Zarnu mikrobiota un disbakterioze

Normāla zarnu mikrobiota

Cilvēka mikrobiotas sastāvā ir divi galvenie baktēriju tipi: Bacteroides un Firmicutes. Dominējošās ģintis ir Eubacterium, Faecalibacterium, Clostridium, retāk E. coli, Streptococcus, Enterobacteriaceae. [2] Ir pierādīts, ka normāla zarnu mikrobiota savā sastāvā un daudzveidībā ir pilnībā attīstījusies un stabilizējusies pieaugušo vecumā (attēls), bet pakāpeniski mazinās, cilvēkam novecojot. [2; 3] Vecuma izmaiņas skar mikrobiotas dažādību, tipu un sugu savstarpējās proporcijas, piemēram, vecumā zarnu mikrobiotā prevalē Bacteroidetes, bet jaunākiem cilvēkiem dominē Firmicutes. [3] Taču izmaiņas konstatētas ne tikai galveno tipu līmenī, bet arī atsevišķu sugu līmenī, piemēram, samazinās tādu anaerobo mikroorganismu skaits kā Faecalibacterium prausnitzii un Actinobacteria. [3]

Vesela zarnu mikrobiota nodrošina virkni specifisku funkciju, proti, uzturvielu metabolismu, ksenobiotiķu un medikamentu metabolismu, zarnu gļotādas barjeras strukturālās integritātes uzturēšanu, imūnmodulāciju un aizsardzību pret patogēniem. [1; 3]

Disbakteriozes raksturojums

Disbakterioze jeb disbioze ir stāvoklis, kas tiek definēts kā mikrobu daudzveidības samazināšanās un labvēlīgo baktēriju zuduma kombinācija ar nosacīti patogēno baktēriju daudzuma palielināšanos.

Dažos literatūras avotos disbiozi iedala trīs veidos:

• labvēlīgo mikroorganismu zudums,
• potenciāli kaitīgu mikroorganismu savairošanās,
• kopējās mikroorganismu daudzveidības zudums. [5]

Pierādīts, ka baktērijas, kas mīt resnās zarnas gļotādas slānī, var ietekmēt zarnas homeostāzi, iekaisuma mehānismus tiešā saskarē ar saimniekšūnām un molekulu izdali, kas pēc darbības principa līdzinās neirotransmiteriem. [4]

Cilvēka organisms un tā veselība ir atkarīga no tajā mītošās zarnu mikrobiotas, īpaši no tās daudzveidības, taču tas, kādā veidā zarnu mikrobiota iespaido veselību un iesaistās kādas slimības attīstībā, zinātnei joprojām ir grūti pierādāms fenomens. [4]

Disbakteriozes iemesli

Ir vairāki cēloņi, kas potenciāli var izraisīt disbiozi. [3; 5] Organisma novecošanās izraisa izmaiņas ne tikai baktēriju skaitā un daudzveidībā, bet arī metabolisku disbiozi, kas ietver mucīna un cietes noārdīšanos, neaizvietojamo aminoskābju sintēzi un arī vitamīnu sintēzes samazināšanos. [3; 6]

Bez jau pieminētā vecuma vēl jāuzsver tādi faktori kā ārējā vide, diēta, nacionālie ēšanas paradumi, dzīvesveids, uzturēšanās sociālās aprūpes namos, slimnīcās, dažādu medikamentu, kā arī antibiotiku lietošana. [1; 3; 5; 7] Jāņem vērā, ka zarnu trakta mikrobiota ir milzīgs “virtuāls” orgāns, kas darbojas pēc saviem īpašajiem noteikumiem, regulāri dinamiski mainās un pielāgojas ārējai videi, var apslimt, radīt/ietekmēt izmaiņas citos orgānos.

Pasaulē arvien izplatītāka kļūst medikamentu lietošana, [8] kas atstāj iespaidu uz cilvēka mikrobiotu un var radīt disbakteriozi, ievērojami ietekmējot cilvēka veselību un dzīves kvalitāti.

Antibakteriālā terapija

Visbiežāk zarnu disbakteriozi rada antibakteriālo līdzekļu lietošana, [1] kuru ietekmē būtiski mazinās zarnu mikroorganismu daudzveidība un skaits, pieaug baktēriju multirezistence. [3; 9] Antibakteriālās terapijas fonā rodas ievainojama imūndeficīta vide, kurā var savairoties gan pret antibakteriāliem līdzekļiem rezistentas, gan arī oportūnistiskas baktērijas. Klīniski nozīmīgākie un biežākie rezistentie patogēni, kas rada disbiozi, ir Grama pozitīva C. difficile un pret vankomicīnu rezistentais Enterococcus faecium, kā arī Grama negatīvās baktērijas, kas pieder Enterobacteriaceae saimei. [3; 9].

Ar C. difficile asociēta diareja nav pašlimitējoša, tā jāārstē ar antibiotikām. Mikrobiālā rezistence pret šo patogēnu ir liela, un arvien tiek meklēti jauni un efektīvi līdzekļi un veidi, kā apkarot šo infekciju.

