Neskatoties uz jauniem, efektīviem un labi panesamiem migrēnas profilakses medikamentiem, joprojām ir un būs aktuāla arī klasisko jeb nespecifisko migrēnas profilakses līdzekļu lietošana. Daudzās valstīs, arī Latvijā, lai varētu nozīmēt jaunākās paaudzes anti–CGRP medikamentus ar kompensācijas iespējām; ir jābūt izmēģinātiem vismaz 2—3 nespecifisko migrēnas profilakses līdzekļu grupas medikamentiem (katrā valstī noteikumi atšķiras).
Nesen Eiropas Galvassāpju federācija ierosināja kritiski pārvērtēt un veikt metaanalīzes pārskatus biežāk lietotajiem nespecifiskiem perorālajiem migrēnas profilakses medikamentiem. Šajā rakstā divās daļās (pirmo daļu lasiet Doctus decembra žurnālā) iztirzātas migrēnas profilaktiskās ārstēšanas vadlīnijas, biežāk lietoto profilakses medikamentu indikācijas un situācija Latvijā saistībā ar medikamentu kompensācijas nosacījumiem.
Amitriptilīns
Visplašāk un senāk lietotais antidepresants migrēnas profilaksei ir tricikliskais antidepresants amitriptilīns. Par tā potenciālo profilaktisko efektu migrēnai pirmie ziņojumi ir jau no 1960. gada.
Precīzs amitriptilīna pretmigrēnas mehānisms nav zināms. To, iespējams, saista ar tā serotonīnerģisko aktivitāti vai antinociceptīvo iedarbību, aktivizējot α2 adrenoreceptoru, jo amitriptilīns kavē serotonīna un noradrenalīna atpakaļsaisti sinaptiskajā spraugā. Zināms arī, ka tricikliskie antidepresanti ietekmē nātrija, kalcija un kālija kanālus, adrenerģiskos α1, NMDA un opioīdu receptorus un, iespējams, nomāc garozas kavējuma vilni (cortical spreading depression), kas varētu būt migrēnas auras pamatā.
Pārskatot pieejamos pētījumus, atrasti tikai trīs kvalitatīvi, metaanalīzei derīgi pētījumi no 1979., 2011. un 2016. gada (kopā 622 dalībnieki).
Secināts, ka ir vidēji pārliecinoši pierādījumi tam, ka amitriptilīns palielina to pacientu īpatsvaru, kuriem ikmēneša migrēnas dienu skaits samazinās par 50 % vai vairāk, salīdzinot ar placebo, tajā pašā laikā arī vidēji pārliecinoši dati, ka amitriptilīns palielina to pacientu īpatsvaru, kuri pārtrauc zāļu lietošanu blakusparādību dēļ, salīdzinot ar placebo.
Biežākās blaknes, lietojot amitriptilīnu, ir sausa mute, miegainība un svara pieaugums. Ja amitriptilīna blakusparādības ir grūti tolerējamas, ieteikts mainīt uz citu triciklisko antidepresantu ar mazāk sedatīvu efektu, piemēram, nortriptilīnu.
Vēl no plašā antidepresantu klāsta pētīti un migrēnas profilaksei ieteikti ir venlafaksīns un duloksetīns. [8]
Flunarizīns
Flunarizīns ir jaukts Na un Ca kanālu blokators. Tā profilaktiskais efekts migrēnas gadījumā, iespējams, primāri saistāms nevis ar tiešu vazodilatējošo efektu kā citiem šīs grupas medikamentiem (nifedipīns, nimodipīns, verapamils), kas aizsargā no kalcija iekļūšanas šūnās, bet gan ar citiem potenciāliem efektiem, kā, piemēram, antihistamīnerģisku darbību uz H1 receptoriem, antidopamīnerģisku efektu uz D2 receptoriem, serotonīna 5–HT1 receptoru aktivitātes samazināšanu un garozas kavējuma sliekšņa palielināšanu.
