķa šūnas. No T šūnām iegūtie citokīni ir galvenie autoimūno procesu regulatori. Tie nodrošina būtisku atbalstu šūnu mediētajai un humorālajai imūnreakcijai un nosaka tirocītu iznākumu. TH1 šūnas izdala IFNγ un citus citokīnus, kas saistīti ar iekaisumu un šūnu mediētām imūnreakcijām, turpretī TH2 šūnas veicina humorālo imūnreakciju un inhibē TH1 atbildreakcijas, atbrīvojot IL4, IL5 un IL10. TH2 citokīni kavē mērķa iznīcināšanu orgāniem specifiskā autoimunitātē.
AIT aktīvajā fāzē infiltrējošās T šūnas ražo IL2, kas darbojas kā autokrīns un parakrīns T šūnu augšanas faktors un nosaka T šūnu reakcijas apjomu. IL2 stimulē arī citu T šūnu citokīnu, piemēram, IFNγ, sintēzi. Šis citokīns ir spēcīgs makrofāgu aktivētājs un veicina iekaisumu un efektora CD8+ T šūnu citotoksicitāti. Turklāt IFNγ veicina imūnās atbildes pastiprināšanos, izraisot MHC II klases molekulu ekspresiju uz vairogdziedzera šūnām, ko, iespējams, pastiprina vairogdziedzeri stimulējošās antivielas Greivsa slimības gadījumā un augsts TSH līmenis pacientiem ar AIT un hipotireozi. [9]
Vides faktori
Dažādas bakteriālas un virālas infekcijas var būtiski ietekmēt AIT attīstību. Vairogdziedzera audos konstatēti vairāku vīrusu komponenti, piemēram, no C hepatīta vīrusa, cilvēka parvovīrusa B19, Epšteina—Barras vīrusa. Infekcijas var ierosināt autoimūnu reakciju ar tiešu iekaisuma procesu vai “molekulāro imitēšanu” starp kādiem vīrusu peptīdiem un vairogdziedzera šūnām. Šis process var būt arī atgriezenisks, ja patoģenētiskais faktors tiek novērsts slimības sākumā. [5]
Joprojām ir pretrunas par Helicobacter pylori kā AIT izraisītāju. Kādā pētījumā H. pylori izskaušana samazināja antivielas pret vairogdziedzera peroksidāzi (AV–TPO) un antivielas pret tireoglobulīnu (AV–tireoglobulīnu), bet citi pētījumi parādījuši, ka H. pylori infekcija var veicināt AIT progresēšanu. Kādā meta–analīzē pierādīts, ka lielāka H. pylori sastopamība ir pacientiem ar AIT nekā cilvēkiem bez tā. Cits nejaušināts pētījums rāda, ka H. pylori nav nekādas saistības ar AIT. [10]
Smēķēšanas loma AIT attīstībā līdz šim nav pilnībā skaidra. Dažu pētījumu rezultāti liecina, ka cigarešu smēķēšana var aizsargāt pret AIT, samazinot AV–TPO titru, toties pacientiem ar AIT smēķēšana var palielināt hipotireozes risku. [5]
Kādā pētījumā alkohola lietošana saistījās ar samazinātu AIT risku. Citā perspektīvā pētījumā ziņots par nozīmīgu alkohola (no mērena līdz lielam patēriņam: 1—20 vienības nedēļā) aizsargājošo lomu hipotireozes attīstībā. [5]
Uztura faktori
Uzturvielu un minerālvielu deficītam vai pārmērībai ir būtiska loma AIT un hipotireozes etiopatoģenēzē. Dzelzs un selēns piedalās T3 (aktīvā hormona) un T4 (prohormona) veidošanā, kur jods ir šo molekulu sastāvdaļa, bet selēns ir dejodināžu kofaktors, kas aktivē T4, pārvēršot to par T3, vai inaktivē gan T4, gan T3. Cinks ir svarīgs T3 receptoru aktivācijai un var ietekmēt vairogdziedzera darbību, izmantojot citus mehānismus. Arī samazināta dažu uzturvielu, piemēram, vitamīnu (A, B1, B5, B6 un C), olbaltumvielu un minerālvielu (magnija, nātrija, kālija, fosfora, hroma) uzņemšana var provocēt vai uzturēt AIT. [11]
Zems selēna patēriņš (zem 40 µg dienā vai selēna koncentrācija asinīs zem 60 µg/l), iespējams, var radīt risku AIT attīstībai, tomēr šā faktora loma jāapstiprina.
