PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Retie cukura diabēta tipi bērniem un pusaudžiem

I. Dzīvīte-Krišāne
Retie cukura diabēta tipi bērniem  un pusaudžiem
Līdztekus 1.un 2. tipa cukura diabētam sastopami arī retāki diabēta tipi, kas atšķiras ar klīniskām izpausmēm un ārstēšanas iespējām. Tā, piemēram, konstatēts, ka līdz 5% bērna vecumā saslimušo cukura diabēta pacientu un līdz 10% 2. tipa cukura diabēta slimnieku patiesībā slimo ar MODY.

Specifisko cukura diabēta (CD) tipu diagnostiskie kritēriji bērniem ir tādi paši kā pieaugušajiem un neatšķiras no 1. un 2. tipa cukura diabēta diagnostiskajiem kritērijiem. Rekomendēto etioloģisko klasifikāciju, ko izstrādājušas Amerikas Diabēta asociācija un Pasaules Veselības organizācijas Ekspertu komiteja, atspoguļo 1. tabula.

Cukura diabēta etioloģiskā klasifikācija Cukura diabēta etioloģiskā klasifikācija
1. tabula
Cukura diabēta etioloģiskā klasifikācija

Ģenētiski noteiktie beta šūnu funkcijas defekti (MODY apakštipi)

MODY problēmas būtība un aktualitāte

Ģenētisko un imunoloģisko pētījumu rezultāti septiņdesmitajos gados ļāva precizēt CD diagnozi, respektīvi - atdalīt insulīna atkarīgo un insulīna neatkarīgo CD (1. un 2. tipu) vienu no otra kā būtībā atšķirīgas slimības. Tālākā slimības izpēte atklāja, ka 2. tipa CD ir heterogēns. Pašlaik ir pamats to uzskatīt par metabolu sindromu, kurā kā atsevišķa sastāvdaļa ietilpst bērnu un jauniešu vecumā manifestējies no insulīna neatkarīgs CD. Šis pēdējais atzinums balstās uz vismaz 40 gadus ilgiem klīniskiem novērojumiem un daudzās valstīs veiktiem pētījumiem, tādēļ nav uzskatāms par modes lietu. Tieši pretēji - šis atzinums ir pamatā tam, lai vairums praktizējošo ārstu mainītu savu līdz šim valdošo uzskatu, ka bērni, pusaudži un jaunieši slimo tikai ar no insulīna atkarīgo jeb 1. tipa CD. Praktiski tas nozīmē, ka, ja bērnam, pusaudzim vai jaunietim ir izteikta hiperglikēmija, bet nav ketozes, viņam automātiski nav jādiagnosticē 1. tipa CD, bet viņš jāizmeklē, lai izslēgtu 2. tipa CD, jo īpaši tad, ja viņam ir ar diabētu slimojoši radinieki. Veikt šādu diferenciāldiagnostiku ir ļoti svarīgi, jo 1. un 2. tipa CD terapija būtiski atšķiras.

Insulīna neatkarīgais jeb 2. tipa, jeb pieaugušo cilvēku CD bērnu un jauniešu vecumā, kopš tā apzināšanas sešdesmito gadu sākumā, pašlaik ir kļuvis par aktuālu bērnu diabetoloģijas klīnisko un izpētes problēmu. Dr. Stefana Fajansa vadītās Mičiganas universitātes diabetologu grupas sākotnēji aprakstīts, šis CD paveids pazīstams ar nosaukumu MODY (kā saīsinājums no angļu valodas - Maturity Onset Diabetes of the Young) un tiek uzskatīts par cukuru vielu maiņas traucējumu jeb metabolo sindromu, kurā, kā tas ir zināms līdz šim, ietilpst pieci patoģenētiski atšķirīgi, bet klīniski līdzīgi ogļhidrātu vielmaiņas traucējumu veidi.

MODY ir bērna vai jaunieša vecumā sastopams metabols sindroms, kas raksturojas ar CD laboratoriskām un klīniskām izpausmēm (turklāt klīnisko izpausmju ilgu laiku var nebūt un diabēts ilgstoši noritēt nepamanīts), ar ilgstošu (desmitiem gadu) no insulīna neatkarīgu CD gaitu un ar autosomāli dominantu monogēnu pārmantotību. Tā kā MODY nosakošā gēna pārmantojamība ir autosomāli dominanta, šo slimnieku nākamajās paaudzēs saslimstībai ar diabētu ir augsts risks. Tādēļ MODY diagnostikai, it īpaši bērnu diabetoloģijā, pasaulē tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība. 

