PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Bromokriptīns: sens medikaments kā jauna iespēja 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā

T. Mikijanska, S. Putne, V. Šņigirovs, V. Pīrāgs
Bromokriptīns: sens medikaments kā jauna iespēja 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā
2. tipa cukura diabēta sastopamība pēdējos gados strauji palielinās visā pasaulē. Un nākamajos 25 gados pacientu skaits, kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu (CD), būs divas reizes lielāks, nekā tas ir tagad, tātad ievērojami palielināsies slimības un komplikāciju ārstēšanas izmaksas. [1] Izmantojot pašreizējos medikamentus, diabēta ārstēšanas vadlīnijās minētos mērķus izdodas uzlabot tikai 50–70% slimnieku.

Tāpēc jau tagad nepieciešami kā jauni medikamenti, tā jaunas to kombinācijas. [2] Jaunās pretdiabēta medikamentu klases ir daudzsološas, bet pagaidām dārgas un nepietiekami izpētītas. [2]

Dopamīna agonistu bromokriptīnu klīniskajā praksē lieto jau vairāk nekā 30 gadu, bet tikai salīdzinoši nesen sākti pētījumi par tā ietekmi uz glikozes līmeni asinīs. Pētījumos bromokriptīnam konstatēja metabolisma un glikozes līmeņa regulācijas modulējošu efektu, kas var potenciāli uzlabot glikēmijas kontroli pieaugušajiem ar 2. tipa CD. [3]

Darbības mehānisms

Bromokriptīns ir postsinaptisko dopamīna receptoru agonists un serotonīna modulators, ko iegūst no melno rudzu graudu (vilkazobu) alkaloīdiem. Šos alkaloīdus pirmo reizi ieguva 1960. gadā un lietoja kā kontracepcijas līdzekļus. Vēlāk atklāja, ka bromokriptīna struktūra līdzīga apomorfīnam, kas ir izplatīts dopamīna agonists. [4] Klīniski bromokriptīnu jau ilgi izmanto Parkinsona slimības, hiperprolaktinēmijas un akromegālijas ārstēšanā. [5]

Glikozes un enerģijas metabolismu stingri regulē centrālā nervu sistēma (CNS), galvenokārt hipotalāma mediālajos bazālajos ganglijos. [5] Turklāt CNS ar simpātiskās nervus sistēmas starpniecību regulē glikozes sintēzi aknās un ar leptīna, grelīna, insulīna, GLP-1 (glucagon-like pepide-1) starpniecību "apkopo" informāciju par metabolismu. Adipoziem cilvēkiem un 2. tipa CD slimniekiem ir traucēta atbildes reakcija uz šiem signāliem, līdz ar to glikoneoģenēze aknās pastiprinās, rodas insulīna rezistence un pavājinās aizkuņģa dziedzera β šūnu funkcija. [2]

Metabolisma kontroles ceļus daļēji regulē dopamīnerģiskā sistēma. Līdzekļi, kas bloķē dopamīna (DA) aktivitāti, piemēram, antipsihotiskie medikamenti, saistīti ar dažādiem vielmaiņas traucējumiem, svara pieaugumu, insulīna rezistenci un dislipidēmiju. [6] Lai efekts būtu pretējs, izmanto DA agonistu bromokriptīnu, kas uzlabo glikozes metabolismu. [7]

Vairāki pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka bromokriptīns uzlabo vielmaiņu, veicina svara zudumu, pazemina glikozes, triglicerīdu līmeni asinīs, samazina insulīna rezistenci un palielina glikozes toleranci. [7] Cilvēku organismā novēro līdzīgu efektu, tomēr pagaidām rezultāti nav tik pilnīgi. Bromokriptīna farmakoloģiskā aktivitāte, aktivējot D2 receptorus un inhibējot D1 receptorus, apkopota 1. tabulā. [8]

Dopamīna receptoru aktivēšanas efekti [8] Dopamīna receptoru aktivēšanas efekti [8]
1. tabula
Dopamīna receptoru aktivēšanas efekti [8]

Precīzais mehānisms, kā dopamīnerģiskā sistēma modulē glikozes metabolismu, pagaidām nav skaidri zināms, bet līdzšinējie atklājumi liecina, ka bromokriptīns var tieši traucēt glikozei stimulēt insulīna sekrēciju ar α2 adrenerģisko receptoru starpniecību aizkuņģa dziedzera β šūnās. Šis mehānisms pasargā no insulīna hipersekrēcijas un ļauj β šūnām "atpūsties". Cita hipotēze šo efektu skaidro ar augšanas hormona un IGF‑1 inhibēšanu. [9]