Arī liels joda patēriņš (joda vidējā koncentrācija urīnā ≥ 300 µg/l), īpaši apgabalos ar pietiekamu joda pieejamību, ir viens no zināmākajiem faktoriem, kas palielina AIT sastopamību. Pārāk daudz joda var stimulēt apoptotiskos procesus, palielināt brīvo radikāļu veidošanos un tādējādi veicināt destrukciju un audu atrofiju. [5]
D vitamīna līmeņa un AIT saistību apstiprina vairāki pētījumi. Būtiskas atšķirības D vitamīna līmenī AIT pacientiem un kontroles grupās liecina, ka zemāks D vitamīna līmenis var saasināt AIT smagumu. AIT pacientiem ir novērots D vitamīna deficīts, salīdzinot ar veselām kontrolēm, uzsverot nepieciešamību pēc atbilstoša D vitamīna līmeņa AIT ārstēšanā. Jāuzsver, ka joprojām nepieciešami standartizēti pētījumi, lai vērtētu šīs asociācijas. [12]
Dzelzs metabolisms un vairogdziedzera hormonu darbība ir savstarpēji cieši saistīti. Vairogdziedzera hormoni tiešā veidā iedarbojas uz kaulu smadzenēm, stimulējot eritropoēzi, un uz nierēm, veicinot eritropoetīna sintēzi. Savukārt dzelzs ir būtisks elements vairogdziedzera hormonu ražošanā. Vairogdziedzera peroksidāze (TPO) ir enzīms, kas būtisks vairogdziedzera hormonu ražošanā, bet dzelzs ir galvenais faktors pareizai tā darbībai. Dzelzs deficīta gadījumā samazinās arī šā enzīma aktivitāte. Dzelzs ir arī faktors, kas svarīgs epiģenētiskās modifikācijas procesos, un tā trūkums var veicināt genoma izmaiņas, kas potenciāli veicina autoimūnu vairogdziedzera slimību attīstību. [13] 2021. gadā veiktā meta–analīzē pierādīts, ka dzelzs deficīts sievietēm reproduktīvā vecumā divkāršo paaugstināta AV–TPO un/vai AV–tireoglobulīna līmeņa risku. [14]
Paaugstināts AIT risks var rasties arī dažu medikamentu izraisītu blakņu dēļ, piemēram, interferona vai vēža ārstēšanā izmantotās terapijas ar monoklonālajām antivielām dēļ. [5] Ar paaugstinātu hipotireozes risku saistīta radiācijas iedarbība. Vairogdziedzera disfunkcijas iespējamība apstarošanas gadījumā (> 50 Gy) ir lielāka. [5]
Klīniskie simptomi
Pacientiem, kuriem ir asimptomātisks AIT, parasti nejauša atrade ir struma, kas mudina veikt tālāku izmeklēšanu. Citi pacienti var ziņot par tipiskiem hipotireozes simptomiem, piemēram, nogurumu, svara pieaugumu, aukstuma nepanesību, aizcietējumiem, depresiju, mialģiju, neregulārām menstruācijām un sausu ādu. Daudzi no šiem simptomiem pārklājas ar citiem traucējumiem un ne vienmēr var būt saistīti ar vairogdziedzera disfunkciju. [6]
Palpatori vairogdziedzeris bieži vien ir difūzi palielināts un blīvs. Dažiem pacientiem ir mazs vairogdziedzera tilpums, ja notikusi vairogdziedzera šūnu atrofija. Pacientiem ar lielu vai retrosternālu strumu var būt kompresijas simptomi, piemēram, disfonija, aizdusa, disfāgija. [6]
Diagnostika
Visbiežāk laboratoriski novērojams paaugstināts TSH līmenis un zems brīvā tiroksīna (fT4) līmenis kopā ar paaugstinātiem vairogdziedzera autoantivielu titriem. [15]