MODY izraisa glikozes metabolisma atslēgas fermenta - glikokināzes - un četru insulīna gēna transkripcijas faktoru ģenētiski noteikts defekts (2. tabula). MODY pieder pie tā dēvētajām transkripcijas slimībām tāpat kā, piemēram, hipopituitārs nanisms, ar X-hromosomu saistīta iedzimta adrenāla hipoplāzija, hipogonadotrops hipogonādisms vai autoimūns poliglandulārs sindroms.

Dažādu MODY tipu ģenētika un raksturlielumi Dažādu MODY tipu ģenētika un raksturlielumi
2. tabula
Dažādu MODY tipu ģenētika un raksturlielumi

Sākotnējais uzskats par it kā labvēlīgo MODY gaitu, respektīvi - diabēta vēlīno komplikāciju neattīstīšanos -, ir izrādījies maldīgs. Tāpat kā jebkuras citas CD formas, arī MODY gadījumā ilgstoša hiperglikēmija (arī mērena un tādēļ dažkārt ilgstoši nepamanīta) var izraisīt visus diabētam raksturīgos bojājumus acīs, nierēs, nervos un asinsvados citur organismā.

Principiāla shēma MODY diagnostikai Principiāla shēma MODY diagnostikai
Attēls
Principiāla shēma MODY diagnostikai

MODY diagnoze balstās uz molekulāri ģenētisku izmeklēšanu (attēls). Daži no šiem beta šūnu funkciju defektiem var manifestēties ar izteiktiem osmotiskiem simptomiem un tādēļ kļūdaini tikt diagnosticēti kā 1. tipa CD. Šo stāvokļu diferencēšanai var noderēt sekojoši apsvērumi:

  • nav smagas ketozes,
  • ģimenes anamnēze (autosomāli dominanta 2. tipa CD pārmantošana);
  • laba metabola kompensācija ar mazām insulīna devām.

Raksturīgās pazīmes

  • Hiperglikēmijas manifestācija pirms 25 gadu vecuma.
  • Monogēns, autosomāli dominants pārmantošanas veids - vismaz divās, bet labāk trijās paaudzēs izpaužas līdzīgs fenotips (lai gan vecākiem, ģimenes locekļiem CD var būt diagnosticēts vēlu, lielākā vecumā).
  • Nav atkarības no insulīna vismaz piecus gadus pēc diagnosticēšanas.
  • Samazināta insulīna sekrēcija.
  • Smagu ketožu iztrūkums.

MODY klasifikācija

Atbilstot 2. tipa CD klīniskajiem kritērijiem, MODY izpausmes visos gadījumos tomēr nav pilnīgi vienādas. Tādēļ MODY klasificē kā klasisko MODY un atipiski noritošo Diabetes Mellitus - ADM. Jebkurā no gadījumiem, klātesot attiecīgam gēna un fermenta vai insulīna gēna transkripcijas faktora defektam, iztrūkstot antivielām pret Langerhansa saliņu šūnām un pret glutamīnskābes dekarboksilāzi (anti-GAD antivielas), iztrūkstot A2 antivielām pret insulīnu un 1. tipa CD raksturīgajiem ģenētiskajiem marķieriem (HLA-DR3/DR4 vai HLA-DQB1), ja bērnam ir klasiskais MODY, tad CD jau sākotnēji izpaužas ar tā 2. tipam raksturīgajām klīniskajām pazīmēm, respektīvi, kā no insulīna neatkarīgs diabēts. Savukārt ADM izpaužas ar tā 1. tipa CD raksturīgajām pazīmēm - respektīvi, kā no insulīna atkarīgs diabēts, vēlāk - pēc vairākiem mēnešiem vai pat gadiem, kļūstot par no insulīna neatkarīgo jeb 2. tipa CD.

Bez minētajām klīniskajām atšķirībām starp abām MODY formām ir arī vēl citas, no kurām būtiskākā ir tā, ka ar klasisko MODY slimo galvenokārt eiropiešu izcelsmes bērni, bet ar ADM - praktiski tikai afroamerikāņi. Turklāt ADM, kopā ar J-tipa (Jamaikas jeb dži tipa) CD un tropisko pankreātisko (ar hronisku badošanos saistīto) CD pieskaita tā dēvētajam trešajam diabēta sindromam, respektīvi - CD paveidam, kad insulīns tiek lietots hiperglikēmijas korekcijai, bet tas nav slimnieka dzīvības vai nāves jautājums, tā lietošanai nav vitālu indikāciju. Tā kā insulīna lietošana trešā diabēta sindroma gadījumā bieži saistās ar stresa vai smagu interkurentu slimību epizodēm, šo diabēta paveidu mēdz apzīmēt arī par fāžu insulīna atkarīgo cukura diabētu (phasic insulin dependent diabetes mellitus - PIDDM).

