Multiplā skleroze (MS) ir hroniski noritoša autoimūna centrālās nervu sistēmas slimība, kas ir biežākais cēlonis jaunu cilvēku invaliditātei. Šobrīd pasaulē pacientu skaits ar multiplo sklerozi ir 2,8 miljoni. Latvijā uz 2024. gadu reģistrēti 2166 pacienti ar multiplās sklerozes diagnozi, sieviešu un vīriešu attiecība
Pasaules MS dienas ietvaros, ko ik gadu atzīmē 30. maijā, 2024.—2025. gada tēma ir diagnoze. Rakstā sniedzam ieskatu jaunākajā literatūrā, kā arī kongresa materiālos par multiplās sklerozes diagnostiskajiem kritērijiem un biomarķieriem, slimības norisi ietekmējošiem faktoriem un terapijas izvērtējumu bērnu multiplās sklerozes gadījumā un pacientēm, kuras plāno ģimenes pieaugumu.
Multiplās sklerozes diagnostiskie kritēriji
Šobrīd izmantotie MS diagnostiskie kritēriji — Makdonalda (McDonald) kritēriji — pēdējo reizi tika pārskatīti 2017. gadā. [3] Ņemot vērā jaunākos sasniegumus attēlveidošanas un pētniecības jomā, 2024. gadā sākās jauns pārskatīšanas process, ko prezentēja Eiropas Multiplās skleroze ārstēšanas un izpētes komisijas (ECTRIMS) kongresā, kas 18.—20. septembrī norisinājās Kopenhāgenā.
Galvenās izmaiņas 2024. gada Makdonalda kritērijos
- Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) ir būtiska MS diagnostikai. Magnētiskā rezonanse, kas parāda tipiskus MS perēkļus, tagad ir obligāta diagnozei.
- Redzes nervs: jauna lokalizācija. Redzes nervs tagad var kalpot kā viena no raksturīgajām lokalizācijām ar MS saistītu perēkļu noteikšanai, acu izmeklējumus diagnostikas procesā padarot vēl svarīgākus. Lai noteiktu redzes nerva bojājumus, var izmantot diagnostikas rīkus: MRI, optiskās koherences tomogrāfiju (OCT) un vizuālo izraisīto potenciālu (VEP).
- Radioloģiski izolēts sindroms (RIS) kā MS. Radioloģiski izolēts sindroms (RIS) attiecas uz gadījumiem, kad pacienta MRI uzrāda MS līdzīgus bojājumus, bet tiem vēl nav simptomu.
- Jauni biomarķieri: vieglās brīvā kappa ķēdes. Tie ir proteīni, kas atrodami cerebrospinālajā šķidrumā, un tos izmanto, lai diagnosticētu MS gadījumos, kad oligoklonālās joslas (iepriekš “zelta standarts”) varētu būt grūti izmērāmas.
- Jaunu MRI pazīmju iekļaušana: centrālā vēnas zīme un paramagnētiskie loka bojājumi. Šīs pazīmes nav obligātas, bet var sniegt papildu pierādījumus, lai apstiprinātu MS diagnozi.
- Izmaiņas gados vecākiem pacientiem un tiem, kam ir asinsvadu riska faktori: pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem, vai tiem, kam ir asinsvadu riska faktori, diagnozei ļoti ieteicami papildu kritēriji:
- muguras smadzeņu perēkļi,
- pozitīva cerebrospinālā šķidruma analīze,
- centrālās vēnas zīmes klātiene.
Ko šīs izmaiņas nozīmē pacientiem?
- Agrāka diagnostika: jaunie kritēriji ļauj agrāk diagnosticēt MS, tātad iespējama agrāka ārstēšana un labāki ilgtermiņa rezultāti.
- Lielāka precizitāte: iekļaujot jaunas MRI pazīmes un uzlabojot kritērijus, jaunās pārskatīšanas (2024) mērķis ir samazināt neprecīzas diagnozes gadījumu skaitu.
- Potenciāli mazāk testu: vienkāršoti kritēriji dažiem pacientiem var nozīmēt mazāk MRI skenēšanas vai citu testu.