Dažiem pacientiem AIT sākotnēji var izpausties ar pašlimitējošu, pārejošu tireotoksikozi jeb hipertireoīdo fāzi, jo AIT rezultātā tiek bojāti vairogdziedzera folikuli, atbrīvojot vairogdziedzera hormonus. [6]
Autoantivielas
AIT raksturo paaugstināts autoantivielu, piemēram, AV–TPO un/vai AV–tireoglobulīnu, titrs. Pozitīvas AV–TPO ir ~ 95 % pacientu un AV–tireoglobulīnu 60—80 %. Seronegatīvu AIT var novērot 5—10 % gadījumu. AV–TPO ir arī 12—16 % pacientu ar normālu vairogdziedzera funkciju vai citu autoimūnu slimību gadījumā. Tās var rasties no jebkuras IgG klases, bet lielākā daļa no tām ir IgG1 un IgG4. AV–TPO var aktivēt komplementa sistēmu un šūnu citotoksicitāti. AV–tireoglobulīnu galvenokārt pieder IgG4 klasei, nefiksē komplementu un neizraisa vairogdziedzera šūnu destrukciju. Abas minētās antivielas var šķērsot placentas barjeru mainīgā apjomā. Ietekme uz jaundzimušo nav skaidra, bet iespējamā negatīvā ietekme uz bērna kognitīvo attīstību nav apstiprināta. AV–TPO un AV–tireoglobulīnu līmenis terapijas laikā var palikt patoloģiski paaugstināts, šobrīd to neiesaka kontrolēt dinamikā. [5]
Antivielas pret TSH receptoriem (AV–TSHr) ir Greivsa slimības pazīme, kur AV–TSHr sastopamība tiek lēsta 90—95 %. Personām ar AIT AV–TSHr izplatība ir 10—20 %. Tipiski laboratoriski nosaka AV–TSHr koncentrāciju, nevis funkcionalitāti — stimulāciju vai bloķēšanu. Lai gan dominējošais AV–TSHr veids ir stimulējošās antivielas, bloķējošā tipa antivielu parādīšanās var mainīt slimības klīniskos simptomus un pazīmes. [5]
Ultrasonogrāfija
Diagnosticējot, novērtējot un pārvaldot AIT, ultrasonogrāfija ir būtisks neinvazīvs instruments. Rūpīgi jānovēro pacienti, īpaši tie, kuriem sākotnēji ir palielināts vairogdziedzeris un paaugstināts TSH līmenis. [5]
Pieaugušajiem ar AIT ultrasonogrāfiski var būt vērojama vairogdziedzera palielināšanās, fibrozas septas, mezgliņi, hipervaskularitāte, samazināta ehogenitāte.
AIT progresējot, var novērot parenhīmas atrofiju. Var būt vērojama arī limfmezglu palielināšanās ap vairogdziedzeri. [8]
Pētījumā, ko veica W. Kosiak un līdzautori, ar jutīgumu 98 % un specifiskumu 100 % tika pierādīts, ka limfmezglu klātiene blakus vairogdziedzera daivu apakšējām daļām ir raksturīga slimības pazīme pat bērniem. [16] TIRADS sistēma ir veids, kā stratificēt vairogdziedzera mezglu ļaundabīgu audzēju risku. Ja diagnoze neskaidra, vērtīgu informāciju var sniegt ultraskaņas vadīta smalkās adatas aspirācijas biopsija ar citoloģisku vērtējumu. [5]
Ārstēšana
Agrīnās ārstēšanas metodes 19. gadsimta beigās ietvēra vairogdziedzera ekstrakta ievadīšanu perorāli un subkutāni. Līdz 20. gadsimta 70. gadu sākumam hipotireoze tika ārstēta ar dabīgi izkaltētu vairogdziedzera ekstraktu (iegūtu no cūku vairogdziedzera) dažādās formās, taču pēc tam cilvēki lielākoties tiek ārstēti ar levotiroksīnu. [17]
Levotiroksīns
Galvenais AIT ārstēšanas mērķis ir hormonālo parametru stabilizēšana un normālas vairogdziedzera funkcijas sasniegšana. [5]
Ārstējot hipotireozi, ieteicama sintētiskā levotiroksīna perorāla uzņemšana devā 1,5—1,8 µg uz kg faktiskā svara.
