Antihipertensīvie medikamenti. Klīniskā farmakologa skatījums

Šobrīd antihipertensīvā terapija atbilstīgi datiem par spēju efektīvi pazemināt asinsspiedienu, mazināt nevēlamu kardiovaskulāro notikumu risku un mirstību tiek bāzēta uz piecām medikamentu grupām: angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI), angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB), bēta blokatoriem (BAB), kalcija kanālu blokatoriem (KKB) un tiazīda (arī tiazīdam līdzīgajiem) diurētiķiem. [1] Papildus šiem medikamentiem terapijā varētu būt ordinēti alfa blokatori, centrālas darbības antihipertensīvie līdzekļi un minerālkortikoīdu receptoru blokatori.

AKE inhibitori (–prili) un angiotensīna receptoru blokatori (–sartāni) 

Papildu efekti:

• mazina albuminūriju, aizkavē diabētiskas un ne–diabētiskas hroniskas nieru mazspējas attīstību,
• pasargā/aizkavē asinsvadu remodulāciju,
• negatīvi neietekmē lipīdu un glikozes vielmaiņu. [1; 2]
• Kontrindikācijas, stingras:
• grūtniecība — var šķērsot placentu un ietekmēt augļa nieru hemodinamiku,
• angioneirotiskā tūska anamnēzē (ļoti reta AKEI blakusparādība), 
• hiperkaliēmija (> 5,5 mmol/l),
• bilaterāla nieru artērijas stenoze. [1; 2]

Blakusparādības

Ja salīdzinām AKEI un ARB, tad ARB retāk izraisa angioneirotisko tūsku, bet biežāk hipotensiju. [2] Olmesartāns var izraisīt izteiktu caureju un svara mazināšanos. Ja novēro šādu simptomātiku, medikamenta lietošana jāpārtrauc. [2]

Kādas ir biežākās blaknes šajā medikamentu grupā?

Hipotensija 

Pirmās devas hipotensiju novēro pacientiem ar hipovolēmiju un/vai augstu renīna koncentrāciju organismā. Lai šo negatīvo efektu mazinātu, šo medikamentu grupu nenozīmēt hipovolēmijas pacientiem vai uz 3—5 dienām atcelt diurētiķu lietošanu. [2] Hipotensiju var novērot, sākot terapiju sirds mazspējas pacientiem. Šajā gadījumā iesaka nozīmēt mazāko efektīvo devu un pakāpeniski to palielināt līdz panesamajai. [2]

GFĀ samazinājums 

GFĀ var mazināties 5—30 % riska grupas pacientu ar šādiem stāvokļiem: bilaterāla nieru artērijas stenoze, hipertensīva nefroskleroze, nieru mazspēja, policistiska nieru slimība, hroniska sirds mazspēja.

Kreatinīna līmeņa paaugstinājumu var novērot dažas dienas pēc terapijas sākšanas, tāpēc 3—5 dienas pēc medikamentu sākšanas iesaka pārbaudīt nieru funkciju. Šeit varētu būt risinājums sākt ar mazākām medikamenta devām, diemžēl ne vienmēr tas nostrādā (ja nevar kontrolēt hiperkaliēmiju, kreatinīna līmenis 6—8 nedēļās pieaug vairāk par 30 % salīdzinājumā ar normas robežu), vienīgais risinājums ir atcelt terapiju un izvēlēties citu preparātu. [2] Bet tādi gadījumi ir ļoti reti, biežāk pacientiem ar hipovolēmiju (var uz laiku atcelt diurētiķu lietošanu). [2]

Pārtraucot terapiju, nieru radītāji pēc dažām dienām parasti atgriežas normā. Akūtas nieru mazspējas risku var veicināt citu medikamentu lietošana kopā ar šo antihipertensīvo zāļu grupu, piemēram, diurētiķu, ciklosporīna, NSPL. [2] Hipovolēmijas attīstību var provocēt arī caureja un izteikta vemšana. [10] 

Hiperkaliēmija 

Šīs blakusparādības sastopamība ir vidēji 3,3 %, bet šis rādītājs atkarīgs no dažādiem faktoriem.