- Vispusīgāks novērtējums: redzes nerva un jaunu MRI pazīmju iekļaušana nodrošina rūpīgāku iespējamās MS aktivitātes novērtējumu.
- Vecuma un riska faktoru apsvērumi: vecākiem pacientiem vai tiem, kuriem ir asinsvadu riska faktori, var veikt visaptverošu novērtējumu, lai diagnoze būtu precīza.
Vides faktori un ģenētika
Nesen veiktu pētījumu uzmanības centrā ir vides faktoru un ģenētiskās predispozīcijas mijiedarbība, kas sniedz jaunu informāciju par slimības mehānismiem un iespējamo terapiju. Bellucci et al. pētījumā atklāja, ka 617 ar MS saistītie lokusi ir būtiski papildināti ar gēniem, kas saistīti ar Mendeļa slimībām, jo īpaši tiem, kas atbild par imūnsistēmas, neiroloģiskām, vielmaiņas un redzes funkcijām. [4]
Līdzīgi Zhang et al. veiktajā pētījumā, izmantojot Mendeļa randomizāciju, pētīja cēloņsakarības starp kafijas patēriņu un neiroloģiskām slimībām. Analizējot britu Biobankas datus, kurā kā instrumentālos mainīgos izmantoja ģenētiskos variantus (40 SNP), atklāja pārliecinošus ģenētiskus pierādījumus par cēloņsakarību starp palielinātu kafijas patēriņu un samazinātu migrēnas risku.
Migrēna ir bieža blakusslimība MS pacientiem, tātad uztura ieteikumi par kafijas lietošanu dažiem pacientiem varētu kalpot kā profilakses stratēģija. [5]
Pētījums par akrilamīda (ACR) ietekmi uz mielinizācijas procesiem sniedz būtisku papildinājumu izpratnē par vides riska faktoriem MS gadījumā. Pētījumā ar žurkām konstatēts, ka ACR iedarbība būtiski pazemina ar mielīnu saistīto olbaltumvielu (MBP, MAG un MOG) līmeni, tādējādi uzsverot toksīna potenciālo lomu demielinizējošo slimību etiopatoģenēzē. Svarīgi, ka E vitamīna lietošana mazināja ACR negatīvo ietekmi, tādējādi uzsverot ar antioksidantiem bagāta uztura spēju veicināt mielinizāciju un nodrošināt aizsardzību pret neirotoksisku vides iedarbību. [6]
Klīniskie pētījumi un novērojumi
Jaunākos pētījumus MS jomā papildinājuši gan nejaušināti klīniskie pētījumi, gan novērojumos iegūti dati, kas pārsvarā saistīti ar ārstēšanas efektivitātes un drošuma pētījumiem.
Retrospektīvā kohortas pētījumā, izmantojot datus no Observatoire Français de la Sclérose en Plaques kohortas, analizēja augstas efektivitātes terapiju (AET) kā pirmās izvēles terapiju bērnībā sākušās multiplās sklerozes (BSMS) ārstēšanā salīdzinājumā ar vidēji efektīvu terapiju (VET). Pētījumā tika iekļauti 530 iepriekš neārstēti bērni, un iegūtie dati parāda, ka pirmā recidīva risku AET samazināja par 54 % un uzrādīja labāku panesību un mazāku ārstēšanas pārtraukšanas biežumu salīdzinājumā ar VET. Šie rezultāti norāda uz potenciālu paradigmas maiņu uz AET kā pirmās izvēles terapiju BSMS ārstēšanā, tomēr nepieciešami turpmāki pētījumi par AET ilgtermiņa lietošanas drošumu. [7]
Daudzcentru pētījumā Francijā izvērtējuši imūnā kontrolpunkta inhibitoru (IKI) ietekmi uz MS progresēšanu, ņemot vērā pieaugošo IKI izmantošanu vēža ārstēšanā un varbūtību saasināt MS. Pētījumā tika iekļauti 18 pacienti ar MS, kuri tika ārstēti ar IKI pēc vēža diagnozes apstiprināšanas. Sākotnējie dati liecināja par paaugstinātu MS aktivitātes risku pēc IKI sākšanas dažās pacientu apakšgrupās, sevišķi tiem, kas jaunāki par 50 gadiem un kam ir recidivējoši remitējoša MS gaita.
