Perorālais semaglutīds — jauns medikaments 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai

Savlaicīga un adekvāta glikozes līmeņa kontrole samazina risku, ka attīstīsies ar CD saistītas komplikācijas. Tomēr, lai gan pretdiabēta medikamentu klāsts ir plašs, optimāla glikēmijas kontrole daudziem pacientiem joprojām ir izaicinājums. [3]

2018. gadā publicētajās Amerikas Diabēta asociācijas (ADA) un Eiropas Diabēta pētniecības asociācijas (EASD) vadlīnijās teikts, ka 2. tipa CD mūsdienīga ārstēšana vērsta uz pacientu un ka līdztekus glikēmijas kontrolei svarīgi ņemt vērā arī blakusslimības. Dzīvesveida izmaiņas (veselīga maltīte un fiziska aktivitāte) aizvien ir stūrakmens ārstēšanas procesā un — kā līdz šim — rekomendācijās norādītais pirmās izvēles medikaments ir metformīns. Ja ar dzīvesveida korekciju un metformīnu adekvāta glikozes līmeņa kontrole neizdodas, būtu jāapsver citu pretdiabēta medikamentu pievienošana, ņemot vērā blakusslimības, hipoglikēmiju risku, ietekmi uz ķermeņa masu, ārstēšanas izmaksas un zāļu radītās blakusparādības. [5]

GLP–1 agonisti

Glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP–1) receptoru agonisti šobrīd ieņem nozīmīgu lomu 2. tipa CD ārstēšanā. GLP–1 receptoru agonisti darbojas analoģiski dabiski sekretētajam inkretīnam — organismā tie aktivē GLP–1 receptorus, kuri, savukārt, nosaka no glikozes atkarīgā insulīna sekrēcijas stimulāciju un glikagona sekrēcijas nomākšanu, kā arī palēnina kuņģa iztukšošanos un samazina apetīti, iedarbojoties uz sāta sajūtu centra kodoliem hipotalāmā. Klīniski svarīgi, ka GLP–1 receptoru agonisti, sevišķi kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm, nozīmīgi mazina ķermeņa masu, [3] turklāt, tos lietojot, ir zems hipoglikēmiju risks un klīniskajos pētījumos tie statistiski ticami samazina kardiovaskulāro notikumu risku. Tieši šīs grupas medikamenti un nātrija glikozes kotransportiera 2 inhibitori (SGLT2i) ir pirmās izvēles medikamenti pacientiem ar aterosklerozi un kardiovaskulāru slimību. [5] Līdz šim visi praksē lietotie GLP–1 receptoru agonisti bijuši injekciju formā. [2]

Semaglutīds per os

2019. gada septembrī, tātad nedaudz vairāk nekā pirms gada, ASV FDA apstiprināja semaglutīdu tablešu formā kā pirmo perorāli ordinējamo GLP–1 receptoru agonistu 2. tipa CD ārstēšanai. [2]

Perorāli lietojamā semaglutīda klīniskā efektivitāte un drošums tika vērtēts pēc rezultātiem nejaušinātos III a fāzes klīniskajos pētījumos PIONEER (Peptide InnOvation for Early diabEtes tReatment). PIONEER programmā piedalījās 2. tipa CD pacienti (kopskaitā 9543) ar diabēta stāžu no 3,5 mēnešiem līdz 15 gadiem, kuriem HbA1c pētījuma sākumā bija 7—9,5 %. Tika veikti astoņi starptautiski populāciju pētījumi un divi selektīvi PIONEER pētījumi Japānā. Pacientu vidējais vecums pētījumos bija 61 gads (no 18 līdz 92 gadiem), 40 % pacientu bija vecāki par 65 gadiem, 8 % pacientu bija vecumā virs 75 gadiem. Semaglutīda efektivitāti salīdzināja ar placebo vai ar kontroles grupām, proti, pacientiem, kas lietoja citus neinsulinotropos pretdiabēta medikamentus: dipeptidilpeptidāzes 4 inhibitoru sitagliptīnu 100 mg vai SGLT2 inhibitoru empagliflozīnu 25 mg, vai subkutāni ievadāmo GLP–1 receptoru agonistu liraglutīdu 1,8 mg. [4]

Pēc 26 nedēļām novēroja statistiski ticamu glikēmijas uzlabošanos (HbA1c izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma rādītāju: no -0,9 % līdz -1,4 %) salīdzinājumā ar placebo vai citu pretdiabēta medikamentu lietotāju grupām. [1]

Farmakoloģiskās īpašības

Darbības mehānisms

Perorālais semaglutīds principiāli darbojas tāpat kā injicējamās formas GLP–1 receptoru agonisti — selektīvi saistās pie GLP–1 receptoriem un glikozes līmeni asinīs pazemina no glikozes atkarīgā veidā. Semaglutīds ir analogs cilvēka GLP–1 ar 94 % aminoskābju sekvences homoloģiju, bet proteīni, kā zināms, kuņģa—zarnu traktā tiek sašķelti un nevar uzsūkties kā bioloģiski aktīvi savienojumi.

