Pēdējās desmitgadēs antikoagulācijas iespējas nozīmīgi paplašinājušās, paverot vārtus tiešo perorālo antikoagulantu (TOAK) ērai trombembolisku notikumu profilaksē un ārstēšanā. Lai šos medikamentus ikdienas praksē lietotu atbildīgi, nepieciešamas zināšanas par to individuālajiem raksturlielumiem, riskiem un ieguvumiem.
Kādi ir ieguvumi no TOAK lietošanas iepretī heparīnam un varfarīnam?
TOAK ļoti būtiski atšķiras no K vitamīna antagonistiem gan pēc farmakokinētikas, gan farmakodinamikas, turklāt nav nepieciešama regulāra laboratoriskā uzraudzība un ir antidoti masīvas asiņošanas apturēšanai.
Literatūrā minētie svarīgākie ieguvumi TOAK gadījumā:
- mazāks risks asiņošanai. 2023. gadā atjauninātos Amerikas Geriatriskās asociācijas Beers kritērijos aicināts izvairīties no varfarīna senioriem, ja vien nav citu kontrindikāciju;
- iespējami mazāks lūzumu risks salīdzinājumā ar varfarīnu;
- retāka nepieciešamība laboratorisko parametru uzraudzībai nekā heparīna un varfarīna lietotājiem;
- ērtāka farmakokinētika. Varfarīns salīdzinoši biežāk var reaģēt uz izmaiņām diētā, citu medikamentu paralēlu lietošanu, KZT slimībām utt. [2]
Vai uzturs un diētas paradumi maina TOAK iedarbību?
Lietojot TOAK, rutīnā nav jākontrolē pacienta INR līmenis, tāpat zināms, ka ir mazāk mijiedarbību ar ēdienu nekā K vitamīna antagonistiem. Tomēr tas nenozīmē, ka TOAK ir pilnībā brīvi no mijiedarbības ar uzturu vai ka diētas paradumi neko nenozīmē.
Attiecībā uz intermitējošo badošanos, kas pēdējā laikā kļūst arvien populārāka diētas metode dažādās vecumgrupās, tā var būt bīstama dažu medikamentu lietošanas laikā, kad medikamenta uzsūkšanās nenotiek pietiekamā apjomā un pieaug nevēlamu klīnisko notikumu risks.
Piemēram, lietojot rivaroksabānu 15 mg un vairāk, saistība starp ēdiena uzņemšanu un medikamenta uzsūkšanos ir ļoti nozīmīga — to drīkst uzņemt tikai ar ēdienu! Dabigatrāna gadījumā zināma blakne ir dispepsija — badošanās laikā uzņemts medikaments sūdzības pastiprinās un zāles ar lielāko ticamību pacients pārtrauks lietot.
Tāpat liela daļa pacientu, kam nepieciešams TOAK, lieto dažādus uztura bagātinātājus un augu tējas. Dažos gadījumos šie līdzekļi var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku vai vājāku terapeitisko efektu.
Piemēram, apigenīns kumelītēs vai bilobalīds ginka preparātos potenciāli palielina visu TOAK koncentrāciju plazmā un veicina asiņošanas risku. Interesanti, ka arī kofeīns no C. arabica vai T. cacao var veicināt rivaroksabāna, apiksabāna un edoksabāna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Hiperforīns un hipericīns divšķautņu asinszālē (H. perforatum) samazina TOAK koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no lietošanas kopā ar dabigatrānu vai rivaroksabānu un piesardzīgi jālieto kopā ar edoksabānu vai apiksabānu. [1]
Vēnu trombembolija — TOAK vai varfarīns?
Samērā bieži klīniskajā praksē pacientiem ar vēnu trombemboliju tiek rekomendēta pagarināta (virs 3—6 mēnešiem) antikoagulācija. Kādā kohortas pētījumā par 18 495 pieaugušiem vēnu trombembolijas pacientiem skaidrots, kura vismaz sešus mēnešus ilga antikoagulācijas metode ir efektīvāka, lai novērstu atkārtotu trombozi, — TOAK (jebkurš no četriem — dabigatrāns, apiksabāns, edoksabāns vai rivaroksabāns) vai varfarīns?