Mijiedarbība starp DA antagonistiem un glikozes līmeni asinīs nav īsti skaidra, bet ir pierādīts, ka hroniska antipsihotisko medikamentu neiroleptiķu lietošana saistīta ar hiperinsulinēmiju un 2. tipa CD attīstību psihiatriskiem pacientiem. [9]

Zināms, ka 2. tipa CD slimniekiem dopamīnerģiskās sistēmas aktivitātes kritums mēdz būt no rīta, tāpēc simpātiskās sistēmas aktivitāte strauji pieaug, pastiprinās lipolīze, glikoneoģenēze aknās, šā mehānisma shematisku attēlojumu skat. 1. attēlā, [10] kur parādīta bromokriptīna iedarbība uz 2. tipa CD pacienta dopamīnerģisko sistēmu.

Bromokriptīna iedarbība uz metabolismu [11] Bromokriptīna iedarbība uz metabolismu [11]
1. attēls
Bromokriptīna iedarbība uz metabolismu [11]

Farmakokinētika un dozēšana

Pēc orālas lietošanas bromokriptīns gremošanas sistēmā absorbējas 30 minūtēs. Ja medikamentu lieto tukšā dūšā, maksimālo koncentrāciju plazmā tas sasniedz pēc 60 minūtēm. Absorbciju ievērojami kavē pārtika, tāpēc, ja medikamentu lieto maltītes laikā, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta tikai pēc 2 stundām. [12] 95% absorbētā bromokriptīna caur CYP3A4 sistēmu metabolizējas aknās, metabolīti tiek izvadīti ar žulti. Bromokriptīna sākuma deva ir 0,8 mg/dienā, to var titrēt līdz 4,8 mg/dienā. Medikamentu lieto reizi dienā no rīta 2 stundas pēc pamošanās, jo lielākajai daļai 2. tipa CD pacientu no rīta ir dopamīnerģiskās sistēmas nomākums, bet prolaktīna līmenis ir stipri paaugstināts. [11] Bromokriptīna lietošana 2 stundas pēc pamošanās atjauno dopamīnerģiskās sistēmas darbību, kas izpaužas ne tikai ar prolaktīna līmeņa pazemināšanos, bet arī ar postprandiālās glikozes līmeņa plazmā, triglicerīdu un brīvo taukskābju koncentrācijas pavājināšanos bez insulīna līmeņa plazmā paaugstināšanās. [11]

Klīniskie pētījumi

Bromokriptīna efektivitāte, panesība un blaknes CD pacientiem izvērtēti vairākos salīdzinošo grupu klīniskajos pētījumos.

Lai noskaidrotu bromokriptīna drošumu un ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu, tika organizēts 52 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 3095 pacienti (2. tipa CD pacienti ar paaugstināta līmeņa kardiovaskulāro risku, 30-80 gadus veci, ĶMI < 43 kg/m2, HbA1c ≤ 10%). Izslēgšanas kritēriji: nekontrolēta hipertensija, III-IV FK (NYHA) hroniska sirds mazspēja, hroniska nieru slimība, anamnēzē audzēji pēdējos 5 gados. Pacientiem bija jābūt stabilai glikēmijai, ko ne vēlāk kā 30 dienas pirms pētījuma sākuma panāca ar diētu un ne vairāk kā diviem orāliem pretdiabēta medikamentiem vai insulīna ievadi. Pētījuma pirmajās 6 nedēļās bromokriptīna devu titrēja no 0,8 mg/dienā līdz maksimālajai devai 4,8 mg/dienā. [2]

Bromokriptīna efekts uz kardiovaskulāro sistēmu tika vērtēts pēc akūtu notikumu skaita pētījuma laikā (miokarda infarkts, stentēšana, sirds mazspējas parādīšanās vai stāvokļa pasliktināšanās, stenokardijas lēkmes).