Daudz biežāk šo stāvokli var novērot pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, cukura diabētu un tiem, kuri lieto citus medikamentus, kas var pa­augstināt kālija līmeni (NSPL, minerālkortikoīdu receptoru blokatori, bēta blokatori, heparīns, trimetoprims u.c.). [2]

Pacientam jāseko līdzi arī diētai, uzturā nevajadzētu lietot daudz kāliju saturošu produktu. [11]

Klepus 

Sauss, kairinošs klepus tiek novērots 5—20 % AKEI lietotāju, biežāk sievietēm. Šobrīd nav skaidrojuma, kāpēc dažiem pacientiem šāda blakne attīstās, atbilde, iespējams, jāmeklē ģenētikā.

Klepus parasti sākas 1.—2. nedēļā pēc terapijas sākšanas, pašlimitējoši var pāriet tuvākajos sešos mēnešos. Ja medikamentu atceļ, klepus pāries (parasti) pēc dažām dienām, bet aprakstīti arī gadījumi, kad nepieciešamas četras nedēļas. [2] Citu AKEI nozīmēšana nav risinājums, pēc pētījuma datiem klepus recidivē 67 % gadījumu. [2]

Ja tiek novērota laba antihipertensīvā atbildreakcija uz terapiju ar AKEI, pacientam kā alternatīva tiek piedāvāti sartāni. [2] 

Angioneirotiskā tūska un anafilaktiskas reakcijas 

Angioneirotiskā tūska ir diezgan reta, bet bīstama AKEI blakusparādība. Parasti datos tiek atzīmēta sastopamība 0,3 %. [2] Visbiežāk tiek novērota Āfrikas iedzīvotājiem. Ja šāds risks pastāv, priekšrokā tiek dota sartāniem. [1]

Mijiedarbība ar ēdienu 

Lietojot tukšā dūšā, kaptoprilam uzlabojas uzsūkšanās (izteikta mijiedarbība ar ēdienu), citiem AKEI nav noteikta klīniski svarīga mijiedarbība ar ēdienu, var lietot ar ēdienu vai starp ēdienreizēm. [11; 12]

Valsartāna gadījumā novēro par 40—50 % mazāku biopieejamību, arī telmisartāna un losartāna biopieejamība ir mazāka, lietojot to ar ēdienu. [11; 12]

Kalcija kanālu blokatori 

Papildu efekti šai medikamentu grupai:

• aizkavē miega artēriju aterosklerozi,
• mazina kreisā kambara hipertrofiju un proteinūriju. [1]

KKB tiek iedalīti divās apakšgrupās: dihidropiridīni (–dipīni), kas izteikti paplašina artērijas, un ne–dihidropiridīni (verapamils, diltiazems), kam piemīt gan vazodilatējošs, gan kardiodepresīvs efekts. Tāpēc ir atšķirības kontrindikācijās un blakusparādībās šo apakšgrupu pārstāvjiem (tabula).

Blakusparādības 

KKB tiek uzskatīti par labi panesamiem līdzekļiem, devas maiņa varētu būt labs risinājums, lai uzlabotu panesību. [3]

Dihidropiridīni

Visbiežākās blakusparādības saistītas ar medikamentu vazodilatējošo efektu — perifēra tūska (atkarīga no devas), galvassāpes, karstuma sajūta. Blakus­parādību sastopamība līdz 30 %. [3] Tūska 2—3 × biežāk izpaužas tad, ja pacients medikamentu lieto lielās devās. [3] Diurētiķi nav efektīvi šīs tūskas gadījumā. Kombinācija ar AKEI vai ARB mazina tūskas sastopamību un smaguma pakāpi, pateicoties medikamentu spējai paplašināt vēnas. [3; 13]

Vēl rekomendācijas, kā mazināt vai pilnīgi atbrīvot pacientu no tūskas:

• mazināt dipīnu devu,
• dipīnu vietā lietot ne–dihidropiridīnus, 
• lerkanidipīnam daudzos pētījumos novērots mazāks risks izraisīt šo blakusparādību, 
• lietot medikamentu vakaros,
• kompresijas zeķu lietošana. [13]