Atkarībā no tā, kura fermenta vai insulīna gēna transkripcijas faktora sintēze ir defektīva, MODY ir pieņemts diagnosticēt kā MODY-1, MODY-2 utt.

Dažādiem MODY tipiem ir atšķirīga arī klīniskā gaita un nepieciešamā terapija. Atšķirības ir arī vēlīno diabēta komplikāciju biežumā. MODY-2 gadījumā novēro vieglu ogļhidrātu intoleranci ar glikēmiju tukšā dūšā, nereti robežās no 6,0 līdz 8 mmol/L un praktiski normālu perorālo glikozes tolerances testu. MODY-2 gadījumā ogļhidrātu intolerancei parasti nav tendences pasliktināties (tā var būtiski pasliktināties grūtniecības laikā, manifestējoties kā grūtnieču diabēts) un līdz ar to - perorālie hipoglikemizējošie preparāti MODY-2 gadījumā visbiežāk nav nepieciešami un diabētiskās mikroangiopātijas attīstās reti. Toties MODY-1 un MODY-2 raksturīgi ogļhidrātu tolerances traucējumi, kuru korekcijai nepieciešama terapija ar perorāliem hipoglikemizējošiem preparātiem vai insulīnu un diabētisko mikroangiopātiju attīstību šajos gadījumos novēro pietiekami bieži.          

MODY tipu un to klīnisko izpausmju attīstības galvenie iemesli

Neatkarīgi no MODY tipa būtiskākais elements tā patoģenēzē ir insulinopēnija, bet patofizioloģiskais pamats - beta-šūnu disfunkcija. Šīs parādības molekulārie mehānismi vēl nav precīzi zināmi. Vairāk izpētīta ir glikokināze. Beta-šūnu un hepatocītu metabolismā glikokināzei, nodrošinot glikozes fosforilēšanu par glikozi-6-fosfātu, ir atslēgas fermenta loma. Defektīvas glikokināzes gadījumā, kā tas ir MODY-2 gadījumā, samazinās beta-šūnu jutība pret glikozes koncentrācijas izmaiņām, ir traucēta glikogēna sintēze aknās un netiek pietiekami kavēta glikoneogenēze aknās.

Insulinopēnijas iemesli

Atskaitot MODY-2, kad insulinopēnijas cēlonis ir glikokināzes defekts, visos citos MODY gadījumos insulinopēnijas cēlonis ir attiecīgo defektīvo insulīna gēna transkripcijas faktoru negatīvā ietekme uz insulīna gēna ekspresiju.

Kā atbilde uz glikēmijas pieaugumu principiāla insulīna sekrēcijas shēma ir sekojoša:

  • glikoze beta-šūnās nokļūst ar glikozes transportētājiem - GLUT-1 un GLUT-2, kur ar glikokināzes starpniecību tiek fosforilēta par glikozi-6-fosfātu,
  • tālāk glikoze tiek oksidēta beta-šūnas citoplazmā (glikolīze) un mitohondrijos (oksidatīvā fosforilēšana), kā rezultātā beta-šūnā pieaug ATF koncentrācija,
  • uz paaugstinātu ATF koncentrāciju beta-šūnā reaģē kālija kanāli, kuri slēdzas, izraisot šūnas depolarizāciju,
  • uz depolarizāciju reaģē no voltu stipruma atkarīgie kalcija kanāli, kas atveras; kalcija joni no ekstra-celulārās telpas iekļūst šūnā, un to koncentrācija beta-šūnas citoplazmā pieaug,
  • paaugstināta kalcija jonu koncentrācija citoplazmā izraisa insulīna granulu eksocitozi.

