β adrenoblokatori pieder XX gadsimta medicīnas zinātnes ievērojamākajiem sasniegumiem, tie ir viens no kardioloģijas stūrakmeņiem. Pasaulē sintezēts vairāk par simt savienojumiem ar β adreno receptorus bloķējošām īpašībām. Šīs grupas preparāti ir daudzveidīgi gan pēc darbības spektra, gan pēc lietojuma, gan pēc darbības ilguma un zāļu formas.
No vēstures līdz mūsdienām
β adrenoblokatori pieder farmakoloģijas un medicīnas spilgtākajiem sasniegumiem XX gadsimtā. 1958. gadā Alhvists postulēja, ka ir β adrenoreceptori. Tika radīts arī pirmais preparāts dichoroisoprenaline, taču tas izrādījās maziedarbīgs. Veiksmīgāks bija Džeimsa Bleika 1962. gadā radītais pronetalols, bet jau pēc trim gadiem tas pats autors piedāvāja propranololu, kuru lietojam vēl mūsdienās. Džeimsam Bleikam 1988. gadā par β adrenoblokatoru pētījumiem tika piešķirta Nobela prēmija. [9]
Šodien pasaulē sintezēts pāri par 100 savienojumiem ar b receptorus bloķējošām īpašībām. Medicīnas praksē izmanto vairākus desmitus.
Klasifikācija
Tāda preparātu daudzveidība parāda to darbības nianšu plašo spektru, jo katrs jauns savienojums ar kādām, kaut minimālām īpašībām atšķiras no pārējiem. Daudzveidība prasa klasifikāciju, lai apvienotu pēc īpašībām līdzīgus savienojumus. β adrenoblokatoru klasifikācija veidojās un sazarojās līdz ar preparātu skaita pieaugumu.
Arī daudziem ārstniecības augiem ir β receptorus bloķējošas īpašības, piemēram, kalnu arnikai, Ķīnas ķiplokam, vilkābelei. [11]
Mūsdienās b adrenoblokatorus klasificē:
- neselektīvajos, kas bloķē kā β1, tā β2 adrenoreceptorus;
- selektīvajos, kas bloķē pārsvarā β1 adrenoreceptorus.
Savukārt kā selektīvos, tā neselektīvos iedala β adrenoblokatoros ar iekšējo simpatomimētisko aktivitāti un bez iekšējās simpatomimētiskās aktivitātes.
Atsevišķi izdala preparātus, kas bloķē kā β, tā alfa 1adrenoreceptorus.
Pēdējos gados medicīnas praksē ienāk preparāti ar kombinētu darbību:
- ar slāpekļa oksīda produkciju palielinošu darbību (bopindolols, celiprolols, nebivololsu.c.);
- ar β2 receptorus stimulējošu darbību (bopindolols, celiprolols, karteolols);
- ar kalcija jonu ieplūdi bloķējošu darbību (betaksolols, karvedilols, bevantolols);
- ar kalcija kanālu atverošu darbību (tilisolols);
- ar antioksidatīvu darbību (karvedilols). [8]
Vēl b adrenoblokatorus mēdz dalīt:
- lipofilos - propranolols, oksprenolols, acebutols, karvedilols;
- hidrofilos - atenolols, nadolols, pindolols, celiprolols;
- lipofilos/hidrofilos - talinolols, metprolols, bisoprolols, betaksolols.
Dažākārt mēdz atsevišķi izdalīt β adrenoblokatorus ar membrānas stimulējošu darbību, piemēram, propranolols, oksprenalols, acebutols. Vājāka darbība nadalolam, pindololam, metoprololam, alprenololam. Šī īpašība nav saistīta ar šo preparātu b receptorus bloķējošu darbību, bet gan ar šūnu membrānas caurlaidības spēju mazināšanu nātrija un kālija joniem. [3; 4; 7; 9; 10]
Darbības mehānisms
β adrenoblokatori nobloķē efektus, kas saistīti ar b adrenoaktīvo sistēmu stimulāciju. Tie sēž kā suns uz siena kaudzes. Taču, ja preparātam ir vairākas citas īpašības, piemēram, alfa 1 receptorus bloķējošas īpašības vai AKE inhibējošās īpašības, tad preparāta darbību raksturos šo īpašību kopums. β adrenobloķējošās īpašības izpaudīsies tur, kur ir šie receptori. Tā β1 receptori atrodas sirds muskuļa šūnās, sirds vadītājsistēmā, jukst-glomerulālajā aparātā nierēs un taukaudos. β2 adrenoreceptori ir bronhu gludo muskuļu šūnās, dažos asinsvados, pārsvarā skeleta muskuļos, aizkuņģa dziedzerī, presinaptiskajās adreno- un holīnerģiskajās šķiedrās. Centrālajā nervu sistēmā ir abu tipu receptori.