Šis pētījums par vēža ārstēšanas un MS progresēšanu uzsver smalko līdzsvaru starp ļaundabīgo audzēju ārstēšanu un autoimūno slimību saasināšanās riska mazināšanu. [8]
Grūtniecība un MS
Lielākā daļa pacientu ar MS ir sievietes reproduktīvā vecumā. Lēmums par ģimenes plānošanu šajā dzīves posmā kļūst aktuāls arī šīm pacientēm. Turklāt ir svarīgi ieguvumus no slimību modificējošas terapijas (SMT) grūtniecēm un sievietēm, kas bērnu baro ar krūti, sabalansēt ar iespējamo nelabvēlīgo grūtniecības iznākumu vai kaitējumu jaundzimušajam.
Lai izvairītos no sliktiem ilgtermiņa slimības iznākumiem, par prioritāti jāizvirza MS slimības aktivitātes kontroles saglabāšana ārstēšanas laikā un jo īpaši grūtniecības laikā un pēc tās.
Dažu SMT pārtraukšana pirms grūtniecības vai tās laikā var palielināt recidīvu risku, īpaši liels recidīva risks ir uzreiz pēc dzemdībām.
Lai gan jaunāku SMT ieviešanai ir plašākas iespējas, zāļu lietošanas aprakstā redzam ieteikumu pārtraukt SMT lietošanu, pirms grūtniecība iestājusies, un iesaka to nelietot barošanas ar krūti periodā. Šādas rekomendācijas potenciāli ierobežo piekļuvi efektīviem medikamentiem, un klīniskajā praksē tās tiek interpretētas dažādi.
Visaptverošā valsts mēroga pētījumā Francijā 2010.—2021. gadā izmantoja datus no visas valsts bērnu māsu reģistra EPI—MERES, kas ievadīti Francijas Nacionālajā veselības datu sistēmā. Tika analizētas 20 567 grūtniecības sievietēm ar MS, no kurām 7587 bija pakļautas SMT iedarbībai.
Pētījumā dokumentēts straujš ar SMT iedarbībai pakļauto grūtniecību skaita pieaugums: no 1079 grūtniecēm 2010.—2012. gadā līdz 2413 grūtniecēm 2019.—2021. gadā, kas liecina par pieaugumu 124 %. Šis pieaugums saistīts ar glatiramēra acetāta, natalizumaba, dimetilfumarāta un anti–CD20 terapijas pieejamību.
Pētījuma dati atklāja SMT lietošanas tendenci grūtniecības laikā. Sievietēm ar SMT sešus mēnešus pirms grūtniecības 78 % pārtrauca ārstēšanu, bet 7,6 % pārgāja uz citu SMT, galvenokārt pirms pirmā grūtniecības trimestra vai tā laikā. Proti, SMT lietošanas pārtraukšanai bija tendence samazināties: no 84 % 2010.—2012. gadā līdz 72,4 % 2019.—2021. gadā. SMT retāk pārtrauca sievietes ≥ 35 gadu vecumā un tās, kas dzīvoja sociālekonomiski nelabvēlīgos apstākļos. [9]
Šie atklājumi liecina par nozīmīgu terapeitiskās pārvaldības stratēģiju maiņu grūtniecības laikā sievietēm ar MS, atspoguļojot niansētu pieeju, lai līdzsvarotu slimības kontroli mātei un drošumu auglim.
Roche Globālās zāļu uzraudzības nodaļa ziņoja par grūtniecības gadījumiem, kas reģistrēti līdz 2023. gada 12. jūlijam. Kopā tika ziņots par 3444 grūtniecībām MS pacientēm, kuras saņēma okrelizumabu. Vidējais mātes vecums bija 32 gadi, vairumam sieviešu bija recidivējoša slimības norise (RMS).