Lai nodrošinātu semaglutīda perorālās formas biopieejamību, tas ir savienots ar 300 mg absorbcijas uzlabotāju SNAC (sodium N(8-[2]amino) capylate). SNAC ir neliels taukskābju atvasinājums, kas ar lokālu pH buferējošu efektu semaglutīdu pasargā no enzimātiskas degradācijas un nodrošina semaglutīda absorbciju kuņģa gļotādas epitēlijā. [3] Zāļu absorbcijas uzlabošanai SNAC jau iepriekš ir izmantots kopā ar tādiem medikamentiem kā heparīns un ibandronskābe, pašlaik jau parādījies arī kā papildinājums B12 vitamīnam. [4]

Devas un lietošana

Perorālais semaglutīds jālieto no rīta tukšā dūšā, uzdzerot ne vairāk kā 120 ml (pusglāzi) ūdens. Uzturu, dzērienu vai citus medikamentus var lietot ne ātrāk kā pēc 30 minūtēm. [2] Pētījumi PIONEER pierādīja, ka medikamenta lietošana kopā ar ēdienu vai citiem medikamentiem kavē semaglutīda absorbciju un mazina efektivitāti, tāpēc svarīgi stingri ievērot lietošanas instrukciju.

Pētījumos semaglutīda sākuma deva ir 3 mg 1 × dienā, bet pēc 30 dienām devu kāpina līdz 7 mg. Ja tālākajā ārstēšanas procesā nepieciešama stingrāka glikēmijas kontrole, devu var kāpināt līdz 14 mg 1 × dienā, kas ir maksimālā ieteicamā šā medikamenta deva. [1; 2] Ir pētīta perorālā semaglutīda mijiedarbība ar citām zālēm (varfarīnu, omeprazolu, lizinoprilu, digoksīnu, furosemīdu, rosuvastatīnu, metformīnu), taču klīniski nozīmīga ietekme nav konstatēta. [3; 6]

Ja semaglutīdu ordinēja kopā ar levotiroksīnu, kas tāpat jālieto tukšā dūšā, tika novērota levotiroksīna darbības pastiprināšanās. [3]

Potenciālās blakusparādības

Ārstēšana PIONEER programmās ar perorāli lietojamo semaglutīdu ilga 26—78 nedēļas. Līdzīgi citiem GLP–1 grupas medikamentiem visbiežākās blakusparādības bija saistītas ar traucējumiem kuņģa—zarnu trakta darbībā: slikta dūša, caureja, vemšana, sāpes vēderā, samazināta apetīte, aizcietējumi. Visvairāk ziņojumu par sliktu dūšu, vemšanu un/vai caureju bija medikamenta devas kāpināšanas periodā, taču mazinājās, turpinot lietot tādu pašu devu.

Blakusparādību dēļ no visiem PIONEER pacientiem perorālo semaglutīdu lietot pārtrauca nepilni 11 %. [1]

Riska grupu pacienti

Kardiovaskulārais drošums pētīts PIONEER 6 pētījumā, kurā piedalījās 3183 2. tipa CD pacienti, kuru vidējais vecums bija 66 gadi un kuriem bija konstatēti kardiovaskulārie riska faktori, kardiovaskulāra slimība un/vai hroniska nieru slimība.

Novērošanas periods vidēji ilga 16 mēnešus. Nozīmīgi nelabvēlīgi kardiovaskulāri notikumi tika novēroti 3,8 % pacientu, kuri lietoja perorālo semaglutīdu, un 4,8 % pacientu placebo grupā. Secināts, ka pacientiem ar 2. tipa CD, kuri lietoja perorālo semaglutīdu, kardiovaskulārais risks nav augstāks kā placebo grupā. [4]

Pētījumā PIONEER 5 bija iekļauti 324 pacienti ar hronisku nieru slimību III stadijā (GFĀ 59—30 ml/min./1,73m2): lietojot perorālo semaglutīdu, pacientiem nekonstatēja stāvokļa pasliktināšanos vai nevēlamas blakusparādības. Pētījums ļāva izdarīt secinājumu, ka medikamentu bez speciālas devas pielāgošanas var lietot pacienti ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem. [1] Svarīgi pieminēt, ka GLP–1 receptoru agonisti (tātad arī perorālais semaglutīds) paaugstina risku vairogdziedzera C šūnu audzēja attīstībai, tas ir kontrindicēts pacientiem ar vairogdziedzera medulāro audzēju ģimenes anamnēzē vai pacientiem ar 2. tipa multiplu endokrīno neoplāziju sindromu. [1]

Noslēgumā

Perorālais semaglutīds jau reģistrēts vairākās Eiropas Savienības valstīs — Dānijā, Šveicē un Zviedrijā. Tuvākajā laikā pirmais un vienīgais perorāli lietojamais GLP–1 receptoru agonistu grupas medikaments 2. tipa CD ārstēšanai sagaidāms arī Latvijā.

Atsaucoties uz publicētajiem PIONEER programmas rezultātiem, tā varētu būt jauna iespēja 2. tipa CD pacientu terapijā labākai glikēmijas kontrolei ar ķermeņa masu samazinošu efektu.

Raksta publikāciju atbalsta NovoNordisk A/S