Pārklājējsindroms definēts kā stāvoklis, kad vienam pacientam vienlaicīgi vai dažādos periodos tiek noteikta atbilstība vairāku reimatisko slimību klasifikācijas kritērijiem. [2 ] Pārklāties var tādas slimības kā sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts, sistēmiskā skleroze, idiopātiskas iekaisīgas miopātijas, piemēram, polimiozīts/dermatomiozīts un Šēgrena sindroms. [2 ]
Klīniskais gadījums
1. tabula
Ambulatori veiktās analīzes
Reimatologu redzeslokā 39 gadus vecā sieviete nonāca ar specifiskām sūdzībām un neskaidru diagnozi.
Paciente juta stīvumu visā ķermenī, novēroja izteiktu roku un mazākā mērā kāju pirkstu salšanu ar cianotiskām izmaiņām. Pamanījusi ādas sabiezējumu un rievu nolīdzināšanos roku pirkstos.
Sūdzības parādījās pirms gada. Iepriekš paciente vesela, blakusslimības noliedza, ikdienā medikamentus nelietoja. Ilgstošu subfebrilitāti vai febrilitāti noliedza. Pastiprinātu svīšanu vai svīšanu naktīs noliedza. Svara zudumu noliedza. Trombotiskus notikumus, miokarda/cerebrālus infarktus, spontānus abortus noliedza. Ambulatori veiktas asins analīzes pirms vizītes pie reimatologa — 1. tabulā.
Objektīvā atrade
Ādas izmaiņas. Āda silta, sausa, sārta, ādas sabiezēšanos novēro augšējās ekstremitātēs, sākot no apakšdelmu distālās trešdaļas, ar ādas kroku izlīdzināšanos. Izmaiņas izteiktākas distāli, izteikts falangu pietūkums. Izmaiņas simetriskas.
Apakšējās ekstremitātēs izmaiņas līdzīgas, mazāk izteikta kroku izlīdzināšanās, ādas sabiezēšanās no apakšstilbu apakšējās trešdaļas, ar izteiktākām izmaiņām distāli. Čūlas nenovēro. Gļotādas bez izmaiņām. Čūlas mutē vai deguna dobumā nenovēro. Palpatori zemādas veidojumus, kalcinātus nepalpē. Limfmezgli palpatori nepalielināti un nesāpīgi. Locītavu izvērtēšanu apgrūtina ādas izmaiņas augšējās ekstremitātēs, kuru dēļ ir pietūkums locītavu apvidū, un izraisa nepatīkamas sajūtas pacientei, bet palpatori locītavas tika izvērtētas kā nesāpīgas, bez pietūkuma.
Muskuļu spēks izvērtēts uz piecām ballēm, simetrisks, izņemot plaukstu liecējmuskuļus, kur izvērtēšanu apgrūtina ādas izmaiņas. Sirdsdarbība ritmiska, normosistoliska, asinsspiediens normas ietvaros, simetrisks. Elpošanas ritms normas robežās, auskultatīvi elpošana vezikulāra, simetriska, trokšņus virs plaušām nekonstatē. Piesātinājums ar skābekli asinīs 99 %, saturācija noteikta ar pulsa oksimetru. Vēders palpatori mīksts, nesāpīgs, aknu vai liesas palielinājumu nepalpē.
Diagnoze un ārstēšana
2. tabula
Sistēmiskās sklerozes klasifikācijas kritēriji, ACR/EULAR 2013
Pēc 2013. gada Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) un Eiropas pretreimatisma līgas (EULAR) sistēmiskās sklerozes klasifikācijas kritērijiem (2. tabula) [3 ] noteikta diagnoze “sistēmiskā skleroze”. Tika piešķirti 12 punkti, jo konstatēta ādas sabiezēšanās proksimāli no metakarpofalangeālajām locītavām bilaterāli, kas ir pietiekams kritērijs diagnozes apstiprināšanai, un Reino fenomens. Pēc diviem mēnešiem papildus noteiktas ANA/ENA IgG ar 18 autoantivielu noteikšanu — rezultāts negatīvs.
