Pneimokoku infekcija kā kardiovaskulāra slimība

Pneimokoku ierosināto infekciju spektrs un aktualitāte

Streptococcus pneumoniae jeb pneimokoks ir Grama pozitīvs ekstracelulārs oportūnistisks patogēns, kas kolonizē cilvēka augšējo elpceļu gļotādu. Lokāla izplatība, aspirācija vai iekļūšana asinīs kļūst par pamatu infekcijas ierosināšanai. Pneimokoku izraisītās infekcijas tiek iedalītas neinvazīvās un invazīvās slimībās.

Pie neinvazīvām infekcijām pieskaitāmas tādas izpausmes kā sinusīts, akūts vidusauss iekaisums, sadzīvē iegūta pneimonija. Invazīvu pneimokoku slimību definē Streptococcus pneumoniae nokļūšana tādā sterilā vidē kā asinis un cerebrospinālais šķidrums. Nozīmīgākās klīniskās izpausmes šajā gadījumā ir pneimokoku meningīts, bakteriēmiska pneimokoku pneimonija un pneimokoku bakteriēmija bez primārās lokalizācijas. [2]

Eiropas Slimību profilakses un kontroles centra pēdējie apkopotie dati par 2018. gadu rāda, ka ES/EEZ valstīs 24 663 gadījumos apstiprināta invazīva pneimokoku slimība ar sastopamību 6,4 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. Augstākais sastopamības rādītājs konstatēts pacientiem no 65 gadu vecuma (18,7 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju) un bērniem zem viena gada vecuma (14,4 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju). [3]

Saskaņā ar Latvijas Slimību profilakses un kontroles centra statistikas datiem 2022. gadā Latvijā reģistrēti 125 invazīvas pneimokoku slimības gadījumi ar sastopamību 6,7 uz 100 000 iedzīvotāju. [4] 

Pneimokoku infekcijas saistība ar kardiovaskulārām slimībām

Pierādīts, ka pneimokoku infekcija asociēta ar kardiovaskulāru notikumu risku [13] un to būtiski palielina iepriekš zināma kardiovaskulāro slimību anamnēze. Piemēram, sirds mazspējas gadījumā kardiovaskulāro komplikāciju varbūtība pieaug aptuveni četras reizes. [5; 6]

Pētījumos PARADIGM-HF un PARAGON-HF apkopotie rezultāti 1. attēlā parāda mirstības pieaugumu pēc pārciestas pneimonijas gan pacientiem ar izteikti samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju, gan saglabātu izsviedes frakciju. [7]

Pacientiem ar pneimokoku pneimoniju uzsverami tādi kardiovaskulārie notikumi kā akūts miokarda infarkts, aritmijas, no jauna diagnosticēta sirds mazspēja vai sirds mazspējas dekompensācija. [19] Aprakstīts pat Takotsubo kardiomiopātijas gadījums asociācijā ar Streptococcus pneumoniae sepsi un miokardīts smagas infekcijas gadījumā. [15] Iespējama arī infekciozā endokardīta attīstība, kura norise nereti ir fulminanta, visbiežāk skarot aortālo vārstuli. Reta komplikācija pneimokoku bakteriēmijai ir infekciozais aortīts, kas rezultējas aneirismas attīstībā. [16]

Pētījumu dati liecina — kardiovaskulāri notikumi attīstās līdz 30 % hospitalizētu pacientu ar sadzīvē iegūtu pneimoniju, [5] to risks ir palielināts vairāk nekā trīs reizes. [9] Aptuveni 5 % pacientu attīstās akūts koronārs sindroms, bet sirds mazspēju vai tās pasliktināšanos var novērot gandrīz 10 % pacientu. [10] 

Patoģenētiski būtisks ir kā mikroorganisms, tā cilvēka organisma aizsargspējas. Nozīmīga riska grupa ir vecāka gadagājuma pacienti, sevišķi pēc 65 gadu vecuma. Novecojot remodelējas arī imūnā sistēma — notiek tās novecošana jeb immunosenescence. Imūnsistēmas reakcijas kļūst mazāk efektīvas un palielinās uzņēmība pret infekcijas slimībām, kā arī mazinās atbildreakcija uz vakcināciju. [8]

Pneimokoku infekcijas patoģenētiskie mehānismi

Streptococcus pneumoniae raksturo komplicēta struktūra un vairāki patogenitātes faktori. Shematisks Streptococcus pneumoniae struktūras atspoguļojums sniegts 2. attēlā. Tiek pētīti dažādi mehānismi, kas izskaidro pneimokoku infekcijas ierosināto kardiotoksicitāti.