Kardiovaskulāro notikumu īpatsvars (%) ar placebo kontrolētā bromokriptīna pētījumā [2] Kardiovaskulāro notikumu īpatsvars (%) ar placebo kontrolētā bromokriptīna pētījumā [2]
2. attēls
Kardiovaskulāro notikumu īpatsvars (%) ar placebo kontrolētā bromokriptīna pētījumā [2]

Pētījuma beigās noskaidrojās: kardiovaskulārie notikumi bija 1,8% pacientu, kas lietoja bromokriptīnu, un 3,2% placebo grupā (skat. 2. attēlu). [2] Gan bromokriptīna, gan placebo lietotāju grupā 52 pētījuma nedēļās nekonstatēja statistiski ticamas ķermeņa masas un taukaudu izmaiņas. Iegūtie rezultāti apkopoti 2. tabulā. Tabulā salīdzināti pētījuma rezultāti attiecībā uz svaru bromokriptīna un placebo grupā. [2]

Bromokriptīna ietekme uz svaru [2] Bromokriptīna ietekme uz svaru [2]
2. tabula
Bromokriptīna ietekme uz svaru [2]

Svarīgi, ka pētījuma laikā ievērojami pazeminājās glikozes līmenis plazmā pēc orālā glikozes tolerances testa salīdzinājumā ar placebo grupu. Pacientiem, kas lietoja bromokriptīnu, novēroja gan glikētā hemoglobīna samazināšanos par 0,75%, gan arī vidējās glikēmijas samazināšanos no 16,3 mmol/l pētījuma sākumā līdz 15,1 mmol/l pētījuma beigās. [11]

Par sliktu dūšu pētījuma laikā sūdzējās 7,6% pacientu, kas lietoja bromokriptīnu (placebo grupā 1%). Pacienti sūdzējās arī par reiboni, vemšanu, galvassāpēm, diareju, retāk par miegainību, hipotensiju. [13]

Par bromokriptīna monoterapijas efektivitāti veikts arī 24 nedēļas ilgs pētījums, kurā piedalījās 194 pacienti. Pētījumā izmantota bromokriptīna deva 4,8 mg/dienā. Rezultātā HbA1c vidēji samazinājās par 0,56%. [4]

Glikētā hemoglobīna izmaiņas dažādos pētījumos Glikētā hemoglobīna izmaiņas dažādos pētījumos
3. tabula
Glikētā hemoglobīna izmaiņas dažādos pētījumos

Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā ar 494 2. tipa CD pacientiem, kuri bromokriptīnu maksimālā devā lietoja no rīta (4,8 mg) kopā ar sulfonilurea, noskaidrots, ka kombinētā terapija ar bromokriptīnu nodrošina daudz labāku CD terapijas kontroli. Šajā pētījumā HbA1c mazinājās par 0,55%, preprandiālā un postprandiālā glikēmija mazinājās attiecīgi par 1,3 un 1,4 mmol/l, preprandiālie un postprandiālie triglicerīdi mazinājās attiecīgi par 4 mmol/l un 3,5 mmol/l, bet preprandiālās un postprandiālās brīvās taukskābes mazinājās par 150 un 165 mEq/l, salīdzinot ar placebo. 12% pacientu bromokriptīna un 3% placebo grupā tika izslēgti no pētījuma dažādu blakusparādību dēļ, visbiežāk viņiem bija slikta dūša (4,5%), reiboņi (3,3%), astēnija (2%) un rinīts (0,8%). [14] Var izvēlēties dažādas bromokriptīna kombinācijas ar citiem pretdiabēta medikamentiem, bet vai tās līdzīgi izmaina glikēto hemoglobīnu? Kādā pētījumā, kur bromokriptīnam pievienoja sulfonilurea, HbA1c samazinājās par 0,55%, bet pētījumā par bromokriptīnu monoterapijā HbA1c samazinājās par 0,56%. Citā 12 mēnešus ilgā pētījumā glikētais hemoglobīns samazinājās par 0,6-0,9%, pacienti bromokriptīnu lietoja kopā ar insulīnu vai ne vairāk kā diviem orāliem pretdiabēta medikamentiem. Šo trīs pētījumu rezultāti apvienoti 3. tabulā. Tabulā salīdzināti trīs dažādu pētījumu rezultāti par HbA1c izmaiņām. [11] Kādā 12 mēnešus ilgā pētījumā, kurā piedalījās 2. tipa CD pacienti ar sliktu glikēmijas kontroli, pētīts bromokriptīna HbA1c samazinošais efekts. Pētījumā izraudzītie pacienti lietojuši dažādas pretdiabēta medikamentu kombinācijas, bet terapija bijusi nesekmīga - metformīns atsevišķi vai kopā ar kādu citu orālo pretdiabēta medikamentu, metformīns kopā ar sulfonilurea, glitazoni kopā ar kādu citu pretdiabēta medikamentu. Pētījuma sākumā kā papildu terapijas līdzekli pievienoja bromokriptīnu vai placebo, rezultāti apkopoti 3. attēlā. [15]

