Šobrīd SGLT2 inhibitoru terapeitisko indikāciju sarakstu ir papildinājusi hroniska sirds mazspēja un hroniska nieru slimība, neatkarīgi no tā, vai pacientam ir 2. tipa cukura diabēts. Taču parādās aizvien jauni ziņojumi par pozitīvo ietekmi uz citiem orgāniem, kas saistīta ar SGLT2 inhibitoru antioksidatīvo, pretiekaisuma un antifibrotisko darbības mehānismu. [3 ]
Nefroprotektīvā ietekme
SGLT2 inhibitori ir apstiprināti lietošanā ne tikai pacientiem ar cukura diabētu, bet arī pacientiem ar hronisku nieru slimību. Šo papildus medikamenta indikāciju apstiprināšanā milzīga nozīme bijusi dažādiem klīniskajiem pētījumiem: “Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation ” (CREDENCE), [4 ] “Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease ” (DAPA-CKD), [5 ] “The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin ” (EMPA-KIDNEY). [6 ] Līdz ar to ir skaidrs, ka palielināta glikozūrija jeb samazināta glikozes toksicitāte nevar būt vienīgais mehānisms, kā SGLT2 inhibitori veic nefroprotektīvo funkciju.
SGLT2 kanāls atbild par 90 % glikozes reabsorbciju nierēs; bloķējot šo kanālu, tiek izraisīta glikozūrija. Tā kā SGLT2 kanāls ir līdztransportieris gan glikozes, gan nātrija molekulai, tā bloķēšana izraisa arī nātrijurēzi. [7 ] Glikozūrija veicina osmotisko diurēzi līdz pat 400 ml/dienā (atkarībā no sākotnējās glikēmijas). [8 ] Nātrijurēze un osmotiskā diurēze ir pārejoša trīs mēnešu laikā pēc terapijas sākuma, tomēr šķidruma daudzums organismā galvenokārt samazinās uz intersticiālās telpas rēķina, samazinot nierēs intersticiālo tūsku. Neatkarīgi no tā, ka nātrijurēze samazinās, tā atstāj ilgtermiņa sekas, samazinot arī plazmas tilpumu par 7 % un sistolisko asinsspiedienu par 3—7 mmHg, kas palēnina nieru slimības progresiju. [9 ]
SGLT2 inhibitoru lietošana ilgtermiņā ietekmē arī tubuloglomerulārās atgriezeniskās saites mehānismu. Tā kā medikaments izraisa nātrijurēzi, macula densa šūnas uztver paaugstināto nātrija koncentrāciju, rezultātā notiek aferentās arteriolas vazokonstrikcija un samazinās nieres hiperfiltrācija. Šis mehānisms ir īpaši svarīgs cukura diabēta pacientiem, jo šo pacientu nierēs ir kompensatori paaugstināta SGLT2 transportiera koncentrācija, kas sekojoši izraisa lielāku nātrija jonu reabsorbciju, samazinātu jona nokļūšanu līdz macula densa šūnām, aferentās arteriolas vazodilatāciju un glomerulu hiperfiltrāciju (1. attēls). Efekts ir novērojams arī pacientiem bez cukura diabēta. [9 ] Samazinātā filtrācija nierēs ir arī pamats samazinātai proteinūrijai un tubulointersticiālai toksicitātei, kas savukārt palēnina nieru slimības progresiju. [3 ] Cukura diabēta pacientiem šis mehānisms izpaužas ar sākotnēju GFĀ kritumu par aptuveni 3—5 ml/min/1,73 m2 pirmajās nedēļās, taču pēc tam filtrācija pakāpeniski atjaunojas 3—9 mēnešu laikā. [9 ]
1. attēls
Diabēta un SGLT2 inhibitoru ietekme uz nieru tubuloglomerulārās atgriezeniskās saites mehānismu (TGF). Jukstaglomerulārais aparāts (JGA). Glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) [13]
CREDENCE bija pirmais nejaušināti kontrolētais klīniskais pētījums, kurā tika pētīta SGLT2 inhibitora (kanagliflozīna) ietekme uz primāriem iznākumiem (termināla nieru mazspēja, seruma kreatinīna līmeņa dubultošanās, nāve nieru vai kardiovaskulāru iemeslu dēļ). Papildus tika pētīti arī sekundārie iznākumi (hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, miokarda infarkts, galvas smadzeņu insults u. c.). Pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un albuminūrisku hronisku nieru slimību. Primāro iznākumu risks kanagliflozīna grupā bija 30 % zemāks, salīdzinot ar placebo grupu. Kanagliflozīna grupā bija 32 % zemāks relatīvais risks attīstīties terminālai nieru mazspējai nekā placebo grupai. [4 ]
Sekoja DAPA-CKD klīniskais pētījums, kurā tika iekļauti pacienti ar hronisku nieru slimību ar un bez 2. tipa cukura diabēta. Šajā pētījumā pacientu grupām tika nozīmēts dapagliflozīns vai placebo.