Analizējot lielu anti–CD20 grūtniecības iznākuma datu apjomu MS pacientēm, secināts, ka okrelizumaba iedarbība in uteri nebija saistīta ar palielinātu nevēlamu grūtniecības iznākumu vai risku jaundzimušajam. [10]
Šie svarīgie dati ļaus MS speciālistiem un pacientēm drošāk pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu, apvienojot mazākus drošuma riskus auglim un nepieciešamību kontrolēt slimības aktivitāti mātei.
Kognitīvie traucējumi MS pacientiem
Pastāv saikne starp MS un kognitīvām funkcijām, piemēram, apātiju un demences risku. Nesens pētījums koncentrējās uz apātijas klīniskajām un radioloģiskajām korelācijām cilvēkiem ar MS. Izvērtējot klīniskos mainīgos lielumus un frontostriālās pelēkās un baltās vielas mikrostrukturālo integritāti, pētnieki identificēja, ka lielai daļai (32,5 %) MS pacientu ir apātija. [11]
Šiem pacientiem bija raksturīgi augstāki depresijas, trauksmes un noguruma vērtējuma rādītāji un lielāks baltās vielas bojājumu apjoms. Pētījuma rezultāti parādīja apātijas saistību ar augstāku invaliditātes līmeni, psiholoģisko distresu un specifiskiem mikrostrukturāliem bojājumiem MS pacientiem, sniedzot skaidrāku izpratni par apātijas patoloģisko ietekmi MS gadījumā. [11]
Fleming et al. pētīja demences risku gados vecākiem pacientiem ar ilgstošu MS anamnēzi. Pētījuma mērķis bija izvērtēt riska faktorus, kas saistīti ar demenci šajā grupā. Kopā šie pētījumi atspoguļo MS kognitīvo traucējumu kritiskos aspektus, sākot ar apātiju, ko izraisa specifiskas smadzeņu strukturālās izmaiņas, un beidzot ar demences risku. [12]
Lai novērstu apātijas iespējamo progresēšanu līdz demencei, nepieciešama integrēta pieeja, kas ietver gan fizisku, gan psiholoģisku iejaukšanos, uzsverot garīgās veselības un kognitīvās funkcijas saglabāšanas nozīmi MS pacientiem. [12]
MS biomarķieri
Neirofizioloģiskie MS biomarķieri
Nesenie sasniegumi neirofizioloģisko biomarķieru jomā atklājuši sinaptiskās mijiedarbības sarežģīto dinamiku un tās ietekmi uz demielinizējošām slimībām, īpaši MS un neiromielīta optiskā spektra slimību (NMOSD) gadījumā.
Li et al. pētīja sinaptiskās ievades un kalcija aktivitātes lomu “zebras zivs” (Danio rerio) oligodendrocītu prekursoru šūnās (OPC), uzsverot to nozīmīgo ieguldījumu mielīna apvalka veidošanā. Pētījums izskaidro neirogliālo sinapšu klātieni starp neironiem un OPC. Izmantojot in vivo mikroskopiju Danio rerio muguras smadzenēs, identificēja postsinaptiskās molekulas (PSD–95, gefirīnu) OCP, kurām ir izšķirīga loma sinapšu agrīnās attīstības laikā un to samazināšanās procesā pēc OCP diferencēšanās. [13] Šis pētījums sniedz jaunu izpratni par mielinizācijas procesiem, potenciāli ietekmējot demielinizējošo slimību terapijas attīstību.
Yang et al. pētījumā izvērtēta miera stāvokļa elektroencefalogrāfija (rs–EEG) pacientiem ar NMOSD. Pētījums atklāj būtiskas atšķirības rs–EEG jaudas spektros NMOSD pacientiem un veselajai kontroles grupai, kur palielinātās lēnās svārstības (delta un tēta viļņi) un alfa un gamma svārstības saistītas ar trauksmi, depresiju un noguruma simptomiem. [14] Šie atklājumi liecina par rs–EEG jaudas spektriem kā iespējamiem NMOSD biomarķieriem.