Bromokriptīna efekts nesekmīgas pretdiabēta terapijas gadījumā [15] Bromokriptīna efekts nesekmīgas pretdiabēta terapijas gadījumā [15]
3. attēls
Bromokriptīna efekts nesekmīgas pretdiabēta terapijas gadījumā [15]

Kopsavilkums

  • Bromokriptīns medicīnā pazīstams jau vairākus gadu desmitus, bet tikai salīdzinoši nesen sāktas pētīt tā iespējas 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā.
  • Bromokriptīns kā dopamīna receptoru agonists un serotonīna modulators labvēlīgi ietekmē glikozes un enerģijas metabolismu, veicinot glikēmijas kontroli.
  • Līdzšinējos klīniskajos pētījumos bromokriptīns gan monoterapijas, gan kombinētās terapijas veidā uzrādījis daudzsološas īpašības. Ievērojami samazinājās preprandiālā un postprandiālā glikēmija, HbA1c sešos mēnešos pazeminājās par 0,75%. [11]
  • Medikamentam ir jau zināmas blaknes (nelaba dūša un reiboņi), bet pārsvarā gadījumu tās netraucē terapijas turpināšanu.
  • Tā kā ķermeņa masa bromokriptīna lietošanas laikā nepieaug, tad bromokriptīna un metformīna kombinētā terapija adipoziem pacientiem var būt ar papildu kardiometaboliskiem ieguvumiem.

Literatūra

  1. Johnson WD, Kroon JJ, et al. Prevalence of risk factors for metabolic syndrome in adolescents: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2001-2006. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009;163: 371-377.
  2. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominousoctet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, 2009; 58: 773-795.
  3. ADA. 2008 Standards of medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care. 2008; 31 Suppl 1: S12-S54.
  4. Pijl H, et al. Bromocriptine: a novel approach to the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2000; 23: 1154-1161.
  5. Kvernmo T, Hartter S, Burger E. A review of the receptor-bindingand pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clin Ther, 2006; 28: 1065-1078.
  6. Tschoner A, Engl J, et al. Metabolic side effects of antipsychotic medication. Int J Clin Pract, 2007; 61: 1356-1370.
  7. De Leeuw Van Weenen JE, et al. The dopamine receptor D2 agonist bromocriptine inhibits glucose-stimulated insulin secretion by direct activation of the α2-adrenergic receptorsin beta cells. Biochem Pharmacol, 2010; 79: 1827-1836.
  8. Cincotta AH, Meier AH. Bromocriptine (Ergoset) reduces body weight and improves glucose tolerance in obese subjects. Diabetes Care, 1996; 19: 667-670.
  9. García-Tornadú I, et al. Disruption of the dopamine D2 receptor impairs insulin secretion and causesglucose intolerance. Endocrinology, 2010; 151: 1441-1450.
  10. Luo S, Luo J, Cincotta AH. Chronic ventromedial hypothalamic infusion ofnorepinephrine and serotonin promotes insulin resistance and glucose intolerance. Neuroendocrinology, 1999; 70: 460-465.
  11. Defronzo AR. Bromocriptine: A Sympatholytic, D2-Dopamine Agonist for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2011; Vol. 34: 789-794.
  12. Maurer G, Schreier E, et al. Fate and disposition of bromocriptine in animals and man. I: structure elucidation of the metabolites. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1982; 7: 281-292.
  13. Gaziano M, et al. Randomized Clinical Trial of Quick-Release Bromocriptine Among Patients With Type 2 Diabetes on Overall Safety and Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care, 2010; vol. 33, No 7: 1503-1508.
  14. Cincotta AH, Meier AH, Cincotta M Jr. Bromocriptine improves glycaemic control and serum lipid profile in obese Type 2 diabetic subjects: a new approach in the treatment of diabetes. Expert Opin Investig Drugs, 1999; 8: 1683-1707.
  15. Gaziano JM, Cincotta AH, et al. Randomized clinical trial of quickrelease bromocriptine among patients with type 2 diabetes on overall safety and cardiovascular outcomes. Diabetes Care, 2010; 33: 1503-1515.
Raksts žurnālā