Šajā pētījumā 11,5 % lietoja TOAK, bet 88,5 % varfarīnu. Tika aprēķināts, ka vēnu trombembolija retāk atkārtojas pacientiem, kas lietoja TOAK, to apstiprināja arī padziļinātāka statistiskā analīze, pielāgojot mainīgos. Hospitalizācijas risks hemorāģijas dēļ un visu iemeslu nāves risks grupām šajā kohortā nozīmīgi neatšķīrās.
Šā pētījuma autori atbalsta antikoagulāciju ar TOAK ilgāk par sešiem mēnešiem, lai mazinātu vēnu trombembolijas atkārtošanās riskus. [3]
Ko der zināt par dabigatrāna uzglabāšanu?
Dabigatrāna eteksilāts ir perorāli lietojamas prozāles (prodrug), kas aknās konvertējas par dabigatrānu, aktīvu tiešo trombīna inhibitoru. Tā eliminācijas pusperiods pacientiem ar normālu nieru darbību ir 12—17 stundas. Tā absorbciju ēdiens neietekmē.
Svarīgi zināt, ka dabigatrāna kapsulas jāuzglabā tikai oriģinālajā pakā, lai medikaments nesabojātos, piekļūstot mitrumam, kura dēļ attiecīgi mazinās zāļu potence. Tāpēc pacienti jābrīdina, ka šo medikamentu nedrīkst pārlikt medikamentu kastītēs un organizatoros pa dienām. Kapsulas pirms lietošanas nedrīkst saberzt vai atvērt, jo kapsulas čaulas noņemšana dramatiski palielina perorālo biopieejamību.
Dabigatrāns kontrindicēts grūtniecības laikā vai pacientiem ar mehānisku sirds vārstuli. [2]
Novēršot asiņošanu — kad pilnībā beidzas antikoagulācijas efekts?
Zināt antikoagulācijas līmeni ir svarīgi tādēļ, lai paredzētu asiņošanas epizodi un lai noteiktu, kādas asiņošanas apturēšanas intervences vajadzības gadījumā būtu jāveic. Antikoagulācijas process atkarīgs no konkrētā medikamenta, devas, laika kopš pēdējās lietotās devas un nieru funkcijas.
Attiecībā uz intervālu kopš pēdējās devas klīnicisti uzskata, ka pacientiem ar normālu nieru funkciju antikoagulācijas efekts pilnībā beidzies pēc pieciem eliminācijas pusperiodiem.
- Dabigatrāns: viens eliminācijas pusperiods ilgst 12—17 stundas, attiecīgi antikoagulācija būs beigusies 2,5—3,5 dienas kopš pēdējās lietotās devas.
- Rivaroksabāns: 5—9 stundas; antikoagulācija beigsies pēc 1—2 dienām.
- Apiksabāns: 8—15 stundas; antikoagulācija beigsies pēc 1,5—3 dienām.
- Edoksabāns: 6—11 stundas; antikoagulācija beigsies pēc 1,3—2 dienām.
Pacientiem ar nieru un smagiem aknu darbības traucējumiem antikoagulācijas periods būs ilgāks. [5]
Kurš antikoagulants varētu būt drošāks pacientiem ar demenci?
Priekškambaru mirdzēšana (PM) bieži ir senioriem un saistīta ar pieckārtīgu risku attīstīties išēmiskam insultam. Antikoagulācija šo risku mazina par ~ 70 %. Tomēr antikoagulanta izvēli nosaka ne tikai klīniskais ieguvums, bet arī pacienta raksturlielumi. Piemēram, pacients ar demenci var būt izaicinošs augstāka traumatisma, kritienu, asiņošanas, medikamenta lietošanas kļūdu un līdzestības trūkuma dēļ.
Kādā retrospektīvā, efektivitāti salīdzinošā pētījumā (1 160 462 pacienti, vismaz 65 gadus veci, ar PM) savstarpēji 1 : 1 tika salīdzināti antikoagulanti apiksabāns, dabigatrāns, rivaroksabāns un varfarīns.
Secināts, ka apiksabāns salīdzinājumā ar citiem pētījumā ietvertajiem antikoagulantiem saistīts ar retākiem masīvas asiņošanas vai išēmiska insulta gadījumiem pacientiem ar demenci un priekškambaru mirdzēšanu. [4]
Vai ir atšķirības starp Xa faktora inhibitoriem?