Jāpievērš uzmanība levotiroksīna sākuma devai, iespējamai zāļu mijiedarbībai un zāļu sastāvam. Ir jāplāno kontroles vizītes, lai noteiktu optimālo devu. Gados vecākiem pieaugušajiem palielinās sirds mazspējas un aritmiju (priekškambaru mirdzēšanas) risks, tāpēc ārstēšanas pieeja individualizējama. [5]
Lai izšķīdinātu tableti, nepieciešams skābs kuņģa pH; ja nav faktoru, kas maina levotiroksīna uzsūkšanos, ~ 70 % no tabletes uzsūcas divpadsmitpirkstu zarnā un tukšajā zarnā (jejunum). [7; 18]
Levotiroksīna uzsūkšanos var ietekmēt vairāki faktori: uzturs, dažādi veselības stāvokļi un citi medikamenti. Pēc preparāta ieņemšanas ieteicams vismaz 60 minūtes atlikt ēšanu un kafijas dzeršanu, bet levotiroksīnu ietekmējošu medikamentu ieņemšana jānošķir 4—6 stundas. [5] Levotiroksīna uzsūkšanos var ietekmēt zarnu vai kuņģa slimības, tāpēc pacientiem ar H. pylori gastrītu vai atrofisku gastrītu, kuriem ir izmainīta skābes sekrēcija, deva būtu jāpalielina par 22—34 %. [7]
Vairāki pētījumi parādījuši, ka C vitamīns (askorbīnskābe), iespējams, uzlabo levotiroksīna uzsūkšanos. Kādā pētījumā C vitamīns uzlaboja vairogdziedzera hormonu un TSH koncentrāciju pacientiem ar hipotireozi un gastrītu. Ieteicamā C vitamīna deva dienā ir 500 mg—1 g. Kādā nejaušināti kontrolētā pētījumā C vitamīna un kontroles grupā nebija būtisku atšķirību TSH un AV–tireoglobulīnu līmenī (p > 0,05), tomēr AV–TPO ievērojami samazinājās pēc ārstēšanas ar C vitamīnu. [5]
Diēta un dzīvesveids
Tiek ieteiktas diētas ar dabiskiem antioksidantiem, piemēram, A, C un E vitamīnu, pietiekamu olbaltumvielu, šķiedrvielu un nepiesātināto taukskābju daudzumu, zināma nozīme ir arī dažādiem mikroelementiem un vitamīniem. AIT pacientiem būtisks ir joda, selēna, dzelzs un D un B12 vitamīna līmenis, un šo līdzekļu deficīta gadījumā ieteicams tos uzņemt papildus. Pacientiem bez celiakijas vai citiem lipekļa nepanesības veidiem šobrīd nav ieteikts ievērot bezglutēna diētu. Pacientiem ar AIT bieži tiek diagnosticēta laktozes nepanesība, tāpēc jāapsver laktozes tolerances tests un tās izslēgšana. [5]
Alternatīvas metodes
Aptuveni 10 % pacientu ir pastāvīgi slikta pašsajūta, lai gan vairogdziedzera darbības rādītāji bioķīmiski normalizējušies, kā arī daļai pacientu, kuri lieto levotiroksīnu, TSH koncentrācija nesasniedz references intervālu. Pastāvīgi simptomi, lietojot levotiroksīnu, veicinājuši to, ka daži pacienti lieto liotironīnu vai kaltētu vairogdziedzera ekstraktu. [19]
Liotironīns
Kombinēta terapija ar levotiroksīnu un liotironīnu ieteikta kā alternatīva, taču rada praktiskus izaicinājumus: dozēšanas sarežģītību, īsu trijodtironīna pussabrukšanas periodu, paaugstinātas uzraudzības prasības un iespējamās blaknes. Nav skaidras vienprātības par kombinētās terapijas pārākumu pār levotiroksīna lietošanu monoterapijā, kaut gan daži pētījumi liecina par potenciāliem ieguvumiem dažām pacientu grupām. [20]
Augu izcelsmes preparāti
Lai gan internetā valda entuziasms par ārstniecības augu lomu AIT ārstēšanā, vajag vairāk pierādījumu, kas dokumentētu to efektivitāti. Tiek uzskatīts, ka daži augi var pozitīvi ietekmēt AIT gaitu.
Pāris no tiem ir mātere (Leonurus cardiaca) un kurkuma (Curcuma longa). Melisa (Melissa officinalis) var būt saistīta ar garastāvokļa un/vai kognitīvās veiktspējas uzlabošanos, kas var palīdzēt pacientiem ar AIT. Augu izcelsmes zālēm blaknes novērotas kā vieglas un īslaicīgas — galvassāpes, drudzis, klepus, traucējumi kuņģa—zarnu traktā un alerģiskas reakcijas. Pētījumiem, kas apraksta AIT ārstēšanu ar augu izcelsmes zālēm, ir zema pierādījumu kvalitāte, tāpēc jāveic pētījumi, lai noteiktu augu izcelsmes līdzekļu ieguvumus un drošumu pacientiem ar AIT. [5]