Ātras un īsas darbības preparāti var izraisīt reflektorisku tahikardiju, kas nebūs vēlama pacientiem ar stenokardiju un hronisku sirds mazspēju. Šobrīd tādu medikamentu lietošana krasi tiek mazināta. [3]

Ne–dihidropiridīni 

Visbiežāk pacienti sūdzas par aizcietējumiem (25 %) un bradikardiju. [3] Abas KKB apakšgrupas var izraisīt smaganu hiperplāziju. [3]

KKB, iespējams, ietekmē trombocītu agregāciju un var radīt KZT asiņošanu, uzmanīgi lietot pacientiem gados. [10]

Mijiedarbības 

Dihidropiridīni mijiedarbojas caur CYP 3A4 enzīmu (CYP3A4 enzīms ir viens no svarīgiem P450 sistēmas enzīmiem, jo iesaistīts ~ 50 % medikamentu biotransformāciju, lokalizēts zarnās un aknās) tāpat kā statīni, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, proteāzes inhibitori u.c. Rezultātā var pieaugt dipīnu vai citu medikamentu blakusparādību spektrs. [3] 

Greipfrūta sula (200—250 ml) vai pats auglis nav ieteicami, ja lieto dipīnus. [3] Piemēram, vienreizēji lietojot felodipīnu ar norādīto greipfrūta daudzumu, medikamenta koncentrācija organismā pieaug trīs reizes, salīdzinot ar lietošanu ar ūdeni. Ja turpinātu šādu augļa patēriņu trīs reizes dienā sešas dienas ilgi, felodipīna koncentrācija pie­augtu sešas reizes! [8] Ne–dihidropiridīnu metabolismu greipfrūtu patēriņš uzturā neietekmē. [11]

Kopumā KKB mijiedarbība ar uzturu ir atšķirīga. Piemēram, felodipīnam mazinās uzsūkšanās spējas, ja to lieto kā ilgstošas darbības medikamentu kopā ar ēdienu. Savukārt verapamila uzsūkšanās uzlabojas, lietojot to kā ilgstošas darbības preparātu kopā ar ēdienu. [12]

Tiazīdi un tiazīdu grupai līdzīgie urīndzenošie līdzekļi

Mazāk efektīvi pacientiem ar aprēķināto GFĀ (aGFĀ) < 45 ml/min., pārstāj darboties, ja aGFĀ < 30 ml/min. [1] Šīs grupas papildu efekts ir vazodilatējošā iedarbība. [6] Stingra kontrindikācija ir podagra, bet relatīvas — metaboliskais sindroms, hiperkalcēmija, hipokaliēmija. [1]

Blakusparādības 

Parasti blakusparādības ir atkarīgas no devas. Lietojot mazās devās (hidro­hlortiazīdu līdz 25 mg, indapamīdu līdz 1,25 mg), tālāk uzskaitītās blakusparādības novēro reti. [6]

• Elektrolītu balansa traucējumi (hipokaliēmija, hipomagnēmija, hiponatrēmija, hiperkalcēmija). Piesardzīgi jālieto ar citiem preparātiem, kas var radīt tādas pašas elektrolītu līmeņa svārstības. Hipokaliēmiju var radīt cilpas diurētiķi, laksatīvi līdzekļi, bēta–2 agonisti, glikokortikoīdi u.c. Hipomagnēmiju — laksatīvi līdzekļi, protonu sūkņu inhibitori, imūnsupresanti. Hiperkalcēmiju — D vitamīna preparāti. 
• Lipīdu profila izmaiņas. Lietojot hidrohlortiazīdu devās 50—100 mg, par 5—10 % var paaugstināties kopējais ZBL līmenis. [5]
• Ietekme uz urīnskābi un glikozi. Aiztur abus savienojumus organismā un palielina insulīnrezistenci, veicina cukura diabēta attīstību. [6]
• Ādas audzēja risks. Jaunākos pētījumos secināts, ka hidrohlortiazīdam piemīt fotosensibilizējoša iedarbība, arī šis risks, iespējams, saistīts ar devu. [6]

Mijiedarbība ar ēdienu

Hidrohlortiazīda biopieejamība uzlabojas, ja to lieto kopā ar ēdienu. [11]