Tiešie Xa faktora inhibitori, kā jau pēc nosaukuma saprotams, inaktivē cirkulējošo un trombus veidojošo Xa faktoru. Šobrīd klīniskajā praksē izmantojami vairāki Xa faktora inhibitori: rivaroksabāns, apiksabāns un edoksabāns. Neviens no Xa faktora inhibitoriem nav lietojams parenterāli — sākotnēji gan tāds mērķis bija, tāpēc tika sintezēts otamiksabāns, bet augstais asiņošanas risks salīdzinājumā ar nefrakcionētu heparīnu lika ražošanas procesu pārtraukt.
Visi perorāli lietojamie Xa inhibitori ir efektīvi antikoagulanti ar nelielām atšķirībām efektivitātē vai drošuma profilā dažādām pētījumu grupām. Ir atšķirības dozēšanā: rivaroksabāns un edoksabāns lietojams vienreiz dienā, apiksabāns — divas reizes dienā.
Svarīgi pacientu brīdināt lietot atbilstīgu nozīmēto devu, to pašrocīgi nemazināt. Ir ziņots par dažu medikamentu mijiedarbību un attiecīgi devas uzraudzību, piemēram, fiksēts paaugstināts asiņošanas risks pacientiem, kas vienlaicīgi ar apiksabānu lieto flukonazolu. [2]
Vai tromboprofilakse pēc Covid–19 ir lietderīga?
Covid–19 dēļ hospitalizētiem pacientiem pēc izrakstīšanās ir lielāks risks attīstīties trombemboliskiem notikumiem. Lai noskaidrotu, kā paildzināta tromboprofilakse ar rivaroksabānu varētu mazināt trombožu risku šai pacientu grupai, tika veikts daudzcentru, nejaušināti kontrolēts, atklāta plānojuma pētījums Brazīlijā.
Pētījumā tika iekļauti hospitalizēti Covid–19 pacienti, kam pēc IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) skalas vēnu trombembolijas risks ir augsts (≥ 4 punkti vai D dimēri > 500 ng/ml un 2—3 punkti). Pēc nejaušības principa šie pacienti vēl 35 dienas pēc izrakstīšanās no slimnīcas antikoagulantu nesaņēma vai dienā lietoja rivaroksabānu 10 mg. Slimnīcas etapā visiem pacientiem bija ordinēta tromboprofilakse ar heparīnu standarta devās.
Simptomātisku vai fatālu vēnu trombemboliju, asimptomātisku vēnu trombemboliju bilaterāli, simptomātisku arteriālu trombemboliju vai nāvi kardiovaskulāra notikuma dēļ līdz 35. dienai piedzīvoja 3 % rivaroksabāna grupā un 9 % grupā bez antikoagulācijas (relatīvais risks 0,33; 95 % TI 0,12—0,90, p = 0,0293). Nopietnas asiņošanas gadījumi šajā pētījumā netika fiksēti. Diviem pētījuma dalībniekiem rivaroksabāna grupā tika konstatēta alerģiska reakcija. [6]
Vai līdzestības jautājums aktuāls arī TOAK gadījumā?
Lai mazinātu insulta risku PM pacientiem, nepieciešama stingra un noturīga līdzestība antikoagulācijas terapijai. Viens no pamatojumiem TOAK izvēlei iepretī K vitamīna antagonistam ir labāka līdzestība, jo, lietojot TOAK, nav stingri jāuzrauga laboratoriskie rādītāji. Bet vai viss ir tik vienkārši?
Kādā sistemātiskā pārskatā par 48 novērojuma pētījumiem ar 594 784 unikāliem PM pacientiem uzrāda, ka līdzestības problēmas pastāv arī TOAK lietotājiem. Pacientu proporcija ar labu līdzestības rādītāju ir vidēji 66 %, noturību terapijai uzrāda vidēji 69 % no šiem PM pacientiem. Nelielas atšķirības līdzestībā ir arī konkrētu TOAK lietotājiem: 71 % apiksabānam, 70 % rivaroksabānam, 60 % dabigatrānam. Jāpiebilst, ka jebkurā gadījumā labāka noturība parakstītā terapijas līdzekļa lietošanā ir TOAK lietotājiem nekā K vitamīna antagonistu lietotājiem.
Pētījuma autori secina, ka PM pacientu līdzestība terapijai ir nepietiekama, jo tikai viens pacients no trim ir līdzestīgs terapijai ar TOAK > 80 % no lietošanas laika — tas ir nepietiekami, lai no trombozes attīstības pasargātu lielāko daļu pacientu. [7]