Sakarā ar iespējamo plaušu artēriju iesaisti veikti papildu izmeklējumi slimības smaguma izvērtēšanai. Krūškurvja rentgenogrammā infiltratīva un perēkļaina rakstura pārmaiņas neredz. Ultrasonogrāfijas izmeklējumā vēdera dobumam dati par patoloģisku atradi netiek iegūti. Ginekoloģiskā apskatē un mamogrāfijā patoloģiju nekonstatē.
Transtorokālā ehokardiogrāfijā sirds dobumi bez novirzes no normas, datus par pulmonālo hipertensiju neiegūst (labā kambara sistoliskais spiediens zem 25 mmHg). Tika sākta ārstēšana ar imūnsupresīviem līdzekļiem — metotreksāts p/o 15 mg/nedēļā — un glikokortikosteroīdi — 10 mg prednizolona 1 × dienā.
Novērošana dinamikā
3. tabula
Vispārējās analīzes dinamikā
Atkārtotā vizītē pie reimatologa pēc četriem mēnešiem dinamikā pievienojušās vairākas sūdzības: grūtības pacelt augšdelmus virs plecu locītavu līmeņa, dedzināšanas sajūta aiz krūšu kaula un epigastrijā, epizodiski sāpes gūžās, rīta stīvums vismaz piecas stundas. Noliedz elpas trūkumu, hronisku klepu, jaunas galvassāpes, fotosensitivitāti, rīšanas traucējumus, ātru pilnuma sajūtu pēc ēšanas, uveīta vai citu acs iekaisumu simptomus, sausumu acīs, čūlas mutē/degunā, vēdera izejas traucējumus, dizūriskas sūdzības.
Atzīmē Reino fenomenu, sausumu mutē, alopēciju, miopātiju, gastroezofageālā atviļņa simptomātiku. Objektīvi konstatē ādas izmaiņas — sklerodaktīliju. Ādas izmaiņas sniedzas līdz elkoņiem simetriski (proksimāla skleroderma) — dinamikā izmaiņas progresē, cianotiski bāli roku pirksti istabas temperatūrā, kas intensificējas vēsumā (Reino fenomens). Muskuļu spēks samazināts — 4 balles, augšdelmu liecējmuskuļos un atvilcējmuskuļos simetriski.
Atkārtojot asins analīzes (3. tabula), novēro ar muskuļu bojājumu saistītas izmaiņas (paaugstināts KFK, LDH, AsAT līmenis). Objektīvi izvērtējot, konstatē samazinātu muskuļu spēku augšdelmu muskuļu grupās. Sakarā ar aizdomām par sekundāru miozītu vai pārklājējsindromu veic padziļinātas imunoloģiskās analīzes (4. tabula). Noteiktas antivielas autoimūnu miopātiju diagnostikai, kur atrastas pozitīvas antivielas pret Ku.
4. tabula
Padziļinātas imunoloģiskas analīzes, rezultāti
Roku un kāju muskuļiem veic elektromiogrāfiju, kur konstatē vieglu miogēnu bojājumu augšdelmu muskuļos. Veikti plaušu funkcionālie testi — spirogrāfijā normāla plaušu ventilācijas funkcija, plaušu gāzu difūzijā normāla gāzu difūzijas kapacitāte. Datortomogrāfijā (DT) plaušām un videnei ar intravenozi ievadītu kontrastvielu plaušās iezīmējas multipli punktveida kalcināti, kas abpusēji skar praktiski visus segmentus, nedaudz izteiktāk subpleirālajās zonās — pēc DT ainas multipli punktveida kalcināti plaušās, vēro dilatētu barības vadu (attēls).
Veicot rentgenoskopiju augšējam kuņģa—zarnu traktam ar kontrastvielu, konstatē hipotonisku sienu barības vada vidējā un distālajā trešdaļā, peristaltika šajā posmā novājināta un virspusēja. Ezofagogastroduodenoskopijā barības vada distālajā daļā 4 mm gara erozija. Slēdziens: refluksa ezofagīts A. Izvērtējot klīnisko, laboratorisko un citu izmeklējumu atradi un iedziļinoties publikācijās, nosaka diagnozi: sistēmiskās sklerozes un polimiozīta pārklājējsindroms asociācijā ar anti–Ku.