Nozīmīgs patogenitātes faktors kardiovaskulāro komplikāciju kontekstā ir pneimolizīns, kam piemīt citolītiska aktivitāte. [11; 12] Eksperimentālos pētījumos ar pelēm novērots, ka cirkulējošais pneimolizīns ir nozīmīgs kardiomiocītu bojāejas mediators, inducējot citolīzi. Intravenoza pneimolizīna ievade izraisa būtisku kardiālo troponīnu atbrīvošanos ar pīķa līmeni 24 stundas pēc injekcijas, norādot uz agrīnu un nozīmīgu kardiomiocītu bojājumu. [24] Pneimolizīna ietekmes rezultātā attīstās miokarda disfunkcija. [22]

Papildus tiešai citotoksiskai ietekmei pneimolizīna izraisīto kardiovaskulāro blakņu patoģenēzes pamatā iespējama arī trombocītu aktivācija un protrombotiska iedarbība. [23] Mazākā koncentrācijā pneimolizīns spēj izjaukt šūnu signālu pārvades sistēmu, veicinot neregulētu jonu iekļūšanu. Neregulēta kalcija iekļuve kardiomiocītos caur pnei­molizīna veidotajām porām var traucēt kardiomiocīta kontraktilitāti. [13; 21]

Veikts arī pētījums, kur konstatēts, ka Streptococcus pneumoniae producētais pneimolizīns un neiraminidāze A var ķīmiski un strukturāli modificēt augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) daļiņu virsējo slāni. Šādām modificētām ABL daļiņām zūd protektīvās īpašības un to akumulācija artēriju intima slānī var veicināt komplementa aktivāciju un iekaisuma atbildreakciju, veicinot ateroģenēzi. [28] Vēl pneimolizīns saistīts ar citokīnu sintēzes indukciju, uzturot iekaisuma reakciju ar tās negatīvo ietekmi. [11; 12]

Pneimokoku šūnas sienas sastāvā ir fosforilholīna atlikumi, ko saista holīnsaistošie proteīni. Šie struktūras komponenti ir būtiski infekcijas patoģenēzē. [11; 13] Fosforilholīna atlikumi pneimokoka šūnas sienā pēc struktūras atgādina trombocītu aktivējošo faktoru (PAF — Platelet Activating Factor) un var saistīties ar tā receptoriem, [13] kas lokalizējas gludās muskulatūras šūnās, kardiomiocītos, iekaisuma šūnu un endotēlija šūnu virsmā. Analoģiski PAF tiek veicināta iekaisuma kaskāde ar proinflammatoro mediatoru atbrīvošanos, hemotaksi un asinsvadu caurlaidības palielināšanos, kā arī tiek sekmēta trombocītu agregācija, oksidatīvais stress un endotēlija disfunkcija. [14]

Visi šie efekti tieši un netieši var ietekmēt sirds funkciju. PAF iedarbība saistāma ar proaritmogēnu efektu, kā arī negatīvu ietekmi uz kardiomiocītu kontraktilitāti. [13] Bakteriēmijas gadījumā novērota pneimokoku iekļūšana no asinsrites miokardā, veidojot specifiskus sīkus sakopojumus bez izteiktas iekaisuma atbildreakcijas. [13; 17; 19] Šādu mikro bojājumu būtiskākā iespējamā ietekme ir elektrofizioloģijas izjaukšana. Eksperimentā ar dzīvniekiem iegūtie rezultāti (3. attēls) apstiprina virulentā pneimokoka sakopojumus miokardā. [19] Interesanti, ka Streptococcus pneumoniae celmiem, kam nav holīnsaistošo proteīnu, ir reducēta spēja invadēt sirds muskulatūru. [13]

Zināms, ka aterosklerozes attīstībā iesaistīti iekaisuma procesa patoģenētiskie ceļi, kam tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība. [18] Pētījumā parādīts, ka Streptococcus pneumoniae infekcija pelēm rezultējas ar palielinātu pangas makrofāgu daudzumu, kas ir predisponējoši pangas nestabilitātei un ruptūrai. Šie rezultāti apkopoti 4. attēlā. Citas pangas nestabilitātes pazīmes netika konstatētas, kā arī netika pierādīts ilgtermiņa efekts uz pangas sastāvu un slogu. Interesanti atzīmēt, ka šajā pētījumā de novo statīnu lietošanas sākšana šos iznākumus neietekmēja. [27] Tādējādi Streptococcus pneumoniae infekcijas var veicināt aterosklerozes aktivitātes palielināšanos.