Normāli glikokināze ir aizkuņģa dziedzera beta-šūnās un hepatocītos. Turklāt atkarībā no lokalizācijas tā strukturāli nedaudz atšķiras un to sintēzi regulē dažādi gēni. Tādēļ, ja beta-šūnu glikokināze ir ar ģenētiski noteiktu defektu, tad aknu glikokināze var būt pilnīgi neizmainīta. Funkcionāli aizkuņģa dziedzera un aknu glikokināzes saistās tādējādi, ka beta-šūnu glikokināze, būdama beta-šūnu glikozes sensors, lielā mērā nosaka insulīna sekrēciju, bet insulīns, savukārt, palielinot aknu glikokināzes gēna ekspresiju, paaugstina glikokināzes koncentrāciju hepatocītos un līdz ar to aktivē glikogēna sintēzi tajos. Ja glikokināzes gēns ir defektīvs, tad beta-šūnu glikokināzes aktivitāte ir nepietiekama, insulīna sekrēcija samazināta un attīstās insulinopēnija. Insulinopēnija nosaka samazinātu aknu glikokināzes koncentrāciju hepatocītos, kas savukārt izraisa glikogēna veidošanās traucējumus. Tā kā viena no insulīna funkcijām aknās ir glikoneoģenēzes supresija, izveidojusies insulinopēnija nosaka arī to, ka glikoneoģenēze aknās norit aktīvāk nekā vajadzētu. Rezultātā no zarnu trakta uzsūktā un aknās nonākusī glikoze, kas glikogēna sintēzei palikusi neizmantota un aktīvas glikoneogenēzes procesā no jauna veidotā glikoze kopā veido aknu glikozes produkciju jeb to glikozes daudzumu, ko aknas izdala asinīs, uzturot pastāvīgu hiperglikēmiju.

  • MODY-2 gadījumā insulinopēnija attīstās tādēļ, ka defektīvās glikokināzes dēļ glikoze aizkuņģa dziedzera beta-šūnās netiek pietiekami fosforilēta. Līdz ar to glikozes utilizācija beta-šūnās ir kavēta un insulīna sekrēcijas process nav atbilstošs glikozes koncentrācijai asinīs. Respektīvi, beta-šūnu jutība pret glikozes koncentrācijas pieaugumu asinīs mazinās, un tā rezultātā attīstās zināms insulīna deficīts jeb insulinopēnija. Citiem vārdiem - glikokināzei beta-šūnā ir glikozes sensora funkcijas, un no glikokināzes kvalitātes ir būtiski atkarīga insulīna sekrēcija.
  • MODY-1,3,4 un 5 gadījumā insulinopēnija attīstās tāpēc, ka defektīva insulīna gēna transkripcijas faktora dēļ tiek traucēta insulīna gēna ekspresija.

MODY metabolās un klīniskās izpausmes

Jau sen pirms MODY ģenētisko un molekulāro iemeslu atklāšanas daudzi praktiķi un pētnieki novēroja, ka atsevišķiem slimniekiem mēdz būt novirzes insulīna sekretagogu testos, nestimulētai insulīna sekrēcijai vēl ilgi saglabājoties neizmainītai. Tas nozīmē, ka ogļhidrātu metabolisma traucējumi MODY gadījumā cilvēkam var būt gadiem vai pat gadu desmitiem ilgi, klīniski neizpaužoties, un šo diabēta paveidu tā latentajā periodā lielākoties atklāj nejauši.

MODY diagnosticēšanas laiks bieži nesakrīt ar klīniska CD sākuma laiku, jo raksturīgie simptomi sākotnēji mēdz būt grūti pamanāmi. Slimībai progresējot, insulīna sekrēcija pakāpeniski mazinās un klīniski redzamā insulīna darbības nepietiekamība ir saistāma ar zināmu insulīna deficītu, bet nekad ar insulīna perifēru rezistenci, kā tas bieži mēdz būt citu 2. tipa CD paveidu gadījumos.

Novērojumi, ilglaicīgi sekojot diabēta attīstībai MODY pacientu ģimenēs, liecina, ka šiem slimniekiem sākotnēji var būt normāls perorālais glikozes tolerances tests (OGTT), bet, slimībai progresējot, attīstās glikozes intolerance, postprandiāla hiperglikēmija un beidzot - hiperglikēmija tukšā dūšā. Tādējādi, ņemot vērā, ka OGTT MODY gadījumā sākotnēji var būt normāls, ja rodas pamats aizdomām, ir nepieciešams veikt speciālus testus beta-šūnu funkcionālo spēju korektākai pārbaudei.

 MODY-1

MODY-1 visbiežāk tiek diagnosticēts prepubertālā vai jauniešu vecumā, bet šim tipam latentais periods var ilgt pat 30-40 gadus. Saslimšanas risks abiem dzimumiem ir vienāds. Adipozitāte šiem slimniekiem nav raksturīga. Hiperglikēmijai ir tendence ar laiku paaugstināties līdz ievērojamai. Terapijā parasti jālieto perorālie hipoglikemizējošie preparāti. Sliktas diabēta kompensācijas gadījumā attīstās visas diabētam raksturīgās vēlīnās komplikācijas. MODY-1, tāpat kā MODY-3, ir atrasta varbūtēja ģenētiski noteikta saistība ar diabētiskās nefropātijas attīstību.   