Rezultāti parādīja, ka dapagliflozīna grupā bija 39 % mazāks relatīvais risks primārajiem iznākumiem (GFĀ samazinājums par 50 %, termināla nieru mazspēja, nāve nieru slimību vai kardiovaskulāru iemeslu dēļ). [4 ]
Visbeidzot pēc līdzīga principa kā DAPA-CKD tika veikts EMPA-KIDNEY klīniskais pētījums ar mērķi izpētīt empagliflozīna efektu uz primārajiem iznākumiem (nieru slimības progresija, nāve no kardiovaskulāriem notikumiem). Rezultāti uzrādīja, ka primāru iznākumu relatīvais risks empagliflozīna grupā samazinājās par 28 % salīdzinājumā ar placebo grupu. [5 ]
Svarīgi atzīmēt, ka visi pētījuma dalībnieki papildus lietoja kādu no renīna–angiotenzīna sistēmas blokatoriem, jo līdz veiktajiem pētījumiem tie bija vienīgie apstiprinātie nefroprotektīvie medikamenti pacientiem ar hronisku nieru slimību. Nevienā no pētījumiem netika iekļauti pacienti ar GFĀ < 20 ml/min/1,73 m2. Neapšaubāmi šie nav vienīgie pētījumi, kas apstiprina SGLT2 inhibitoru nefroprotektīvo ietekmi pacientiem ar hronisku nieru slimību.
Kardioprotektīvā ietekme
Papildus nefroprotektīvajai iedarbībai pēdējo gadu klīniskie pētījumi pārliecinoši pierādījuši, ka SGLT2 inhibitori nodrošina arī glikozes līmenim neatkarīgu kardioprotektīvu efektu. Šie ieguvumi ir īpaši nozīmīgi pacientiem ar sirds mazspēju (SM) un augstu kardiovaskulāro (KV) risku, jo terapija būtiski samazina hospitalizāciju biežumu, uzlabo kardiovaskulāro iznākumu un arī samazina mirstību. DAPA-HF un EMPEROR-Reduced pētījumi konsekventi demonstrē, ka dapagliflozīns un empagliflozīns spēj samazināt KV mirstību un hospitalizāciju SM dēļ par aptuveni 25 %. Savukārt metaanalīzes dati pacientiem ar HFrEF liecina, ka kombinēta terapija — ARNI, bēta blokatori, MRA un SGLT2 inhibitori — šos iznākumus mazina līdz pat 60 %.