Šaurāka spektra antibakteriālie līdzekļi (piemēram, fidaksomicīns vai ridinilazols), jaunas kombinēto antibiotiku shēmas (pagarinātie vankomicīna vai fidoksimicīna kursi) ir mēģinājumi novērst atkārtotu C. difficile infekciju. [9; 10]

Lai mērķtiecīgāk iedarbotos un atjaunotu zarnu mikrobiotu, vairākās valstīs rekurentas C. difficile gadījumā sāk izmantot fēču mikrobiotas transplantāciju (FMT). [9; 10] Kolēģi no Kanādas piedāvā inovatīvu un pacientam potenciāli drošu terapiju Microbial Ecosystem Therapuetic 2 (MET2). Šī kapsula ietver 40 liofilizētu baktēriju sugas, kas sākotnēji tiek izolētas no vesela donora fēcēm, bet pēc tam ražotas neatkarīgi no donoriem, tādējādi novēršot iespējamos riskus, ko rada izmaiņas donora veselības stāvoklī. [10]

Ir pierādīts, ka pat īslaicīgs (7 dienas) plaša spektra antibakteriālo līdzekļu (piemēram, klindamicīna) kurss ar dominējošu anaerobo pārklājumu ietekmē Bacteriodes daudzveidību, kas var ilgt pat divus gadus. [1] Arī Helicobacter pylori izskaušanas kurss atstāj ievērojamas sekas uz zarnu mikrobiotu — samazinās Actinobacteria daudzveidība, tūkstoškārtīgi palielinot ermB rezistences gēnu. [1; 13]

Citi medikamenti

Arī ne–antibakteriālie medikamenti var nopietni ietekmēt zarnu mikrobiotu. [11] Aptuveni 24 % no FDA apstiprinātajiem medikamentiem inhibē vismaz vienu mikrobiotas baktērijas celmu. [11] Pie tādiem medikamentiem pieder protonu sūkņu inhibitori (PSI), nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un arī daži antipsihotiskie līdzekļi. [3]

Pierādīts, ka PSI lietošana saistāma ar palielinātu risku zarnu infekcijai, īpaši C. difficile. PSI lietošana asociēta ar samazinātu baktēriju bagātību zarnu mikrobiomā. PSI lietotājiem zinātnieki novēroja tādu baktēriju kā Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus skaita pieaugumu un potenciāli patogēno sugu Escherichia coli. [12] Ilgstošiem PSI lietotājiem vērojama orālo baktēriju un patogēno baktēriju palielināšanās zarnu mikrobiotā. [12] PSI rada ievērojami lielākas un nozīmīgākas izmaiņas zarnu mikrobiotā nekā antibakteriālie līdzekļi. [12] Iespējams, šīs izmaiņas saistītas ar to, ka PSI samazina sālsskābes produkciju kuņģa parietālajās šūnās, bet kuņģa sālsskābe, kā zināms, ir dabisks antibakteriāls filtrs organismā.

Disbakterioze un blakusslimības

Disbioze saistāma ne tikai ar zarnu slimībām, bet arī ar citu orgānu sistēmu — kardiovaskulārās, neiroloģiskās, elpošanas un imūnsistēmas — slimībām. [1; 3]

Kairinātu zarnu sindroms (KZS)

Šos funkcionāla rakstura gremošanas traucējumus raksturo mainīga vēdera izeja, periodiskas sāpes vēderā un pūšanās. Kairināto zarnu diagnostiku veic pēc Romas IV kritērijiem — vismaz vienu dienu nedēļā trīs mēnešus no pēdējiem sešiem mēnešiem ir periodiskas sāpes vēderā, kas saistītas ar vienu vai vairākiem līdzpastāvošiem simptomiem, kuri saistīti ar vēdera izeju vai ar vēdera izejas biežuma vai formas maiņu.

KZS patoģenēzē minēti tādi faktori kā dismotilitāte, smadzeņu—zarnu ass regulācijas traucējumi, izmainīta zarnu mikrobiota un pastiprināta viscerālā jutība. [14] Kādas meta–analīzes dati liecina, ka pacientiem ar KZS, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, konstatēts komensālo ģinšu Lactobacillus un Bifidobacterium deficīts un potenciāli patogēno E. coli un Enterobacteriaceae populāciju pārmērīga savairošanās. [14] Taču, lai pierādītu tiešu saistību un izstrādātu mērķtiecīgu terapiju šā profila pacientiem, nepieciešami lieli perspektīvi plaša mēroga pētījumi. [14]

Iekaisīgas zarnu slimības (IZS)

Kopumā iekaisīgu zarnu slimību pacientiem ir samazināta mikrobu populācija un funkcionālā daudzveidība, kā arī zarnu mikrobiotas stabilitāte — samazināts Firmicutes skaits un vienlaikus palielināts Bacteroidetes un fakultatīvo anaerobo baktēriju skaits, piemēram, Enterobacteriaceae. [4]