Noskaidrots, ka MODY-1 gadījumā ir traucēta kā glikozes, tā ne-glikozes stimulatoru inducētā insulīna sekrēcija. Tādēļ ir pamats domāt, ka hepatocītu nukleārā faktora-4-alfa defekts izpaužas glikozes un aminoskābju enerģētiskajās pārvērtībās, kuras notiek beta-šūnu iekšienē pēc tam, kad šie substrāti beta-šūnā jau ir nokļuvuši.  

MODY-2

Tā kā glikokināze funkcionē kā beta-šūnu glikozes sensors, glikokināzes defekta gadījumā beta-šūna nespēj uztvert glikēmijas paaugstināšanos, pirms tā nav sasniegusi vieglu hiperglikēmiju. Tas nozīmē, ka insulīna sekrēcija cilvēkam ar MODY-2 sākas tikai vieglas hiperglikēmijas gadījumā. Rezultātā MODY-2 gadījumā konstatē pazeminātu bazālo un stimulēto insulīna sekrēciju un vieglu hiperglikēmiju.

Tā kā aizkuņģa dziedzera un aknu glikokināzes ir funkcionāli saistītas, defektīva aizkuņģa dziedzera glikokināze, nosakot pazeminātu insulīna sekrēciju, var inducēt aknu glikokināzes funkcionālu deficītu, kas savukārt nosaka pazeminātu glikogēna sintēzi hepatocītos. Aizkuņģa dziedzera glikokināzes defekta dēļ attīstījusies insulinopēnija nozīmē to, ka insulīna nav pietiekami daudz, lai efektīvi nospiestu glikoneogenēzi aknās - tā paliek aktivēta. Rezultātā ar barību uzņemtā glikoze aknās netiek pilnīgi iesaistīta glikogēna sintēzē un tās neizmantotā daļa kopā ar glikoneogenēzes procesā no jauna veidoto glikozi sastāda aknu glikozes produkciju, kas intensīvi nokļūst asinsritē un uztur hiperglikēmiju.

Papildus tiešai ietekmei uz glikozes metabolismu glikokināzei ir būtiska loma arī embrionālās attīstības periodā. Izrādās, ka defektīvā glikokināzes gēna nesēji piedzimst ar apmēram 500 g mazāku svaru nekā viņu brāļi vai māsas. Tādējādi šis gēna defekts, rezultējoties ar pazeminātu insulīna sekrēciju, demonstrē insulīna kā intra-uterīnās augšanas faktora svarīgo lomu pavisam citā aktuālā problēmā - intra-uterīnās augšanas aiztures problēmā.

Tikai apmēram pusei no visiem defektīvā glikokināzes gēna nesējiem attīstās klīniskas diabēta izpausmes. 

MODY-2 visbiežāk tiek diagnosticēts bērnībā, ieskaitot zīdaiņa vecumu. Hiperglikēmija šajos gadījumos nesasniedz augstus skaitļus un tai nav tendences progresēt. Novērots, ka glikēmija kādā šo slimnieku grupā vidēji par 40 mg/dl pārsniedz normu, bet ir par 100 mg/dl zemāka nekā atbilstošā 2. tipa CD slimnieku grupā. Adipozitāte nav raksturīga. Saslimšanas risks abiem dzimumiem ir vienāds. Terapija ar perorāliem hipoglikemizējošiem preparātiem parasti nav nepieciešama un diabēta vēlīno komplikāciju attīstību MODY-2 gadījumā novēro reti.

MODY-3

Hepatocītu nukleārais faktors-1-alfa atrodams beta-šūnās, aknās, nierēs un vēl citos audos. Tā darbības mehānismi vēl nav noskaidroti. Hipotētiski šī insulīna gēna transkripcijas faktora defekts var būt saistīts ar saliņu attīstības traucējumiem, kuri vēlākā dzīves periodā var radīt ogļhidrātu intoleranci. 

Saslimšanas risks abiem dzimumiem ir vienāds. Iespējams, ka arī MODY-3 gadījumos (tāpat kā MODY-2) attīstās intra-uterīnās augšanas aizture. Adipozitāte šiem slimniekiem nav tipiska. MODY-3 gadījumā diabēts visbiežāk tiek diagnosticēts postpubertālā vecumā. Hiperglikēmija parasti ir progresējoša līdz augstiem rādītājiem. Terapija ar perorāliem hipoglikemizējošiem preparātiem vai insulīnu. Izvēles preparāti - sulfourea (SU) grupa, jo metformīna efektivitāte ir nepietiekama. Sliktas diabēta kompensācijas gadījumā var attīstīties visas diabētam raksturīgās vēlīnās komplikācijas. MODY-3, tāpat kā MODY-1, ir atrasta varbūtēja ģenētiski noteikta saistība ar diabētiskās nefropātijas attīstību. 