Attēls
Datortomogrāfija plaušām un videnei ar intravenozi ievadītu kontrastvielu
Taktika pēc diagnozes precizēšanas
Tā kā ādas iesaiste progresē un ir pārklāšanās ar polimiozītu ar augstu KFK līmeni, intensificē imūnsupresīvo terapiju ar glikokortikosteroīdiem lielā devā pulsa veidā — 500 mg metilprednizolona i/v 3 dienas, tad p/o prednizolons 1 mg/kg dienā — un ciklofosfamīda i/v ievade devā no 400 mg līdz 800 mg ik 2—4 nedēļas.
Dinamikā, saglabājoties izteiktai miozīta klīnikai ar saglabātu augstu KFK līmeni (2051 V/l, references intervāls 34—145 V/l) un nemazinoties ādas izmaiņām, ciklofosfamīdu maina uz bioloģisko slimību modificējošo pretreimatisma līdzekli rituksimabu.
Rituksimabs ir himēriska monoklonāla antiviela pret CD20. Pirms rituksimaba ievades pacientei tika izslēgta latenta tuberkuloze, veicot Quantiferon—TB Gold plus testu, un ievadīta 13 valentā pneimokoku konjugētā vakcīna (citas vakcīnas ievadītas pēc vakcinācijas kalendāra, arī pret vīrushepatītu B). Rituksimabs ievadīts devā 500 mg 4 × ar nedēļas intervālu starp infūzijām.
Dinamikā muskuļu bojājuma marķieri samazinās: AsAT 37 V/l (references intervāls 0—33 V/l), KFK 688 V/l (references intervāls 34—145 V/l). Ādas izmaiņas pusgadu pēc rituksimaba ievades nav progresējušas, jauni pirkstu galu bojājumi nav konstatēti.
Teorētiskais pārskats
Pārklājējsindroms ar sistēmisko sklerozi
Izvērtējot pārklāšanos ar sistēmisko sklerozi, visbiežāk konstatē sistēmiskās sklerozes pārklāšanos ar reimatoīdo artrītu, sistēmiskās sklerozes pārklāšanos ar idiopātisku iekaisīgu miopātiju. Kādas specifiskas sistēmiskas saistaudu slimības simptomi, piemēram, miopātija, kas ir polimiozīta/dermatomiozīta galvenais kritērijs, var būt arī kādas citas slimības izpausme, [4 ] piemēram, sekundāra miopātija sistēmiskās sklerozes gadījumā.
Šobrīd nav klasifikācijas kritēriju sistēmiskās sklerozes pārklājējsindromam. Diagnoze visbiežāk tiek apsvērta, kad sistēmiskās sklerozes pacientam muskuloskeletālā bojājuma aina (artrīts vai miopātija) ir smagāka nekā parasti sistēmiskās sklerozes gadījumā. [5 ]
Līdz pat 20 % sistēmiskās sklerozes pacientu novēro pārklājējsindromam raksturīgās pazīmes, no tiem ~ 43 % polimiozīta/dermatomiozīta pazīmes, 32 % reimatoīdā artrīta pazīmes. [5 ]
Grūti varētu būt diferencēt sistēmiskās sklerozes pārklājējsindromu ar sistēmiskās sklerozes izpausmi. Laika gaitā atklātas autoantivielas, kas uzlabo diferenciāldiagnostikas iespējas. Vienas no pirmajām autoantivielām, kas aprakstītas sistēmiskās sklerozes pārklājējsindroma gadījumā, ir anti–PM–Scl. Antivielas raksturīgas sistēmiskās sklerozes un polimiozīta pārklājējsindromam, ar lielāku predispozīciju ASV iedzīvotājiem. Vēlāk japāņu populācijā tika konstatētas anti–Ku autoantivielas sistēmiskās sklerozes pacientiem ar pārklājējsindromu ar miozītu. [4 ]
Latvijā šīs antivielas ir iekļautas autoimūno miopātiju profila panelī.