Bēta blokatori

Asinsspiediena kontrolē tiek izmantoti specifiskos gadījumos, ja pacientam ir kāds no šiem klīniskajiem stāvokļiem — stenokardija, sirds mazspēja, miokarda infarkts anamnēzē, aritmija — un kā alternatīva priliem vai sartāniem gadījumā, ja hipertensija jākontrolē grūtniecei vai zīdītājai. [1]

Bēta blokatori ir ļoti heterogēna grupa — varētu būt dažādi blakusparādību riski. [1] Piemēram, bēta blokatori tiek iedalīti selektīvajos (ietekmē bēta–1 receptorus sirdī un nierēs) — metoprolols, bisoprolols, atenolols, nebivolols, betaksolols u.c. — un neselektīvajos (ietekmē arī bēta–2 receptorus, ko var atrast bronhos, perifērajos asinsvados un aizkuņģa dziedzerī). No neselektīvajiem šobrīd izmanto propranololu un karvedilolu.

Nākamais svarīgais BAB iedalījums ir pēc to vazodilatējošā efekta, kas piemīt nebivololam, karvedilolam un betaksololam.

BAB grupas papildu efekti — mazina insulta un sirds mazspējas risku. Kontrindikācijas (stingras) — astma, SA vai AV blokāde un bradikardija, relatīvas — metaboliskais sindroms. 

Blakusparādības 

Tā kā bēta blokatori ir izteikti kardiode­presanti, pacienti bieži sūdzēsies par bradikardiju, vājumu un nogurumu. [10]

Atcelšanas simptomātika 

Ja terapiju ar bēta blokatoriem pārtrauc pēkšņi, var pasliktināties slimības gaita, īpaši uzmanīgi jāatceļ medikamenti ar īsu darbības laiku, piemēram, propranolols, karvedilols vai īsas darbības metoprolols. [4]

Stingru rekomendāciju, kā medikaments būtu jāatceļ, pagaidām nav. Literatūrā minēts: ja bēta blokators ir īsas darbības, tad vienu nedēļu pacientam BAB vēl jālieto kā parasti, nākamajā nedēļā medikaments jālieto ar vienas dienas intervālu, trešajā nedēļā jāpārtrauc. [4]

Savukārt, ja medikaments ir ilgstošas darbības, 1. nedēļā jālieto puse no dienas devas, 2. nedēļā arī puse no devas, bet ar vienas dienas intervālu un 3. nedēļā medikamenta lietošana pārtraucama pavisam. [4] 

Bronhospazmas 

Šādu blakusparādību biežāk izraisīs neselektīvie bēta blokatori, bet selektīvie medikamenti potenciāli var izraisīt, ja tos lieto lielās devās. [4] 

Perifērisko asinsvadu slimības uzliesmojums 

Neselektīvie medikamenti var provocēt mijklibošanu, aukstuma sajūtu ekstremitātēs. Aprakstīti arī gangrēnas un cianozes gadījumi. Šiem pacientiem drošāk būtu lietot selektīvos medikamentus, bet piesardzīgi un adekvātās devās. [4] 

Hipoglikēmijas stāvokļa maskēšana un paildzināšana 

Visi BAB diezgan efektīvi mazina hipoglikēmijas simptomus — trauksmi, tahikardiju, nemieru. Tāpēc pacientam, kurš lieto insulīnu vai citus pretdiabēta līdzekļus, kuri var izraisīt hipoglikēmiju, biežāk jāseko līdzi glikozes radītājiem.

Savukārt neselektīvie medikamenti var paildzināt hipoglikēmijas stāvokli, jo bloķē organisma spējas izmantot uzkrāto glikozi aknās. [4] Saistīti ar cukura diabēta attīstību. [1] 

Hiperkaliēmija

Parasti bēta blokatori neizteikti paaugstina kālija līmeni (biežāk neselektīvie). Hiperkaliēmijas risks pieaug, ja pacientam ir šādas klīniskās situācijas: virsnieru mazspēja, nieru mazspēja, citu kālija līmeni ietekmējošu medikamentu lietošana fonā, sirds mazspēja. [4] 