MODY-4

Par šo slimības tipu pagaidām vēl uzkrāts maz datu. Šiem slimniekiem nav insulīna sekrēcijas pirmo fāžu uz akūtu stimulāciju ar glikozi. Vidējais diabēta diagnosticēšanas vecums - 35 gadi; bieži vērojama adipozitāte, tomēr insulīna rezistenci arī adipoziem MODY-4 slimniekiem parasti nekonstatē.

MODY-5

Arī par šo slimības tipu vēl ir ļoti maz datu. Novērots izteikts risks diabēta retinopātijas un nefropātijas attīstībai. Šī insulīna gēna transkripcijas faktora gēna mutācijas varbūtēji saista ar nefronu attīstības traucējumiem, kam seko progresējoša hroniska nieru nepietiekamība  un  arteriāla hipertensija.

Daži MODY terapijas praktiskie apsvērumi

  • Ja MODY slimnieks hipoglikemizējošu terapiju nesaņem, bet, neskatoties uz optimālu ķermeņa masu, piemērotu diētu un atbilstošu fizisko slodzi, glikozilētais hemoglobīns ir virs 8%, tad pastāv indikācijas perorālo hipoglikemizējošo preparātu terapijas uzsākšanai.
  • Ja MODY slimniekam, kurš adekvāti ārstējas ar perorāliem hipoglikemizējošiem preparātiem, glikozilētā hemoglobīna līmeni neizdodas noturēt zem 8%, pastāv indikācijas insulīna terapijas uzsākšanai, pievienojot insulīnu perorālo hipoglikemizējošo preparātu terapijai vai arī pilnībā pārejot uz insulīna terapiju.
  • MODY slimniekam var tikt nozīmēti vai nu SU, vai biguanīdu rindas preparāti, bet nav ieteikti tiazolidīndioni, jo rezistences pret insulīnu, ja vien slimnieks nav izteikti adipozs, MODY gadījumā parasti nav. Būtiskie perorālo hipoglikemizējošo preparātu darbības efekti ir sekojoši:
    • SU preparāti stimulē insulīna atbrīvošanos no beta-šūnām un paaugstina perifēro audu jutību pret insulīnu;
    • biguanīdu rindas preparāti nestimulē insulīna atbrīvošanos no beta šūnām, bet kavē glikozes izdalīšanos no aknām un arī paaugstina perifēro audu jutību pret insulīnu.

Citi biežāk sastopami ģenētiski defekti

Līdz šim uzkrātie dati liecina, ka bez iepriekš minētajiem trīs ģenētiskajiem defektiem nereti sastop vēl vismaz divus:

  • ceturtais variants saistās ar insulīna promocijas faktora (IPF1) defektu - homozigotā stāvoklī asociējas ar aizkuņģa dziedzera aģenēzi,
  • piektais variants saistās ar HNF-1 beta gēna mutācijām un asociējas ar iedzimtiem nieru defektiem, galvenokārt iedzimtu nieru policistozi.

Citi specifiski diabēta tipi

Endokrīnā pankreasa slimības

Ar cistisko fibrozi saistītais diabēts

Lielāka dzīvildze pacientiem ar cistisko fibrozi (CF) saistās ar diabēta attīstību 10-30% gadījumu. Diabēts CF pacientiem rada sekojošas papildu problēmas: samazinās svars, neraugoties uz palielinātu kaloriju daudzumu, pasliktinās plaušu funkcionālie rādītāji, samazinās augšanas temps, aizkavējas pubertāte.

CF pacientu ikgadējās kontrolēs ieteicams iekļaut hiperglikēmijas, glikozūrijas un/vai HbA1c skrīningu - it īpaši tad, ja pacients lieto glikokortikoīdus, - lai izslēgtu kluso diabētu.

Galvenās insulīna deficīta problēmas ir uztura un barošanās traucējumi, tādēļ pamatakcents liekams uz ēšanas terapiju. Insulīna terapija CF pacientiem koriģē hiperglikēmiju un palīdz pārvarēt katabolisko svara zudumu.

Talasēmija

Paaugstinātu CD risku pastiprināta dzelzs uzkrāšanās aizkuņģa dziedzerī (tas skar beta šūnu funkciju) un jutības pret insulīnu samazināšanās pubertātes periodā. Kā liecina daži pētījumi - ja dzelzs līmenis saglabājas augsts, tad diabēta kompensācijai var būt nepieciešamas lielas insulīna devas.