Balstoties uz šiem pierādījumiem, FDA apstiprināja gan empagliflozīnu, gan dapagliflozīnu HFrEF ārstēšanai. Atbilstoši 2022. gada ACC/AHA/HFSA vadlīnijām 2023. gada Eiropas Kardiologu biedrības 2021. gada vadlīniju atjauninājumam SGLT2 inhibitoriem lietošanai piešķirta 1A klases rekomendācija, izceļot to nozīmīgo lomu ne tikai visa veida hroniskas sirds mazspējas terapijā, bet arī hospitalizācijas sirds mazspējas dēļ un KV nāves novēršanā pacientiem ar cukura diabētu un KV slimībām. [10 ]
Pacientiem ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) ārstēšanas iespējas ir ierobežotākas nekā HFrEF populācijā. EMPEROR-Preserved pētījumā empagliflozīns samazināja hospitalizācijas risku dekompensētas SM gadījumā par 29 % salīdzinājumā ar placebo, bet neietekmēja mirstību. Līdzīgi pacientiem ar HFmrEF tika novērota izteikta slimības progresēšanas palēnināšanās, neskatoties uz mirstības rādītāju nemainīgumu. Kopumā dati pārliecinoši apstiprina SGLT2 inhibitoru būtisko protektīvo lomu SM pacientiem, īpaši kā daļu no kombinētas, rekomendācijās balstītas terapijas.
SGLT2 inhibitori demonstrē arī nozīmīgu antiaritmisko potenciālu. Pētījumi liecina, ka dapagliflozīns samazina priekškambaru fibrilācijas un undulācijas risku par 19 %, kā arī uz pusi mazina aritmiju recidīvu pēc katetrablācijas. Hipotētiski tiek izteikti pieņēmumi, ka aizsardzība saistīta ar sirds hipertrofijas un fibrozes mazināšanos, pretiekaisuma iedarbību, uzlabotu mitohondriju metabolismu un magnija reabsorbcijas palielināšanos, tādējādi samazinot hipomagnēmijas inducētu aritmogenitāti. [3 ]
Kardioprotektīvie mehānismi ir daudzdimensionāli un savstarpēji papildinoši. Tie rada vieglu diurētisku un nātrijurētisku efektu, samazinot šķidruma uzkrāšanos un sirds pēcslodzi. [11 ] Papildus SGLT2 inhibitori veicina badošanās periodam līdzīgu ainu jeb vieglu ketogēnu stāvokli, nodrošinot sirdi un citus audus ar alternatīvu enerģijas avotu, samazinot glikozes atkarību. [12 ]
Turklāt šie medikamenti palīdz uzturēt normālu autofāgijas plūsmu, kas ir būtiska bojāto šūnu komponentu izvadīšanai. Tā kā traucēta autofāgija veicina aterosklerotisko plāksnīšu veidošanos, medikamentu spēja modulēt mTOR, SIRT1 un HIF signālceļus nodrošina papildu aizsardzību pret kardiometabolisko bojājumu progresiju. Strukturālā līmenī tie samazina intersticiālo tūsku, miokarda fibrotisko remodelāciju un epikardiālo taukaudu daudzumu, tādējādi uzlabojot gan diastolisko relaksāciju, gan sistolisko kontrakciju. Neliels asinsspiediena kritums un glikozūrijas izraisīts ķermeņa masas samazinājums (par aptuveni 200—250 kcal/dienā) mazina sirds darba slodzi, savukārt stabilizēta nieru funkcija sniedz sekundāru KV ieguvumu un kavē SM progresiju. [13 ]
Hepatoprotektīvā ietekme
Alkohola neizraisīta aknu taukainā deģenerācija (NAFLD) un sekojoši aknu steatoze bieži tiek asociēta ar 2. tipa cukura diabētu, jo abu slimību gadījumā etioloģija visbiežāk meklējama neveselīgā dzīvesveidā. Gandrīz 80 % pacientu ar metabolisko sindromu ir NAFLD. [14 ]
Ir vairāki mehānismi, kā SGLT2 inhibitori veic hepatoprotektīvo funkciju. Pirmkārt, samazināta glikēmija samazina insulinēmiju, līdz ar to aknās vājinās lipoģenēze. Otrkārt, glikozūrija izraisa svara korekcijas, kas taukaudos samazina insulīna rezistenci un lipolīzi, un līdz aknām nonāk mazāk taukskābju. Treškārt, SGLT2 inhibitoru ietekmē kompensatori palielinās glikagona līmenis asinīs, kas veicina β oksidāciju; šis bioķīmiskais process nodrošina to, ka organisms enerģiju iegūst no taukskābēm, kā rezultātā aknās samazinās triacilglicerīdu koncentrācija. [3 ]