Preparāts bloķē ne jau visus attiecīgos receptorus, jo katrai darbīgajai vielai ir raksturīgs organospecifiskums, turklāt arī receptoriem dažādos orgānos jutība pret vienu un to pašu vielu atšķiras.
Pēc ķīmiskās struktūras β adrenoblokatori ir līdzīgi izopropilnoradrenalīnam vai tā analogiem, ir liela to struktūru un īpašību daudzveidība.
Konstatēts, ka, ilgstoši bloķējot β receptorus, palielinās receptoru daudzums.
Bloķējot β1 receptorus, pavājinās sirds kontrakcijas, palēninās sirdsdarbība, samazinās sirds sistoles un minūtes tilpums, līdz ar to pazeminās arteriālais asinsspiediens. Samazinās arī sirds automātisms un atrioventrikulārā vadīšana. Samazinās renīna veidošanās nierēs, pazeminās intraokulārais spiediens glaukomas slimniekiem.
Bloķējot β2 adrenoreceptorus, arī acī pazeminās intraokulārais spiediens (tāpēc glaukomas ārstēšanā vairāk izmanto neselektīvos b adrenoblokatorus).
Bloķējot β2 receptorus, kas bagātīgi atrodas bronhu gludajā muskulatūrā, notiek bronhu sašaurināšanās. Šis efekts ir nevēlams, īpaši tiem, kam ir tendence uz bronhu spazmām, tāpēc populārāki ir selektīvie β blokatori, kam šī blakne nav izteikti raksturīga.
Jāatzīmē, ka lielās devās arī selektīvajiem β blokatoriem parādās β2 receptorus bloķējošās īpašības. Pašreiz lietojamie preparāti ir selektīvi tikai noteiktā nelielu devu diapazonā. Taču devas lielums lielā mērā atkarīgs no indivīda. Kas vienam maza deva, otram var būt arī liela.
Īpaša b adrenoreceptoru blokatoru grupa ir preparāti ar iekšējo simpatomimētisko aktivitāti. Šo preparātu ķīmiskajā struktūrā aromātiskā gredzena sānu ķēdē ir amino-/hidroksilgrupas, kas līdz ar receptorus bloķējošu darbību ļauj to arī stimulēt līdz fizioloģiskam līmenim. Tātad šīs grupas preparāti adrenerģiskos stimulus bloķē, neļauj tiem iedarboties uz β receptoriem, bet paši nedaudz stimulē. Tādējādi miera stāvoklī šo preparātu ietekmē sirds saraušanās spēks un frekvence nemainās, bet β adrenoreceptoru bloķējošā darbība izpaužas fiziskās vai emocionālās slodzes apstākļos vai tad, ja paaugstinās kateholamīnu (epinefrīna, norepinefrīna, dopamīna) līmenis asinīs.
Raksturīgie farmakoloģiskie efekti:
- sirds automātisma mazināšana sinusa mezglā;
- atrio-ventrikulārās vadīšanas samazināšana;
- sirds saraušanās spēka mazināšanās (negatīvs inotroms, dromotrops un batmotrops efekts);
- centrālās depresīvās darbības dēļ samazinās norepinefrīna atbrīvošanās no presinapsēm un samazinās renīna sekrēcija;
- lipolītiskās aktivitātes samazināšanās dēļ samazinās brīvo taukskābju koncentrācija asinīs un miokardā, tāpēc to utilizācijai vajag mazāk skābekļa un enerģijas resursu;
- veicina oksihemoglobīna disociāciju, tas, savukārt, labāk apgādā sirdi ar skābekli;
- samazina insulīna sekrēciju;
- paaugstina bronhu gludās muskulatūras tonusu. [3; 4; 7]
Farmakokinētika
Tā kā šīs grupas preparāti ir daudzveidīgi, atšķiras arī to farmakokinētikas parametri. Kopumā visi preparāti neatkarīgi no ievadīšanas veida labi uzsūcas (70-90%). Biotransformācija notiek aknās - un jau pirmajā riņķī, tāpēc biopieejamība nav augsta (ap 50%), bet ne visiem preparātiem. Jāatzīmē, ka biotransformācija dažādiem cilvēkiem var stipri atšķirties. Tāpat atšķirības nosaka preparāta ķīmiskā struktūra. Dažādiem preparātiem ir atšķirīga saistība ar plazmas olbaltumiem, t1/2 un citi parametri, kā arī efekta iestāšanās ātrums un efekta ilgums. [3; 4; 7; 8; 10]
Lietošanas indikācijas
- Koronārā sirds slimība, īpaši, ja nitrātu nepanesība vai tie maz efektīvi. Lietderīgi izmantot, ja ir tendence uz tahikardiju vai arteriālo hipertensiju.