Migrēnas profilaktiskajā terapijā to sāka lietot kopš 1980. gada, kā arī iepriekš dažās valstīs lietots migrēnas profilaksē ar A līmeņa pierādījumu, tomēr daudzviet flunarizīnu nevar iegādāties vai netiek lietots vispār.
Pārskatot pieejamos pētījumus, tie galvenokārt veikti līdz 1991. gadam, līdz ar to tajos nav izmatoti šobrīd esošie migrēnas diagnostiskie kritēriji un pētījumu kvalitātes standarti.
Metaanalīzei atbilda trīs pētījumi (kopā 188 dalībnieki), no kuriem tikai viens uzrādīja 50 % migrēnas lēkmju samazinājumu attiecībā pret placebo. Salīdzinot ar placebo grupām, nozīmīgi vairāk pacientu pārtrauca terapiju ar flunarizīnu nevēlamu blakusefektu dēļ, biežākie no tiem — svara pieaugums un viegla sedācija dienas laikā. [9]
Topiramāts
Topiramāts ir labi zināms pretepilepsijas līdzeklis jau no 1979. gada. Pirmie gadījuma apraksti par tā lietojumu migrēnas profilaksei atrodami no deviņdesmito gadu beigām. Laika posmā no 2001. gada tika veikti vairāki pētījumi, tai skaitā nejaušināti divkārtnepārredzami un ar placebo kontrolēti, kas uzrādīja tā pārākumu attiecībā pret placebo, kā rezultātā topiramāts tika iekļauts migrēnas ārstēšanas vadlīnijās kā pirmās izvēles medikaments.
Topiramāta migrēnas profilaktisko efektu saista ar iespējamu nociceptīvo neironu aktivācijas nomākšanu trigeminocervikālajā kompleksā, iedarbību uz AMPA receptoriem, nātrija jonu kanāliem, samazinot neirotransmiteru izdalīšanos. Tiek uzskatīts, ka topiramāts arī novērš vazoaktīvo peptīdu, tostarp CGRP, izdalīšanos. Saistoties ar GASS receptoriem, topiramāts var veicināt inhibējošo GASS neirotransmisiju. Ilgtermiņa topiramāta lietošana uzrādījusi arī smadzeņu garozas kavējuma samazināšanu.
Sistēmiskā pārskatā no 10 826 pētījumiem astoņi (kopā 2610 dalībnieki) tika iekļauti metaanalīzē. Sešos pētījumos bija iekļauti pacienti ar epizodisku migrēnu un divos — pacienti ar hronisku migrēnu. Topiramāta deva svārstījās no 50 līdz 200 mg dienā, un visos pētījumos bija iekļauta placebo grupa.
Metaanalīzē tika atrasta augsta ticamība, ka topiramāts palielinājis to pacientu īpatsvaru, kuri sasniedza 50 % ikmēneša migrēnas dienu samazinājumu, bet bija arī lielāka pacientu daļa (~ 20 %) ar blakusparādībām, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta.
Biežākās topiramāta blakusparādības bija parestēzijas, nogurums, slikta dūša un kognitīvas problēmas (atmiņas un valodas traucējumi). Jāpiemin, ka topiramāta lietošana grūtniecības laikā asociējas ar iedzimtām malformācijām, nervu sistēmas attīstības defektiem, autismu vai garīgās attīstības traucējumiem, turklāt topiramāta lietošana virs 100 mg dienā var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc Eiropas Zāļu aģentūra rekomendē izvairīties no topiramāta lietošanas sievietēm reproduktīvā vecumā, ja netiek lietota augsti efektīva kontracepcijas metode. [10]
Propranolols
Bēta blokatoriem ir labi zināma vēsture migrēnas profilaktiskajā ārstēšanā, kas aizsākās 20. gadsimta sešdesmito gadu beigās, kad nejauši tika atklāts, ka propranolols ir efektīvs migrēnas profilaksē. Šis atklājums noveda pie vairākiem klīniskajiem pētījumiem par bēta blokatoru lietošanu migrēnas profilaksei. Pateicoties tajos noteiktajai efektivitātei, drošības profilam un pieejamajai cenai, līdz šim tie tika ieteikti kā pirmās izvēles migrēnas profilakses līdzekļi visās galvenajās ārstēšanas vadlīnijās.