Antivielas autoimūno miopātiju diagnostikai
5. tabula
Miozītspecifiskās antivielas un to saistība ar slimību un klīniskajām izpausmēm
Klasiskās miozītu specifiskās antivielas zināmas pēdējos 30 gadus. Jau pagājušā gadsimta 80. gados publicēti dati par anti–Mi–2 antivielu un dermatomiozīta saistību. [6 ] Antivielas, kas tiek konstatētas polimiozīta/dermatomiozīta gadījumā, klasiski iedala miozītspecifiskās un ar miozītu asociētās antivielās. [7 ; 8 ] Miozītspecifiskās antivielas sistēmisku saistaudu slimību pacientiem tiek konstatētas tikai polimiozīta vai dermatomiozīta gadījumā (5. tabula). [9 ]
Pie miozītspecifiskām antivielām pieskaita Jo–1, PL–7, PL–12, EJ, JO, Mi–2 un SRP. [10 ] Katrai no šīm antivielām konstatēta arī specifiska asociācija ar dažādām klīniskām slimības izpausmēm, piemēram, anti–SRP konstatē pret terapiju rezistenta nekrotizējošā miozīta gadījumā. Vēlāk atklātās antivielas, piemēram, anti–TIF1 gamma/alfa un anti–MDA5/CADM–140, arī tiek pieskaitītas miozītspecifiskām antivielām, kam novērota asociācija ar dažādām slimības klīniskajām izpausmēm. [11 ; 12 ]
6. tabula
Ar miozītu asociētas antivielas un klīniskā nozīme
Ar miozītu asociētās antivielas definējamas grūtāk, bet parasti ar to saprot antivielas, kas tiek konstatētas miozītu gadījumos, bet ko var atrast arī citu sistēmisku saistaudu slimību gadījumā. [13 ] Pie ar miozītu asociētām antivielām var pieskaitīt anti–PM–Scl, anti–Ku, anti–U1 ribonukleoproteīna, anti–I1/U2RNP. Visas šīs antivielas tiek asociētas ar polimiozīta/dermatomiozīta pārklājējsindromu (ar kādu citu sistēmisku saistaudu slimību). Antivielas nosakāmas arī sistēmiskās sarkanās vilkēdes un sistēmiskās sklerozes gadījumā ar sekundāra miozīta klīniku (6. tabula). [9 ] Anti–Ro52 bieži pieskaita pie ar miozītu asociētām antivielām. [8 ] Tomēr jāpiemin, ka, runājot par miozītiem, anti–Ro52 biežāk tiek noteiktas kopā ar anti–Jo1, PL–7, PL–12. [15 ] Anti–Ro52 bieži atrod sistēmiskās sarkanās vilkēdes, sistēmiskās sklerozes, Šēgrena sindroma gadījumā. [15 ]
Anti–Ku antivielas
Klīniskajā gadījumā minētās anti–Ku antivielas pirmo reizi aprakstītas 1981. gadā pacientam ar sistēmiskās sklerozes—polimiozīta pārklājējsindromu. [16 ] Vēlāk anti–Ku atrastas arī citu autoimūnu slimību pacientiem, piemēram, sistēmiskas sarkanās vilkēdes pacientiem (0,7—27 %), idiopātiskas iekaisīgas miopātijas pacientiem (līdz 26 %), jauktas sistēmiskas saistaudu slimības pacientiem (līdz 8,3 %), reimatoīdā artrīta pacientiem (līdz 16 %), Šēgrena sindroma pacientiem (< 1—20 %), bet ļoti reti veseliem pacientiem. [17 ]
Salīdzinot ar citām antivielām, anti–Ku ir reti nosakāmas, 1 : 3500 no pacientiem ar pozitīvām ANA. [18 ] Jāpiemin interesants novērojums: parasti pacientiem ar pozitīvām anti–Ku un sistēmiskās sklerozes—polimiozīta pārklājējsindromu citas specifiskas antivielas netiek noteiktas, [19 ] piemēram, sistēmiskai sklerozei tipiskās anti–centromēru vai anti–topoizomerāzes I antivielas.
