Šēgrena sindroms (ŠS) ir viena no sarežģītākajām hroniskajām autoimūnajām slimībām, jo slimība attīstās variabli un tās gaita ir refraktāra. Sarežģītākie aspekti ir simptomu diferencēšana, aktivitātes un jau radušos orgānu bojājumu novērošana un progresēšanas aizkavēšana.
Slimības procesa izvērtēšanu un uzraudzību stipri ietekmē arī papildu slimības, kas pavada ŠS: trauksme, fibromialģija, nereti arī depresija. [1 ]
ŠS ir hroniska autoimūna slimība, kam raksturīga traucēta asaru un siekalu dziedzeru darbība iekaisuma dēļ, kas rezultējas acu un mutes sausumā. [2 ] Šīs slimības gadījumā var tikt skartas vairākas orgānu sistēmas, tāpēc simptomus un orgānu bojājumu izpausmes iedala eksokrīno dziedzeru un ekstraglandulārās izpausmēs. [3 ] ŠS var būt gan primārs, gan asociācijā ar citām slimībām, piemēram, reimatoīdo atrītu vai sistēmas sarkano vilkēdi. Parasti ŠS izpaužas jauniem cilvēkiem, t.i., 50—60 gadu vecumā.
ŠS klīniskās izpausmes var būt variablas:
vieglas/vidēji smagas pakāpes spektrs: sūdzības par sausumu acīs un mutē, ko parasti pavada nogurums, mialģijas, viegla kognitīva disfunkcija; diagnozes noteikšanai būtu nepieciešamas pozitīvas seroloģiskās analīzes: anti–Ro/SSA un/vai limfocitārs sialadenīts lūpas siekalu dziedzera bioptātā ar vismaz vienu limfocītu redzes laukā (focus score ≥ 1); klīniski šie pacienti grūti atšķirami no pacientiem ar fibromialģiju vai depresiju, kuriem mutes un/vai acu sausums ir medikamentu lietošanas dēļ;
pacientiem periodiski var būt siekalu dziedzeru palielināšanās, adenopātija, Ro/SSA un LA/SSB antivielas, krioglobulinēmija, hipokomplimentēmija, biežāk var veidoties ne–Hodžkina limfoma un citas ekstraglandulāras izpausmes;
mazai pacientu grupai primāri var būt ekstraglandulāras izpausmes ar pozitīvām Ro/SSA antivielām bez izteikta sausuma acīs un mutē. Izpausmes var būt neiropātijas, nefropātija, intersticiāla plaušu slimība, hematoloģiskas izmaiņas, limfoproliferatīvas izmaiņas u.c. (1. tabula). [4 ]
1. tabula
Ekstraorālās un ekstraglandulārās ŠS izpausmes [5—7]
Pēc 2014. gada meta–analīzes datiem, vispārējā ŠS sastopamība ir 7 uz 100 000 persongadiem, lielāka sastopamība Eiropā un Āzijā. Kopumā izplatība 0,01—0,09 %, biežāk sievietēm nekā vīriešiem (no 9 : 1 līdz 19 : 1). [8 ]
ŠS gadījumā raksturīga limfocitāra infiltrācija asaru un siekalu dziedzeros, kā arī dažādu autoantivielu (RF, ANA) sintēze. Ir zināma arī ģenētiska predispozīcija primāra ŠS gadījumā, kas saistāma ar HLA DR3. Dziedzeru audi tiek infiltrēti ar CD4+ T šūnām, kas izstrādā citokīnus, t.sk. IL–2 un interferonu gamma, bet β šūnas producē autoantivielas. [11 ]
ŠS gaita ļoti variabla, iespējamas dažādas klīniskās izpausmes. Agrīna ŠS diagnostika var aizkavēt komplikācijas (zobu kariesu, radzenes čūlu, hronisku mutes dobuma infekciju, sialadenītu), nepieļaut nopietnas ekstraglandulāras sistēmiskas izpausmes. [12 ]
Diagnostika
ŠS diagnozi var noteikt pēc anamnēzes, klīniskās ainas, seroloģiskajām analīzēm, radioloģiskās un morfoloģiskās ainas. Par ŠS būtu jādomā, ja ir persistējošs acu un mutes sausums, pieauss siekalu dziedzeru periodiska palielināšanās, zobu kariess (nenoskaidrota iemesla), izmaiņas seroloģiskajos testos.
Nav viena patognoma testa, kas pierāda ŠS, jāņem vērā simptomi, acu un mutes sausums, kas nav saistāms ar citu iemeslu. ŠS klasificē, ja pacientam ir visi iekļaušanas kritēriji un nav neviena izslēgšanas kritērija (2. tabula), kam ir vismaz četri klasifikācijas punkti.
2. tabula
Šēgrena sindroma diagnostikas kritēriji
Objektīvi acu sausums vai glandulārs parenhimāls bojājums — Širmera tests < 5 mm/5 minūtēs vai asaru hipofunkcija, izmantojot Saksona testu vai sialometriju. Alternatīva: siekalu dziedzeru MR attēldiagnostika vai US.