Propranolola pretmigrēnas darbības mehānisms līdz galam nav skaidrs. Bloķējot β–adrenerģiskos receptorus un samazinot simpātisko inervāciju, propranolols pazemina asinsspiedienu, un, iespējams, β1–adrenerģisko receptoru blokāde talāmā var bloķēt trigeminovaskulāro nocicepciju. Potenciāli propranolols samazina vazodilatāciju un nocicepciju kā serotonīna 5–HT1 receptoru agonists, kavējot kapsaicīna un CGRP izdalīšanos trīszaru nerva galos.
Lai arī tiek uzskatīts, ka bēta blokatori kā klase ir efektīvi migrēnas profilaksē, metaanalīzes dati tieši par propranololu ir pārliecinošāki. Atšķirības starp dažādiem bēta blokatoriem var būt ne tikai iedarbībā uz β1/2 receptoriem, lipīdu šķīdībā, bet arī spējā šķērsot hematoencefālo barjeru, saistīties ar dažādām serotonīna receptora daļām.
Sistemātiskajā pārskatā tika atlasīti tālākajai analīzei derīgi 20 pētījumi ar propranololu, kas veikti laika posmā no 1972. gada līdz 2014. gadam (kopā 1291 dalībnieki); vairumā gadījumu tie attiecināmi uz epizodisku migrēnu. Jāpiemin, ka lielākajai daļai pētījumu bija iespējama vai iespējami augsta neobjektivitāte.
Tika iegūti vidēji ticami pierādījumi, ka propranolols, pretēji placebo, spēj samazināt migrēnas dienu skaitu par 50 % un vairāk. Savukārt augsti ticami ir dati, ka propranolola lietošanu ierobežoja blakusefekti.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija nogurums, samazināta fiziskās slodzes tolerance, slikta dūša vai vemšana, bezmiegs, nakts murgi, miegainība, reibonis, ķermeņa sāpes un jušanas traucējumi, kardiovaskulāri simptomi (bradikardija, hipotensija), Reino sindroms, depresija, apetītes un svara izmaiņas (gan pazemināts, gan palielināts svars). [11]
Onabotulīna toksīns A
Onabotulīna toksīns A ir apstiprināts galvassāpju profilaksei pieaugušajiem ar hronisku migrēnu. Tā efektivitāte un drošība tika apstiprināta 2010. gadā divos lielos daudzcentru nejaušinātos divkārtnepārredzamos ar placebo kontrolētos pētījumos: PREEMT 1 un PREEMT 2. Pētījumos bija iekļauti pacienti ar trim un vairāk neveiksmīgiem perorālās profilakses mēģinājumiem.
Onabotulīna toksīna A 155 vienības tika ievadītas 31 noteiktās injekcijas vietās, noteiktā devā ik pēc 12 nedēļām. Salīdzinot ar placebo, onabotulīna toksīns A 24 nedēļu perioda beigās samazināja galvassāpju dienu un vidēji stipru vai stipru galvassāpju dienu biežumu un ievērojami uzlaboja ar veselību saistīto dzīves kvalitāti. Efekts uzlabojās un bija noturīgs arī pēc 32 nedēļu atklātās fāzes beigām. [12]
Arī atkārtotos un ilgtermiņa pētījumos vismaz divu gadu garumā ir pierādīts onabotulīna toksīna A efekts un drošība. [13] Tiek uzskatīts, ka onabotulīna toksīns A bloķē perifēros signālus un netieši kavē centrālo sensitizāciju, kas ir nozīmīga hroniskas migrēnas patoģenēzē. [14]
Specifiskā migrēnas profilaktiskā farmakoterapija
Anti–CGRP antivielas
Ir radītas četras specifiskas anti–CGRP monoklonālas antivielas: trīs, kas bloķē pašu CGRP molekulu jeb t. s. liganda antivielas — fremanezumabs, galkanezumabs un eptinezumabs (humanizētas antivielas), un viena CGRP receptora antiviela — erenumabs (pilnībā cilvēka antiviela).