Tika veikts nejaušināts, divkārtnepārredzams klīniskais pētījums, kura mērķis bija noskaidrot empagliflozīna ietekmi uz aknu steatozi (primārais iznākums) pacientiem ar kontrolētu 2. tipa cukura diabētu. Papildus tika apskatīti arī sekundārie iznākumi, tādi kā insulīna jutība, ķermeņa masa, urēmija, aknu biomarķieri u. c. Pēc magnētiskās rezonanses rezultātiem, 24 nedēļu ilga terapija ar empagliflozīnu 25 mg/d samazināja aknu steatozi par 22 %. Šajā pētījumā netika pierādīta ietekme uz insulīna jutību dažādos audos, kā arī nebija vērojamas izmaiņas biomarķieros (AlAT/AsAT, lipidogramma u. c.). [15 ]
Līdzīgam mērķim tika veikts pētījums ar kanagliflozīnu, kur centās noskaidrot tā ietekmi uz aknu triacilglicerīdu koncentrāciju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Šajā pētījumā primārais iznākums bija intrahepatiska triacilglicerīdu koncentrācija, kas tika mērīta ar magnētisko rezonansi. Sekundārie iznākumi: dažādu audu insulīna jutība, aizkuņģa dziedzera β šūnu funkcija, ķermeņa masa, metabolisma biomarķieri u. c. Tika pierādīts, ka intrahepatiska triacilglicerīdu koncentrācija (-38 %) samazinās proporcionāli ķermeņa masai, un ķermeņa masa izteiktāk samazinājās pacientiem, kas lietoja kanagliflozīnu. Papildus tika pierādīta palielināta insulīna jutība aknu šūnās; uzlabota β šūnu funkcija un biomarķieru paaugstinājums (brīvās taukskābes, β–hidroksibutirāts) pierādīja pastiprinātu β oksidāciju. [16 ]
Līdzšinējiem pētījumiem ir trūkumi, piemēram, mazs izlases apjoms, ierobežoti dati par NAFLD pacientiem bez 2. tipa cukura diabēta. Taču, ņemot vērā SGLT2 inhibitoru zināmo farmakoloģisko darbības mehānismu, ir skaidrs, ka šai medikamentu grupai ir plaša labvēlīga ietekme uz metabolajiem procesiem. Nozīmējot 2. tipa cukura diabēta pacientiem šo medikamentu grupu, ir sagaidāma pozitīva ietekme arī uz pacientu NAFLD, tomēr jāatceras, ka neatņemama sastāvdaļa abu slimību progresijas novēršanai ir veselīgam dzīvesveidam.
Ietekme uz diabētiskās retinopātijas novēršanu un progresēšanas aizkavēšanu
Diabētiskā retinopātija (DR) ir viena no nozīmīgākajām cukura diabēta mikrovaskulārajām komplikācijām. Strauji pieaug nepieciešamība terapijai, kas spēj ne tikai uzlabot glikēmijas kontroli, bet arī tieši aizsargāt tīklenes mikrovaskulatūru. [17 ]
SGTL2 ekspresija nav ierobežota tikai nieru proksimālajos izlocītajos kanāliņos, bet tie atrodas arī acs lēcas epitēlijā un tīklenē. Nieru un acu attīstība norisinās paralēli jau agrīnās embrioģenēzes stadijās, un to veidošanos regulē kopīgi gēni un signālceļi, kas nosaka mezangiālo šūnu un tīklenes pericītu attīstību un funkcionālo līdzību. Tieši šī bioloģiskā radniecība palīdz izskaidrot, kāpēc riska faktori — hiperglikēmija, hipertensija, aptaukošanās, oksidatīvais stress — vienlaicīgi bojā gan nieru mikrocirkulāciju, gan tīklenes kapilārus. [18 ]
Hroniska hiperglikēmija aktivē proinflamatoros citokīnus un mikrogliju, kas pastiprina adhēzijas molekulu ekspresiju un veicina leikostāzi, uzturot zemas intensitātes hronisku iekaisumu. Šī iekaisuma un leikostāzes kaskāde stimulē ekstracelulārās matricas pārmērīgu ekspresiju, bojājot pericītus un endotēlija ciešos savienojumus, palielinot asinsvadu caurlaidību, kā rezultātā asins plazma eksudē tīklenes audos, izraisot tūsku.