- Arteriālā hipertensija- samazina sistoles un minūtes tilpumu, samazina renīna sekrēciju, palielina baroreceptoru jutību, modulē norepinefrīna atbrīvošanos no simpatiskās nervu sistēmas.
- Sirds mazspēja agrīnā stadijā.
- Sirds ritma traucējumi, priekškambaru, kambaru ekstrasistoles, arī tās, ko provocē fiziska vai emocionāla slodze, tireotoksikoze, feohromocitoma, koronārā sirds slimība. Kā antiaritmiskie līdzekļi noderīgi preparāti ar membrānas stabilizējošām īpašībām.
- Hipertropiskā kardiomiopātija.
- Tireotoksikoze.
- Migrēnas profilakse.
- Glaukoma.
- Dzemdību stimulācija.
Preparāta izvēle ir individuāla, ņemot vērā konkrēto situāciju, slimnieka stāvokli, pavadošās saslimšanas un konkrētā preparāta darbības spektru.
Lietošana un devas
Farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības β adrenoblokatoru preparātu rindā padara neiespējamu izveidot kādu vienotu dozācijas shēmu visiem šīs grupas preparātiem, tāpēc dozācija ik preparātam var atšķirties, jāņem vērā arī konkrētā situācija - saslimšana, tās smaguma pakāpe, blakus saslimšanas, citi līdztekus lietojamie medikamenti.
Lietošanai pediatriskajā populācijā no bagātā preparātu klāsta rekomendē atenololu, metoprololu, propranololu. [2]
Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā toksiskā deva ir variabla, bet dzīvībai bīstama ir tā, kas 2-3 reizes pārsniedz preparātam norādīto terapeitisko devu. Intoksikācijas simptomi izpaužas kā β1 receptoru blokādes simptomi.
- Kardiālie simptomi: bradikardija, A-V blokāde, vadīšanas traucējumi, ventrikulāra disritmija, arteriālā spiediena pazemināšanās, kardiogēns šoks, plaušu tūska, pagarināts PR intervāls, sma gas intoksikācijas gadījumā pagarināts QR.
- Elpceļu simptomi: bronhu spazmas, el po ša nas nomākums.
- Neiroloģiskie: galvassāpes, nogurums, miegainība, apjukums, psihozes, krampji, koma.
- Citi simptomi: hipoglikēmija, hiperkaliēmija, slikta dūša, vemšana, nieru bojājumi.
Toksiskie efekti var izpausties dažas minūtes vai pat vairākas dienas pēc preparāta ieņemšanas. Specifiskie medikamenti un antidoti intoksikācijas gadījumos:
- ja ir zems arteriālais asinsspiediens, zema pulsa frekvence- glikagons 0,1-0,3mg/kg vienmomenta injekcijas veidā, ja nereaģē uz atropīnu un epinefrīnu;
- ja intraventrikulāri vadīšanas traucējumi- nātrija hidrokarbonāts i/v;
- ja sotalols izraisa ventrikulārus ritma traucējumus, tad ievada magnija preparātus vai veic kardiostimulāciju. [5]
Blakusparādības
- Bradikardija.
- A-V vadīšanas samazināšanās.
- Sirds mazspējas pastiprināšanās.
- Arteriāla hipotensija.
- Bronhu spazmas.
- Zema blīvuma un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu līmeņa paaugstināšanās (īpaši neselektīvajiem bblokatoriem).
- CNS traucējumi- galvas reiboņi, galvassāpes, nogurums, depresija, miega traucējumi, impotence (īpaši lipofiliem).
- Cukura līmeņa paaugstināšanās.
- Dispeptiski traucējumi.
- Alerģiskas reakcijas.
- Dzemdes tonusa paaugstināšanās grūtniecēm.
- Atcelšanas sindroms.
Mijiedarbība
β adrenoblokatorus var kombinēt ar daudzu grupu medikamentiem, taču ir dažas nevēlamas un pat bīstamas kombinācijas:
- preparātu grupas, kas izraisa bradikardiju un vadīšanas traucējumus,- Mholinomimētiskie līdzekļi, antiholīnesterāzes, simpatolītiskie līdzekļi, verapamila un diltiazuma grupas preparāti, sirds glikozīdi;
- badrenoblokatoru efektu mazina kortikosteroīdi, antihistamīnie līdzekļi, adrenomimētiskie līdzekļi;
- antidepresanti pastiprina nevēlamās kardiālās blaknes, iespējama pat sirds apstāšanās; turklāt samazinās antidepresantu efekts;
- lietojot kopā ar teofilīnu, samazinās teofilīna biotransformācija aknās, palēninās kumulācijas iespējamība;
- lietojot ar hipoglikēmiskajiem līdzekļiem, insulīnu vai perorālajiem līdzekļiem, pieaug hipoglikēmiju iespējamība.[1]