Tās ir lielas molekulas, tāpēc jāievada parenterāli. Devas un ievades veidu skat. 1. tabulā raksta 1. daļā. Pamatojoties uz galvenajiem pētījumiem gan epizodiskas migrēnas, gan hroniskas migrēnas ārstēšanā, visas četras CGRP monoklonālās antivielas, sākot no 2018. gada, migrēnas profilaksei ir apstiprinājusi gan ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), gan Eiropas Zāļu aģentūra (EMA).
Kopumā aptuveni puse pacientu sasniedza 50 % vai lielāku ikmēneša migrēnas dienu samazinājumu. Savukārt neliela, bet ne nenozīmīga dalībnieku daļa 3. fāzes klīniskajos pētījumos sasniedza vismaz 75 % vai pat līdz 100 % ikmēneša migrēnas dienu samazinājumu (tā dēvētie superatbildētāji).
Ārstēšanas iedarbība parasti parādās pirmajā ārstēšanas nedēļā, bet eptinezumaba gadījumā pat jau divu stundu laikā, ja to ievada migrēnas lēkmes laikā. Monokolonālās antivielas uzrādījušas ne tikai labu efektivitāti, bet arī labu panesamību. Kā biežākās blakusparādības ziņotas injekcijas vietas reakcijas (apsārtums, nieze, hematoma), erenumabam aizcietējumi. Reālās dzīves pētījumos iegūti dati par iespējamu nelielu asinsspiediena paaugstināšanos. Lielākoties blakusparādības ir vieglas un nav iemesls terapijas pārtraukšanai. [2; 15]
CGRP receptoru agonisti jeb gepanti
Gepanti ir mazas molekulas, kas saistās ar CGRP receptoru, tādējādi bloķējot CGRP molekulas darbību. Šobrīd migrēnas ārstēšanā apstiprināta četru gepantu lietošana. Ubrogepants un zavegepants akūtas migrēnas lēkmes terapijā, atogepants epizodiskas un hroniskas migrēnas profilaksei, un rimegepants, kuram ir duāla darbība, — gan akūti lēkmes gadījumā, gan profilaksei.
Lai arī pirmās paaudzes gepanti uzradīja aknu toksicitāti, šiem apstiprinātajiem gepantiem ir minimālas blakusparādības; sākot terapiju, var būt slikta dūša un nogurums. Gepantiem nav azokonstrukcijas ietekmes, tāpēc tiem ir priekšrocība akūtas lēkmes ārstēšanā cilvēkiem ar kardiovaskulāriem riska faktoriem vai tiem, kam ir izteiktas blaknes no triptāniem.
Atšķirības iekļaušanas kritērijos, izvēlētajos mērķa rādītājos, novērtēšanas periodos un placebo efektos atkarībā no ievadīšanas veida padara tiešu savstarpēju anti–CGRP zāļu salīdzinājumu gandrīz neiespējamu, bet zināms, ka papildus migrēnas dienu samazinājumam visām zālēm tika sasniegti daudzi primārie un sekundārie mērķa rādītāji, tostarp dzīves kvalitātes uzlabošanās un migrēnas sloga samazināšanās. Arī apakšgrupu analīzes pacientiem ar medikamentu atkarīgām galvassāpēm uzrādīja ievērojamu ieguvumu.
Šobrīd jau pieejami daudzi plaši anti–CGRP medikamentu reālās dzīves pētījumi, kas efektivitātes ziņā uzrāda vēl labākus rezultātus nekā klīniskajos pētījumos; no 56 % līdz 77 % pacientu sasniedz vismaz 50 % migrēnas dienu samazinājumu.