Anti–Ku ir noteiktas arī sistēmiskās sarkanās vilkēdes un Šēgrena sindroma gadījumā, bet salīdzinājumā ar sistēmiskās sklerozes un polimiozīta gadījumiem, kad citas antivielas netiek atrastas, sistēmiskās sarkanās vilkēdes un Šegrēna sindroma gadījumā novēro arī citu antivielu klātieni. [20 ]
2019. gadā publicēts raksts par 1483 pacientiem ar idiopātisku iekaisīgu miozītu, kuriem kombinētā Eiropas kohortas pētījumā noteikta miozītspecifisko un ar miozītu asociēto antivielu sastopamība un asociācija ar klīnisko ainu. Anti–Ku atrada 24 pacientiem jeb 1,5 %, 13 no tiem neatrada citas autoantivielas, četriem atrada anti–Jo1, diviem — anti–NXP2, diviem — anti–Ro, trim — anti–snRNP. Trīspadsmit pacientiem, kam atrada anti–Ku, tika novērota pozitīva klīniska asociācija ar pārklājējsindromu (OR 9,97, p < 0,001), artrītu (OR 7,71, p = 0,009), Reino fenomenu (OR 7,39, p = 0,013), intersticiālu plaušu slimību (OR 4,90, p = 0,007). [21 ]
2016. gadā publicēts pētījums par sistēmiskas sklerozes pacientiem (n = 2140) no Kanādas, Austrālijas, ASV, Meksikas. Pētījuma mērķis bija raksturot pacientu grupu, kam atrastas tikai anti–Ku, bet ne citas sistēmiskai sklerozei raksturīgās antivielas. Anti–Ku antivielas tika noteiktas 24 pacientiem jeb 1,1 %, no tiem 13 jeb 0,6 % bija tikai anti–Ku.
Pacientiem ar izolētām pozitīvām anti–Ku retāk attīstījās pirkstu čūlas (0 % pret 15 %), kalcinoze (8 % pret 25 %), salīdzinot ar anti–Ku negatīviem pacientiem. Izolētu anti–Ku gadījumā biežāk nekā anti–Ku negatīviem sistēmiskās sklerozes pacientiem attīstījās intersticiāla plaušu slimība (58 % pret 34 %; OR 2,7; p = 0,09), biežāk novēroja kreatinīnfosfokināzes pieaugumu > 3 × virs normas (11 % pret 1 %; OR 11,1, p = 0,03). Iekaisīgs artrīts anti–Ku pozitīviem pacientiem netika novērots biežāk. Pārsteidzoši, bet anti–Ku pozitīviem sistēmiskās sklerozes pacientiem netika konstatēts biežāks pārklājējsindroms ar miozītu (8 % pret 9 %).
Visiem anti–Ku pozitīviem pacientiem pozitīvas antinukleārās antivielas atrada ar netiešo imūnfluorescenci titrā ne zemāk kā 1 : 320, ar plankumveida struktūru. [17 ]
Mūsu klīniskā gadījuma pacientei sākotnējā ANA/ENA IgG analīzē netika atrasta neviena no 18 autoantivielām. Jāpiemin, ka minētajā panelī anti–Ku antivielas nav iekļautas.
Autoimūnām miopātijām raksturīgo antivielu diagnostika Latvijā
Anti–Jo–1 ir iekļauta ENA panelī. Pārējās miozītspecifiskās antivielas un ar miozītu asociētās antivielas var noteikt divās laboratorijās Latvijā. Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcā, nozīmējot paneli “antivielas autoimūnu miopātiju diagnostikai”, tiek pārbaudītas 15 antivielas: anti–Mi–2 afla, anti–Mi–2 bēta, anti–TIF1 gamma, anti–MDA5, anti NXP2, anti–SAE1, anti–Ku, anti–PM–Scl100, anti–PM–Scl75, anti–Jo–1, anti–PL–7, anti–PL–12, anti–EJ, anti–OJ, anti–Ro–52.
Izvērtējot šo antivielu noteikšanas lietderību praksē, jāatzīmē, ka aprakstītais klīniskais gadījums atspoguļo analīžu nozīmi.
Atrodot pozitīvas anti–Ku antivielas, tika noteikta diagnoze: pārklājējsindroms. Atcerēsimies, ka līdzīgos gadījumos ir grūtības diferencēt pārklājējsindromu no sistēmiskās sklerozes komplikācijas — sekundāra miozīta.
Noslēgumā
Kopumā miozītspecifiskās un ar miozītu asociētās antivielas tiek atrastas 60 % pacientu ar miozītu. [22 ]
Negatīvs rezultāts uzrādījis augstus jutīguma rādītājus. [23 ] Tomēr nevar nepieminēt testa trūkumus. Galvenais no tiem ir nepatiesi pozitīvu rezultātu biežums, kas var sasniegt pat 22 %. [24 ]
Tāpēc pacientiem ar attiecīgo miopātijas klīnisko ainu rekomendējams noteikt miozītspecifisko un ar miozītu asociēto antivielu paneļus.