Magnētiskās rezonanses biomarķieri
Pētnieku grupa Galbusera vadībā aktualizē jukstakortikālo paramagnētisko loku (JPL) klīnisko nozīmi MS pacientiem. Izmantojot jaunākās attēlveidošanas lietojumprogrammas un sekvences (QSM, MP2RAGE), pētnieki identificēja JPL ~ 10 % no 165 MS pacientu kohortas. Šie loki bija saistīti ar palielinātu kortikālo bojājumu skaitu un histoloģiski saistīti ar aktivētu un dzelzi piesātinātu fagocītu uzkrāšanos, norādot uz jaunu fokālas garozas demielinizācijas biomarķieri MRI. [15]
Niehaus un līdzautori pētījuši MS bojājumu molekulāro un ķīmisko sastāvu, izmantojot jaunākās spektroskopiskās un masas spektrometriskās metodes. Analizējot autopsijā iegūtu MS pacientu smadzenes, MS bojājumos tika novērota ievērojama atšķirība dažādu ķīmisko elementu un specifisku lipīdu veidu koncentrācijā, salīdzinot ar apkārtējo balto vielu. Šī visaptverošā molekulārā un atomu kartēšana papildina pašreizējo izpratni par MS patofizioloģiju un varētu palīdzēt mērķtiecīgu terapijas veidu izstrādē. [16]
Ravano et al. pētījumā demonstrē kvantitatīvās MRT lietderību, veicot baltās vielas (BV) traktu mikrostrukturālo analīzi MS pacientiem. Šī pieeja atklāja, ka T1 audu izmaiņas normāli redzamā BV un bojājumu klātiene konkrētos BV traktos varētu labāk paredzēt attiecīgi invaliditātes attīstību un pašreizējo invaliditāti. Šādas trakta analīzes uzsver mikrostrukturālo izmaiņu atrašanās vietas un apjoma nozīmi MS progresēšanas izpratnē un uzraudzībā, piedāvājot daudzsološu virzienu personalizētiem ārstēšanas plāniem. [17]
Laboratoriskie biomarķieri
Divi neseni pētījumi dod būtisku ieguldījumu MS laboratorisko biomarķieru jomā, sniedzot ieskatu komplementa aktivācijas lomā MS patoloģijā un kombinētu proteīnu biomarķieru nozīmē MS diagnozes un rezultātu prognozēšanā.
Oechtering et al. pētījuši saistību starp komplementa aktivāciju un MS smagumu. Viņu pētījumi uzsver paaugstinātu komplementa komponentu (KK) un komplementa aktivācijas produktu (KAP) līmeni cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) pacientiem ar klīniski izolētu sindromu (KIS) un MS, īpaši tiem, kuriem ir intratekāla IgM sintēze. Pētījums parāda pārliecinošu saikni starp pastiprinātu komplementa aktivāciju CSŠ un lielāku slimības aktivitāti un progresēšanu, ko raksturo paplašinātās invaliditātes statusa skalas (EDSS) rādītāji, MS smaguma pakāpe (MSSP) un neirofilamentu vieglo ķēžu (NfV) līmenis. Tas piedāvā komplementa inhibīciju kā potenciālu terapijas mērķi. [18]
Kodosaki et al. pētīja dažādu proteīnu biomarķieru apvienošanas efektivitāti, prognozējot MS diagnozi un iznākumus. Analizējot 24 biomarķierus asinīs un CSŠ, autori secinājuši, ka prognozes, izmantojot biomarķieru kombinācijas, ievērojami pārspēj tās, ko pamato atsevišķi biomarķieri. Šī pieeja uzlabo gan diagnostikas precizitāti, gan prognozes noteikšanu MS pacientiem, īpaši attiecībā uz laiku līdz pirmajam recidīvam un invaliditātes progresēšanai. [19]
Noslēgumā
Kopumā šie pētījumi sniedz būtisku ieskatu MS pataloģijā, iezīmē pāreju uz detalizētāku izpratni par MS patofizioloģiju un tās prognozes novērtējumu, piedāvā daudzsološu stratēģiju MS diagnozes uzlabošanai un slimības gaitas prognozēšanai, kas, iespējams, radīs personalizētu ārstēšanas plānu izstrādi un uzlabos slimības iznākumu.