Ņemot vērā, ka šīs zāles nav pētītas grūtniecības laikā, un zinot zāļu pusizvades laiku, ieteicams gepantus pārtraukt lietot vismaz vienu nedēļu un monoklonālās antivielas — vismaz sešus mēnešus pirms grūtniecības plānošanas. [2; 15]
Augstākā latiņa — panākt optimālu migrēnas kontroli vai brīvību no migrēnas
Pēdējā desmitgadē anti–CGRP medikamenti, onabotulīna toksīns A gan klīniskajos pētījumos, gan reālās pasaules pētījumos ir parādījuši, ka ir sasniedzams ievērojams migrēnas biežuma samazinājums un dažos gadījumos pilnīga migrēnas neesamība.
Balstoties uz to, Starptautiskā Galvassāpju asociācija publicējusi nostājas ziņojumu, nosakot augstākus standartus migrēnas terapijā, par galveno mērķi izvirzot pacienta dzīves kvalitātes uzlabošanu un migrēnas sloga mazināšanu. Ieteikts iedalīt ārstēšanas rezultātus četros līmeņos: migrēnas neesamība (nav dienu ar migrēnu vai vidēji stiprām līdz stiprām galvassāpēm), optimāla kontrole (mazāk nekā četras dienas ar migrēnu vai vidēji stiprām līdz stiprām galvassāpēm), mērena kontrole (četras līdz sešas dienas ar migrēnu vai vidēji stiprām līdz stiprām galvassāpēm) un nepietiekama kontrole (vairāk nekā sešas dienas ar migrēnu vai vidēji stiprām līdz stiprām galvassāpēm). [16]
Situācija ar jauno zāļu pieejamību Latvijā
Šobrīd Latvijas aptiekās pieejamas trīs pret CGRP vērstas antivielas — erenumabs, fremanezumabs un eptinezumabs, un divi gepanti — rimegepants un atogepants. Par pilnu zāļu cenu šos medikamentus var nozīmēt jebkurš ārsts, kurš izprot to indikācijas un lietošanu.
Zāļu valsts aģentūra (ZVA) ir devusi farmakoekonomisko novērtējumu, un Nacionālais Veselības dienests kompensējamo zāļu sarakstā ir iekļāvis šādus migrēnas profilaktiskos medikamentus — fremanezumabu, eptinezumabu un atogepantu.
Ar detalizētu šo medikamentu galveno klīnisko pētījumu rezultātiem un atzinumu par zāļu ārstniecisko un izmaksu efektivitāti var iepazīties Latvijas Zāļu reģistra tīmekļa vietnē.
Finansiālās izmaksas šobrīd ierobežo šo zāļu pieejamību visiem tiem migrēnas pacientiem, kuriem tās būtu nepieciešamas. Nacionālais Veselības dienests, sadarbojoties ar galvassāpju jomas speciālistiem, šobrīd ir noteicis šādus noteikumus valsts apmaksātas migrēnas specifiskās profilaktiskās terapijas nozīmēšanai: “Izraksta neirologs vai algologs saskaņā ar P. Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas, Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas, Daugavpils reģionālās slimnīcas, Liepājas reģionālās slimnīcas vai Vidzemes slimnīcas neirologu-algologu konsīlija slēdzienu pacientiem ar apstiprinātu hronisku migrēnu (G43.3), kuriem vismaz 3 mēnešus bijušas 15 un vairāk galvassāpju dienas mēnesī, no kurām vismaz 8 migrēnas dienas, un iepriekšēja terapija ar 3 dažādu zāļu grupu perorāliem profilaktiskiem līdzekļiem 9 mēnešu periodā nav bijusi efektīva un terapiju neefektivitāte fiksēta medicīniskajā dokumentācijā, vai profilaktiskā terapija nav piemērojama vai ir kontrindicēta. Terapija jāpārtrauc, ja pēc 6 mēnešu terapijas nav sasniegts ikmēneša migrēnas dienu skaita samazinājums par 50 %.”