Depresija, nogurums un seksuāla disfunkcija 

Dati ir ļoti pretrunīgi. No vienas puses, šādi bēta blokatoru blakusefekti tiek reti novēroti, no otras puses, ir lipofilie bēta blokatori (propranolols un timolols), kuri nonāk CNS un varētu potenciāli izraisīt minētās blaknes, bet klīnisko datu ir maz. [4]

Izmaiņas lipīdu profilā 

Selektīvie un neselektīvie bēta blokatori var ietekmēt triglicerīdu līmeni (paaugstinājums 20—40 %), var pazemināt ABLH līmeni (par 10 %), minimāli ietekmē ZBL un kopējo holesterīnu. [5] Bēta blokatoriem ar vazodilatējošu spēju šāda blakusparādība tiek konstatēta retāk. [5]

Svara pieaugums 

Astoņu pētījumu meta–analīze parādīja, ka bēta blokatoru lietotāji dažos mēnešos tikuši pie liekiem ~ 1,2 kg ķermeņa masas. [4]

Mijiedarbības 

Klīniski svarīgas mijiedarbības bēta blokatoriem ir ar tādiem medikamentiem, kuru farmakoloģiskais efekts ir līdzīgs (kardiodepresīvs efekts): amiodarons, ne–dihidropiridīni, digoksīns. [4]

Dažkārt bēta blokatoru efektu var mazināt citi medikamenti: aminofilīns, indometacīns, tricikliskie antidepresanti u.c. [4]

Smēķēšana palielina bēta blokatoru blakusparādību risku. [4] Lietojot kopā ar ēdienu, īpaši ar gaļas produktiem, pieaug medikamentu aktivitāte un blakusparādību risks — zems asinsspiediens un vājums, tāpēc šos medikamentus iesaka lietot tukšā dūšā. [11]

Kombinētā terapija 

Šobrīd antihipertensīvās terapijas vadlīnijās ieteikts terapiju sākt uzreiz ar vismaz divu medikamentu kombināciju. Tikai retos gadījumos tiek akceptēta monoterapija — pacientiem ar 1. pakāpes hipertensiju, gados vecākiem (> 80) pacientiem un ļoti novājinātiem pacientiem. [1]

Pētījumos secināts: kombinētā antihipertensīvā terapija asinsspiedienu pazemina piecreiz veiksmīgāk nekā monoterapija. [9]

Divu medikamentu kombinācija veiksmīgi kontrolē asinsspiedienu ⅔ pacientu, bet triju medikamentu kombinācija — 80 % pacientu. [1]

Kombinācija AKEI vai ARB ar KKB ir efektīvāka nekā bēta blokatora kombinācija ar diurētiķi, turklāt BAB un diurētiķa kombinācija izteikti palielina cukura diabēta attīstības risku. [1; 10]

Rīts vai vakars — vai ir nozīme?

Vidējais nakts asinsspiediens ir par ~ 15 % zemāks nekā dienā. Ja miega laikā asinsspiediens nepazeminās par vismaz 10 %, tas būs spēcīgāks nevēlamo kardiovaskulāro iznākumu prognozētājs nekā dienas asinsspiediens. [7]

Dažos pētījumos vismaz viena antihipertensīvā medikamenta pārcelšana no rīta uz vakara stundu gan atjaunoja optimālāku nakts asinsspiediena pazemināšanos, gan pazemināja 24 stundu vidējo asinsspiedienu Tomēr vairākos citos maskētos un nemaskētos pētījumos netika konstatēta atšķirība starp 24 stundu vidējo vai nakts asinsspiedienu, lietojot antihipertensīvās terapijas medikamentus vakarā un no rīta. [7]

Pētnieku grupa no Spānijas publicējusi vairākus pētījumus, kuros ziņots par ļoti lieliem ieguvumiem no vienas vai vairāku antihipertensīvo zāļu pārcelšanas no rīta uz gulētiešanu (piemēram, insulta, miokarda infarkta un kardiovaskulāras nāves gadījumu skaita samazināšanās par 50 % vai vairāk). [7]

Arī pētījumos HOPE un EUROPA kardiovaskulāro notikumu biežumu samazināja AKEI lietošana pirms gulētiešanas, salīdzinot ar placebo. [7]