Seroloģiski vai histopatoloģiski apstiprināta autoimunitāte — pacientam ir anti–Ro/SSA antivielas ar/bez anti–LA/SSB antivielām, pozitīva lūpas siekalu dziedzera biopsija (fokāls limfocitārs sialadenīts ar focus score ≥ 1).
Alternatīva — pacientam var būt pozitīvas anticentromēru antivielas (bez SSc pazīmēm) vai ANA ≥ 1 : 320 kombinācijā ar pozitīvu RF. [15 ]
Sekundāra ŠS diagnoze tiek piemērota pacientiem, kam ir izteikta siekalu un asaru dziedzeru disfunkcija un apstiprināta sistēmiska reimatiska slimība.
Ja ir sistēmiskas izpausmes (intersticiāls pneimonīts vai nefrīts) un mazāk izteikts asaru un siekalu dziedzeru bojājums, tiek noteikta ŠS diagnoze, ja ir pozitīva siekalu dziedzeru biopsija un anti–Ro/SSA antivielas.
Lūpu siekalu dziedzeru biopsija
Lūpu siekalu dziedzeru biopsija joprojām ir būtiska izmeklēšanas metode ŠS gadījumā pacientiem, kam ir maz izteiktas sistēmiskas autoimunitātes pazīmes. Tā izmantojama arī tad, ja ir sistēmiskas autoimunitātes pazīmes.
Tāpat tests svarīgs, ja klīniski prevalē ne–sausuma sindroma pazīmes (noguruma sindroms, artrīts, perifēra neiropātija), lai lemtu par terapiju, izslēgtu alternatīvas diagnozes (sarkoidozi, ar IgG4 asociētu slimību, amiloidozi). Lielāka limfoīdu infiltrācija (augstāks focus score ) tiek asociēta ar augstāku limfomas risku nākotnē. [16 ]
Pozitīva biopsija, parādot fokālu limfocitāru sialadenītu ar focus score ≥ 1, ir pozitīva 66—89 % gadījumu pacientiem, kam ŠS diagnoze klasificēta pēc 2002. gada AEGG kritērijiem, nosakot 80 % jutīgumu. [17 ; 18 ]
Tomēr siekalu dziedzeru biopsijas atbildes rezultāti nav patognomi ŠS gadījumā, jo atrodami arī citu sistēmas saistaudu slimību gadījumā (piemēram, reimatoīdā artrīta, jauktas sistēmas saistaudu slimības, sistēmas sarkanās vilkēdes, limitētas sistēmas sklerozes) [19 ] un 15 % veselu cilvēku. [20 ]
Siekalu dziedzeru hipofunkcijas izvērtēšana
Pacientiem dominējoši var nebūt acu sausums, bet dominēt mutes sausums.
Sialometrija ir vienkāršs tests (to veicot, nedrīkst lietot medikamentus ar antiholīnerģisku efektu), bet tas daudzviet nav pieejams.
Siekalu dziedzeru izmeklēšana — MR un US izvērtē izmaiņas, kas skar siekalu dziedzeru parenhīmu. Piecu pētījumu ietvaros 2013.—2015. gadā noteikts, ka ŠS gadījumā siekalu dziedzeru US ir 55—66 % jutīgums un 93—98 % specifiskums. [21 ] Arī pieauss siekalu dziedzeru scintigrāfija atklāj ŠS raksturīgas izmaiņas, tomēr to neizmanto tik bieži. [22 ]
Diferenciāldiagnoze
Jāizslēdz ŠS līdzīgas slimības (3. tabula): T šūnu limfotropiskā vīrusa (HTLV) I tips, C hepatīta vīruss, HIV, ar IgG4 asociēta slimība, limfoma, iegūtais imūndeficīta sindroms, amiloidoze, anamnēzē galvas un kakla staru terapija, sarkoidoze — plaušu izmaiņu gadījumā, kā arī nolūkā izslēgt ekstrapulmonālas sarkoidozes izmaiņas. [23 ]
3. tabula
Primāra ŠS un ŠS līdzīgu stāvokļu diferenciāldiagnostika [24]
Jāņem vērā, ka iemesls sausumam acīs un mutē var būt arī:
(acu sausuma iemesli) alerģisks konjunktivīts, blefarīts (parasti pasliktinās no rītiem un uzlabojas dienas laikā, mākslīgās asaras to neuzlabo), vides faktori (saule, putekļi, zems mitruma līmenis), dzīvesveids (darbs pie datora, ilgstoša lasīšana), medikamenti (diurētiķi, antiholīnerģiskie medikamenti, medikamenti, ko izmanto parkinsonisma, Alcheimera slimības, depresijas, alerģiska rinīta ārstēšanai), rosacea ;
(mutes sausuma iemesli) CD, kakla un galvas staru terapija, C hepatīts, HIV, medikamenti, sarkoidoze.