Fibrokalkulozā pankreatopātija

Galvenokārt jaunattīstības valstīs sastopamais atipiskais jaunu cilvēku diabēts, agrāk dēvēts par ar nepietiekamu uzturu saistīto CD - MRDM (malnutrition-related diabetes mellitus) raksturojas ar izteikti vāju barojumu, relatīvu ketozes rezistenci un ilgstošu uzturvielu trūkumu (par ketozes rezistenci atzīmē 1. tipa CD lēnāku sākumu, vieglāku gaitu un relatīvi ilgstošu izdzīvošanu līdz medicīniskas palīdzības saņemšanai). CD var būt attīstījies kā olbaltumu deficīta pankreātisks diabēts vai arī kā aizkuņģa dziedzera kalcifikācijas sekas.

Citi ar cukura diabētu asociēti ģenētiski sindromi

Volframa sindroms

Volframa sindroms jeb DIDMOAD (Diabetes Insipidus (DI), Diabetes Mellitus (DM), Optic Atrophy (OA), Deafness (D)) ir insulīnatkarīgs CD, kas parasti manifestējas līdz desmit gadu vecumam. Tā ir neautoimūnas dabas, bet ģenētiski noteikta slimība (skartais gēns lokalizēts hromosomā 4p-WFS1) ar autosomāli recesīvu pārmantotību, kam raksturīga:

  • pakāpeniska DI attīstība, kurlums (deafness), redzes traucējumi,
  • DM, OA, DI manifestācija līdz piecu gadu vecumam,
  • nieru problēmu parādīšanās ap desmit gadu vecumu,
  • progresējoša neiroloģisko funkciju (sākums parasti ap 20 gadu vecumu) pasliktināšanās, kas raksturojas ar cerebrālu atrofiju un psihes traucējumiem,
  • gastrointestinālas problēmas.

Prādera-Villi sindroms

Raksturīga smaga adipozitāte, kas asociējas ar sekundāru diabētu 10-20 gadu vecumā (svara redukcija ir ļoti grūti īstenojama), psihomotorās attīstības aizture, muskulatūras hipotonija, mazs augums, hipogonādisms, pacientiem ir miega apnojas risks. Tas ir 2. tipa CD, kas slikti kompensējas ar perorālajiem hipoglikemizējošiem preparātiem - vairumam slimnieku nepieciešama terapija ar insulīnu.

Alstrema sindroms

ALMS1 gēna 16. eksona mutācijas, autosomāli-recesīva pārmantošana. Klīniski izpaužas ar kardiomiopātiju, retīnas distrofiju, fotofobiju, adipozitāti, kurlumu, acanthosis nigricans pusaudžiem, hronisku nieru mazspēju, hipertrigliceridēmiju, insulīnrezistenci, hiperurikēmiju, 2. tipa CD. Insulīna sensitivitāte samazinās līdz ar vecumu, līdz ar to mazinoties tauku masai.

Volkotas-Ralisona sindroms

EIF2AK3 gēna mutācijas, autosomāli recesīva pārmantošana. Klīniski: mazs augums, epifizāra skeleta displāzija, hepato­megālija, krampji, osteopēnija, vemšana, akūta aknu nepietiekamība, aptaukošanās, nieru problēmas vēlākā vecumā. Hiperglikēmija, ketoacidoze, neonatāls permanents diabēts.

TRMA (thyamine responsible megaloblastic anaemia)

Tiamīna transportera SLC19A2 gēna mutācija, autosomāli recesīva pārmantošana. Tiamīna metabolisma bojājums rada ogļhidrātu vielu maiņas traucējumus Krebsa ciklā. Klīniski: megaloblastiska anēmija, kurlums. CD attīstās pirms trīs gadu vecuma. Indicēta tiamīna terapija.

Bardē-Bīdla sindroms

Klīniski: adipozitāte strauji progresējoša retīnas distrofija, polidaktīlija, iedzimtas nieru anomālijas, 2. tipa CD.

Izmeklēšana

Ja ir aizdomas par kādu no ģenētiskajiem sindromiem, jāveic sekojoši izmeklējumi:

  • specifisko autoantivielu noteikšana (IAA, ICA, GAD),
  • audiogramma, fundoskopija,
  • glikēmija tukšā dūšā un divas stundas postprandiāli (ja izmaiņas - OGTT),
  • tukšas dūšas insulīns, C-peptīds,
  • skeleta izmeklēšana, ultrasonogrāfiska izmeklēšana vēdera dobumam, EHO-kardiogramma,
  • bērna attīstības novērtēšana,
  • hematoloģiska izmeklēšana.