2. attēls
Diabētiskās retinopātijas patoģenētiskie mehānismi un SGLT2 inhibitoru potenciālā modulējošā ietekme [19]
Pieaugot ekstracelulārajam hidrostatiskajam spiedienam, kapilāri tiek saspiesti, rodas oklūzija un sekojoša tīklenes išēmija. Išēmiskie audi stimulē VEGF–A un Ang2 izdalīšanos, destabilizējot mikrovaskulāro tīklu un veicinot patoloģisku neovaskularizāciju. Tīklenes augstais polinepiesātināto taukskābju saturs padara to īpaši uzņēmīgu pret hiperglikēmijas inducētu oksidatīvo stresu, kas papildus pastiprina asins–tīklenes barjeras bojājumu (2. attēls). [19 ]
Līdztekus mikrovaskulārajām izmaiņām diabētiskā retinopātija ietver arī progresējošu neirodeģenerāciju, ko veicina glutamāta uzkrāšanās, oksidatīvais stress un samazināta tīklenes neiroprotektīvo faktoru sintēze, kopumā izraisot gangliju šūnu zudumu un redzes funkcijas pasliktināšanos.
DR progresijas kavēšanā būtiska nozīme ir hiperglikēmijas un asinsspiediena kontrolei. Pētījumi liecina, ka katrs 10 mmHg sistoliskā asinsspiediena samazinājums reducē mikrovaskulāro komplikāciju risku par aptuveni 13 %, bet stingra asinsspiediena kontrole DR gadījumā var samazināt akluma risku par 47 %. [20 ] SGLT2 inhibitori kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem veicina labāku asinsspiediena kontroli.
SGLT2 transportproteīns darbojas kā glikozes sensors tīklenes mikrovaskulārajā gultnē, nodrošinot precīzu glikozes uzņemšanu un saglabājot audu homeostāzi. Balstoties uz šo fizioloģisko funkciju, SGLT2 inhibitori ne tikai regulē glikozes līmeni, bet arī demonstrē potenciālu aizsargāt acs audus, kavējot diabētiskas retinopātijas progresiju neatkarīgi no hipoglikēmiskā efekta. [21 ] Ir pierādīts, ka SGLT2 inhibitori samazina pericītu tūsku un ekstracelulārās matricas pārmērīgu ekspresiju (fibronektīns, kolagēns IV, laminīns), kas ir viens no agrīnajiem mikrovaskulārajiem bojājumiem DR attīstībā. Turklāt SGLT2 inhibitori samazina simpātiskās nervu sistēmas pārmērīgu aktivāciju, kas raksturīga 2. tipa cukura diabētam un tiek saistīta ar progresīvām tīklenes un redzes nerva izmaiņām. Dzīvnieku modeļos dapagliflozīns samazināja norepinefrīna un tirozīna hidroksilāzes ekspresiju sirds un nieru audos, norādot uz centrālu simpātisko inhibīciju. Šie mehānismi var palīdzēt novērst SNS mediētu neirodeģenerāciju, mazinot gangliju šūnu bojājumus un saglabājot redzes nerva funkciju DR progresijas laikā. [21 ]
Pētījumā diabētiskām pelēm tika atklāts, ka SGLT2 inhibitori varētu sniegt agrīnu aizsardzību pret diabētiskās retinopātijas izmaiņām, neatkarīgi no glikozes līmeņa samazināšanas. Dzīvnieku modeļos luseogliflozīns un ipragliflozīns palīdzēja saglabāt pericītu un endotēlija šūnu integritāti, samazināja Ang2 ekspresiju un VEGF signālu, kā arī mazināja mikrovaskulāro caurlaidību, liecinot par uzlabotu tīklenes asinsvadu stabilitāti. Papildus in vitro eksperimentos šie inhibitori novērsa mikrogliju pāreju uz aktivētu formu, norādot uz tiešu pretiekaisuma efektu. Kopumā šie mehānismi varētu pārtraukt agrīno patoloģisko apburto loku — iekaisumu, Ang2 ekspresiju un asinsvadu destabilizāciju, hipoksiju un VEGF aktivāciju, tādējādi samazinot angiogēzi, mikrovaskulāru bojājumu un hipoksiju. Tomēr jāuzsver, ka šie efekti cilvēkiem vēl nav tieši pierādīti un pagaidām paliek galvenokārt hipotēzes līmenī. [19 ]