Literatūrā piemin atšķirības čūlainā kolīta un Krona slimības mikrobiotā. Nav līdz galam skaidrs, vai zarnu disbioze ir tiešs IZS iekaisuma cēlonis vai tikai traucētas vides rezultāts kuņģa—zarnu traktā. [4]

Jaunākajos pētījumos izvirza hipotēzes par primāru saimnieka imūnsistēmas defektu kā disbiozes pamatu IZS pacientiem. [16] Mikrobioma genoma mēroga pētījumos konstatētas vairākas asociācijas starp ģenētiskajiem polimorfismiem un zarnu mikrobiotas sastāvu, piedāvājot dažas norādes par gēnu iespējamo ietekmi uz mikrobiotas sastāvu cilvēkam. [16] Ja šie novērojumi tiks apstiprināti, izmaiņas zarnu mikrobiotas sastāvā varētu kalpot kā IZS diagnozes klīniskie biomarķieri. [16]

Metaboliskie traucējumi

Interesanti publikāciju fakti ziņoti par mikrobioma saistību ar cilvēka lieko svaru un metaboliskām izmaiņām organismā. Vairākos pētījumos novērots, ka cilvēkiem ar lieko svaru ir mazāk daudzveidīga mikrobiota un ievērojami augstāks zarnu baktēriju līmenis, kas veicina iekaisumu un vēl lielāku svara pieaugumu. [4; 17]

Eksperimentālos pētījumos ar pelēm uzkrāti interesanti novērojumi, piemēram, sterilām pelēm ir ievērojami mazāka tauku masa nekā parastām pelēm, kā arī novērota rezistence pret aptaukošanos, ja tās tiek barotas ar taukiem un cukuru bagātu diētu, tādējādi uzlabojot jutību pret insulīnu un glikozes toleranci. [17]

Tomēr šie pētījumi nedod 100 % atbildi uz jautājumu, kurš bija pirmais: vai disbioze ir priekšnoteikums aptaukošanās faktoram vai arī izraisa aptaukošanos (piemēram, ar diētu ar augstu tauku saturu), kas pēc tam izraisa disbiozi. [17]

Citā pētījumā veikta fēču mikrobiotas transplantācija no dvīņiem ar lieko svaru sterilai pelei un novēroja peles aptaukošanos. Taču interesanti, ka, sterilās aptaukojušās peles turot kopā ar tievajām pelēm un barojot tās ar šķiedrvielām bagātu uzturu, pakāpeniski izveidojās “slaidais fenotips”. [17; 18]

Centrālā nervu sistēma

Novērots, ka zarnu disbioze iespaido CNS, ietekmējot kognitīvos procesus, uzvedību, kā arī pašu zarnu—smadzeņu asi.

Vairākos pētījumos zinātnieki centušies izzināt zarnu mikrobiotas iespējamo ietekmi uz kognitīvo funkciju un uzvedību, tieši pārprogrammējot hipotalāma—hipofīzes—virsnieru asi, kas ir kopīgs ceļš, kurš tiek aktivizēts, reaģējot uz infekciju un stresu. [4]

Arvien vairāk pierādījumu liecina par zarnu mikrobiotas ietekmi gan uz zarnu nervu sistēmas, gan centrālās nervu sistēmas attīstību un darbību. [19]

Pierādīta zarnu mikrobiotas un SCFA izšķirīgā loma mikrogliju (smadzeņu makrofāgu) attīstībā, organizācijā un darbībā. [19]

Zinātniskajās publikācijās ir dati, ka zarnu mikrobiota un centrālā nervu sistēma abpusēji sazinās, jo disbioze, kā zināms, ir saistīta ar izmainītu stresa reakciju, autismu, sāpēm un atmiņu. [19] Ir meklēta un pierādīta zināma saistība starp zarnu disbiozi un autisma attīstību. [20]

Iespējams, ka kuņģa—zarnu trakta traucējumi (IZS, KZS u.c.) ir biežas blakusslimības ar stresu saistītiem traucējumiem, depresijai un trauksmei. Neseni pētījumi liecina, ka zarnu caurlaidība un baktēriju translokācija var veicināt imūniekaisuma, oksidatīvā un nitrozatīvā stresa ceļus depresijā un tādējādi ietekmēt tās patofizioloģiju. [21]

Noslēgumā

Mikrobiotas un disbiozes pētījumiem ir liels potenciāls. Jau šobrīd disbiozes ārstēšanai ir vairāki līdzekļi: probiotikas, atsevišķos gadījumos antibakteriālie līdzekļi, kā arī agresīvāka terapija ar FMT. Šo un citu pieeju izstrāde un izmantošana klīnikā būs atkarīga no molekulāro darbības mehānismu izpratnes un konkrētā saimniekorganisma īpatnībām, tātad terapija būs personalizētāka, šaurāka un mērķtiecīgāka. [4]