Šī raksta mērķis bija uzsvērt, ka bez mums labi zināmiem 1. un 2. tipa cukura diabētiem pastāv arī citi varianti, par ko jādomā klīniskajā praksē.

Literatūra

  1. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus: Report of the Expert Committee on Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus//Diabetes Care 1997; 20: 1183-97.
  2. Atkinson M. A., Eisenbarth G. S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment//Lancet 2001; 358: 221-9.
  3. ENDIT Group. Intervening before the onset of type 1 diabetes: baseline data from European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT)//Diabetologia, 2003; 46: 339-46.
  4. Neu A. et al. Diabetes incidence in children of different nationalities: an epidemiological approach to the pathogenesis of diabetes//Diabetologia, 2001; 44(suppl 3): B21-B26.
  5. Onkamo P. et al. Worldwide increase in incidence of type 1 diabetes//Diabetologia, 1999; 42: 1395-1403.
  6. Silverstein J. H., Rosenbloom A. L. Type 2 diabetes in children//Curr Diab Rep 2001; 1: 19-27.
  7. Treatment of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents//J Pediatr Endocrinol Metab, 2000; 13(suppl 6): 1403-9.
  8. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents//Diabetes Care, 2000; 23: 381-9.
  9. Fagot-Campagna A. et al. Type 2 diabetes among North American children and adolescents. An epidemiological review and a public health perspective//J Pediatrics, 2000; 136: 664-72.
  10. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada//Can J Diabetes, 2003; 27(suppl 2): S10-S12.
  11. Libman I., Arslanian S. Type 2 diabetes in childhood: The American perspective//Horm res 2003; 59(suppl 1): 69-76.
  12. Jones K. L. et al. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial//Diabetes Care 2002; 25: 89-94.
  13. Pinhas-Harniel O. et al. The type 2 family: A setting for development and treatment of adolescent type 2 diabetes mellitus//Arch Pediatr Adolesc Med, 1999; 153: 1063-7.
  14. Krakoff J. et al. Incidence of retinopathy and nephropathy in young-onset compared with adult-onset type 2 diabetes//Diabetes Care, 2003; 26: 76-81.
  15. Yokoyama H. et al. Existence of early-onset NIDDM Japanese demonstrating severe diabetic complications//Diabetes Care, 1997; 20: 844-7.
  16. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)//Lancet, 1998; 352: 837-53.
  17. Velho G., Frouguel P. Maturity-onset diabetes of the young (MODY), MODY genes and non-insulin-dependent diabetes mellitus//Diabetes Metabol, 1997; 23(suppl 2): 34-37.
  18. Fajans S. S. et al. Maturity onset diabetes of the young (MODY)//Diabet Med, 1996; 9(suppl 6): S90-S95.
  19. Hattersley A. T. Maturity onset diabetes of the young. Bailliere's Clin Paediatr 1996; 4: 663-80.
  20. Sperling M. A. Diabetes Mellitus; in Sperling MA (ed): Pediatric Endocrinology, Philadelphia, Saunders, 1996, 229-63.
  21. Cameron F. J., Batch J. A. Maturity onset diabetes of the young: three cases and new perspectives//J Pediatr Endocrinol Metabol, 1997: 10: 63-8.
  22. Glaser N., Jones K. L. Non - insulin dependent diabetes mellitus in children and adolescents.
  23. Adv Pediatr, 1996: 43: 359-96.
  24. Jones K. L. Non-insulin dependent diabetes in children and adolescents: the therapeutic challenge//Clin Pediatr, 1998: 2: 103-10.
  25. Winter W. E. et al. Monogenic diabetes mellitus in youth: the MODY sindromes//Endocrinol Metab Clin North Am, 1999: 28(4): 756-85.
  26. Latchman D. S. Transcription factor mutations and disease//N Engl J Med, 1996: 334 (1): 28-33.
  27. Furuta H., Horrikawa Y., Iwaski n Beta cell transcription factors and diabetes//Diabetes, 1998; 47: 1356-8.
  28. Okita K. et al. Human insulin gene is a target gene of hepatocyte nuclear factor 1alpha//Biochem Biophys Res Commun, 1999; 263: 566-9.
  29. Burke C. V. et al. Cell biologic assesment of human glucokinase mutants causing MODY 2//Biochem J, 1999; 342: 345-52.
  30. Hattersley A. T. MODY clinical heterogenity explained by genetic heterogenity//Diabet Med 1998: 15: 15-24.
  31. Guazzarotti L. et al. MODY a new challenge for pediatric diabetologists//J Pediatr Endocrinol Metab, 1999; 12 (4):  487-97.