Ietekme uz demences progresijas aizkavēšanu
Demence ir progresējošs neirodeģeneratīvs sindroms, ko raksturo pakāpeniska kognitīvo funkciju — atmiņas, spriestspējas, valodas, orientācijas un izziņas — pasliktināšanās, kas būtiski ietekmē pacienta funkcionālo patstāvību un dzīves kvalitāti. Tās etioloģisko spektru veido Alcheimera slimība, vaskulāra demence, ar Parkinsona slimību saistīta demence, Levi ķermenīšu demence un frontotemporāla deģenerācija. Epidemioloģiskie dati liecina, ka 2. tipa cukura diabēts ir nozīmīgs predisponējošs faktors, kas palielina demences risku līdz 1,9 reizēm. [22 ]
Pašreizējās klīniskās vadlīnijas neietver pretdiabēta terapijas izvēli kognitīvo traucējumu profilaksei, uzsverot tikai regulāru kognitīvo funkciju skrīningu, tādēļ ir aktuāli izvērtēt SGLT2 inhibitoru neiroprotektīvo potenciālu nākotnē.
Esošā farmakoterapija — holīnesterāzes inhibitori (donepezils, rivastigmīns) un NMDA receptoru antagonisti (memantīns) — nodrošina galvenokārt simptomātisku uzlabošanos. Pieaugot nepieciešamībai pēc slimības gaitu modificējošas terapijas, uzmanības centrā nonāk SGLT2 inhibitori, kuru pleiotropā iedarbība (glikozes homeostāzes uzlabošana, pretiekaisuma un neiroprotektīvie efekti) potenciāli spēj samazināt demences attīstības risku un palēnināt kognitīvo funkciju pasliktināšanos pacientiem ar diabētu.
SGLT2 inhibitori demonstrē daudzveidīgu neiroprotektīvo iedarbību, kas pārsniedz to glikēmijas regulējošo efektu. Samazināta hiperglikēmija un uzlabota perifērā insulīna jutība mazina enerģētisko deficītu un mitohondriju disfunkciju neironos. Ilgtermiņā tiek kavēta glikācijas gala produktu (AGE) akumulācija, samazināts oksidatīvais stress un iekaisuma mediatoru aktivitāte CNS. Turklāt, pateicoties lipofilitātei un spējai šķērsot asins–smadzeņu barjeru, SGLT2 inhibitori ietekmē SGLT1/SGLT2 līdztransportierus smadzenēs, kas iesaistīti mācīšanās, ilgtermiņa atmiņas un motorikas procesos.
Šie medikamenti veicina neironu saglabāšanu un plastiskumu, inhibējot apoptozi un mazinot neiroiekaisumu un oksidatīvo stresu. Vienlaikus tie uzlabo mitohondriju funkciju, veicina ATF sintēzi un stabilizē endotēlija darbību, saglabājot mikroasinsrites integritāti. Pētījumi pierāda arī SGLT2 inhibitoru spēju inhibēt acetilholīnesterāzi un veicināt smadzenēs neirotrofisko faktoru (BDNF) ekspresiju, kas atbalsta neironu diferenciāciju, izdzīvošanu un sinaptisko plastiskumu. Šī kompleksā, pleiotropā iedarbība padara SGLT2 inhibitorus par perspektīviem kandidātiem demences profilaksei un kognitīvās funkcijas pasliktināšanās palēnināšanai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. [23 ]