Pētīts kardiovaskulāro notikumu biežums invazīvas pneimokoku infekcijas gadījumā asociācijā ar dažādiem Streptococcus pneumoniae serotipiem. Konstatēts, ka infekcija, ko ierosina serotipi 3 un 9N, ir statistiski nozīmīgi asociēti ar kardiovaskulāriem notikumiem. [29]

Prevencijas iespējas

Līdz ar vakcinācijas attīstību sasniegts nozīmīgs progress pneimokoku infekcijas un tās radīto komplikāciju ierobežošanā. Vakcinācija pret pneimokoku infekciju stimulē antivielu izstrādi, gļotādu imūno atbildi un imūno atmiņu. [30] Kardiovaskulāram pacientam pneimokoku infekcija var būt sevišķi bīstama. 2021. gada Eiropas Kardiologu biedrības sirds mazspējas vadlīnijās paralēli gripas un Covid–19 vakcinācijai ieteikta vakcinācija pret pneimokoku infekciju. [31]

Nosegtais Streptococcus pneumoniae serotipu spektrs nosaka pasaulē izstrādāto pneimokoku polisaharīdu vakcīnu dažādību. 13–valentā vakcīna veicina aizsardzību pret serotipiem 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F un 23F. [32] Tomēr vairāki serotipi, pret ko šī vakcīna nav efektīva, spēj izraisīt nopietnu saslimšanu. 20–valentā vakcīna satur 13–valentās vakcīnas komponentus un nodrošina aizsardzību pret vēl septiņiem serotipiem: 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F un 33F. [33] 23–valentā vakcīna satur serotipus 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F un 33F. [34]

Apkopojot pētījumos iegūtos datus, secināts, ka pneimokoku polisaharīdu vakcīna mazina kardiovaskulāro notikumu un sevišķi akūta miokarda infarkta risku, nozīmīgi aizsargājot vismaz 65 gadus vecus pacientus ar augstu kardiovaskulāro risku. [35; 37] Mirstību pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām anamnēzē vai ļoti augstu kardiovaskulāro risku pneimokoku vakcīna reducē pat par 22 %. [38] Ilustratīvi vakcinācijas efektivitātes rezultāti parādīti 5. attēlā. [35] 

Izpētīts arī tas, ka pneimokoku polisaharīdu vakcīna stimulē antioksidēto zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) IgM antivielu izstrādi cilvēkiem, kam jau iepriekš parādīta kardioprotektīva iedarbība dzīvnieku aterosklerozes modeļos. Tomēr jāatzīmē, ka preliminārie dati liecina — antioksidētā ZBL atbilde sāk mazināties pēc mēneša, toties antipneimokoku IgM un IgG antivielas saglabājas ilgtermiņā. [39] Nejaušināta pētījuma AUSPICE (Rationale and design of a randomized controlled trial of pneumococcal polysaccharide vaccine for prevention of cardiovascular events: The Australian Study for the Prevention through Immunization of Cardiovascular Events) rezultāti, kas parādītu ilgtermiņa ieguvumus kardiovaskulāro slimību kontekstā pēc pneimokoku polisaharīdu vakcīnas, vēl tiek gaidīti. [40]

Eksperimentos tiek pētītas arī alternatīvas pneimokoku izraisītas kardiotoksicitātes prevencijai. Izveidots rekombinēts proteīns no pneimolizīna toksoīda, kas kombinēts ar holīnsaistošā proteīna daļu. Šādai imunizācijai uzrādīta antivielu izstrāde, kuras aizsargā pret invazīvo miokarda mikro bojājumu izveidi, neitralizējot holīnsaistošo proteīnu un pneimolizīnu.

Statīnu aizsargājošā loma invazīvas pneimokoku slimības gadījumā pārliecinoši pierādīta nav, tomēr to pleiotropie efekti, ieskaitot pretiekaisuma aktivitāti, varētu būt daudzsološi, piemēram, eksperimentāli parādīta simvastatīna spēja ierobežot Streptococcus pneumoniae saistīšanos ar mikrovaskulatūras endotēliju un arī mazināt pneimolizīna iedarbību. [13]

Noslēgumā

Pneimokoku ierosinātām infekcijām raksturīgs heterogēns spektrs līdz pat dzīvību apdraudošām infekcijām ar paaugstinātu risku gados vecākiem pacientiem. Eksperimentos demonstrēti multipli kardiovaskulārās toksicitātes attīstības patoģenētiskie mehānismi, kas var predisponēt tādu notikumu attīstībai kā miokarda infarkts, aritmijas, sirds mazspējas dekompensācija. Šobrīd efektīvākā prevencijas iespēja ir vakcinācija, kas sevišķi attiecināma uz riska grupām, uzsverot pacientus ar kardiovaskulāru slimību  anamnēzi.