Terapijas iespējas
Lokāla terapija mutes dobumā:
siekalu stimulācija — farmakoloģiskie līdzekļi: glikozi nesaturošas sūkājamās tabletes/košļājamā gumija, ksilitols, mannīts, pilokarpīns vai cevimelīns;
hlorheksidīns izmantojams gela, skalojamā līdzekļa veidā pacientiem ar mutes sausumu un augstu risku zobu infekcijas attīstībai. [25 ]
Acu simptomātikai — mākslīgās asaras, ziedes, geli; pretiekaisuma terapijā — lokāli ciklosporīns; kortikosteroīdi; azitromicīns.
Iekaisīga rakstura sāpes balsta—kustību aparātā:
hidroksihlorohīns (HCQ) — pirmās izvēles medikaments iekaisīgu muskuloskeletālu sāpju gadījumā;
metotreksāts (MTX) — ja HCQ nav pietiekami efektīvs iekaisīgu muskuloskeletālu sāpju gadījumā, MTX var lietot monoterapijā;
HCQ un MTX kombinācijā — ja medikaments monoterapijā nav pietiekami efektīvs, jāapsver kombinēta terapija iekaisīgu muskuloskeletālu sāpju gadījumā;
īslaicīgi kortikosteroīdi (≤ 1 mēnesi) mazā devā līdz 15 mg p/o dienā — ja MTX un HCQ nav efektīvs iekaisīgu muskuloskeletālu sāpju gadījumā;
citi medikamenti: leflunomīds, sulfasalazīns, azatioprīns, ciklosporīns.
Pieauss siekalu dziedzeru iekaisums — NSPL un īslaicīgi perorālie kortikosteroīdi (< 20 mg/dienā ne ilgāk par 1 mēnesi).
Intersticiāls plaušu bojājums: perorālie vai intravenozie kortikosteroīdi; ja aktīvs alveolīts — ciklofosfamīds (izvērtējot kontrindikācijas).
Perifēra neiropātija: antidepresanti, gabapentīns, kortikosteroīdi, intravenozie imūnglobulīni.
Nogurums, sistēmiski simptomi: pašizglītošana, fiziskās aktivitātes, HCQ.
Krioglobulinēmisks vaskulīts ar orgānu bojājumu: metilprednizolons, plazmaferēze, rituksimabs.
Bioloģiskā terapija: rituksimabu pacientiem ar primāru ŠS var apsvērt keratokonjunktivīta un kserostomijas gadījumā, kuriem konvenciālā terapija neefektīva; izvēle arī krioglobulinēmiska vaskulīta gadījumā, vaskulīta, smaga pieauss siekalu dzidzeru iekaisuma, iekaisuma artrīta, plaušu slimības un perifēras neiropātijas, īpaši mononeirīta gadījumā. [26 ]
Prognoze
ŠS gadījumā mirstība paaugstinās arī iekšējo orgānu bojājuma un augstāka ne–Hodžkina limfomas sastopamības rādītāja dēļ. [27 ] Limfomas risks ŠS gadījumā ir 40 reizes lielāks nekā vispārēji kopumā. [28 ] Vairāki pētījumi norāda, ka zems C3, C4 līmenis diagnozes noteikšanas laikā asociēts ar augstāku limfoproliferatīvas slimības un mirstības risku. [29 ; 30 ]
Noslēgumā
Jāatceras, ka ŠS biežāk attīstās 40—60 gadu vecām sievietēm. Lai diagnosticētu šo sindromu, svarīga ir anamnēze, pievēršot uzmanību tādām pazīmēm kā sausuma sindroms un pieauss siekalu dziedzeru iekaisums, kas bieži vien izpaužas kā to palielināšanās un jutīgums.
Mēģinot saprast pacienta sistēmisko sūdzību iemeslus, kas raksturīgi ŠS (attēls), piemēram, aizdomājamies, ka subfebrilas temepratūras un nespēka iemesls ir cits, nevis infekcija, bet, iespējams, sistēmas saistaudu slimība. Diagnostikas ceļš aizsākas, nosakot dažādas seroloģiskās analīzes, kas visbiežāk, kā rāda prakse, ir ANA, ENA, RF, kas arī būtu pietiekami, lai domātu par ŠŠ diagnozes iespējamību. Jāatceras, ka ŠS gadījumā RF ir pozitīvs, kas ir ļoti nespecifisks rādītājs, — rūpīgi jāizvērtē tā rezultāts un iespējamā saistība ar sūdzībām.
Attēls
ŠS iespējamā klīniskā aina, diagnostika
Ja rodas aizdomas par ŠS, pirms nosūtīšanas pie reimatologa būtu vēlams veikt vismaz minimumu no izmeklējumiem (pilnu asinsainu, asins bioķīmiju, urīna analīzi, plaušu rentgenu, ANA, ENA, RF), lai speciālists konsultācijā varētu noteikt diagnozi, apsvērt diferenciāldiagnozes, piemēram:
citas sistēmas saistaudu slimības (tāpēc tik ļoti svarīgi seroloģiskie rādītāji ANA, ENA),
sistēmas sarkanā vilkēde, kad būtu ļoti lietderīgi noteikt dubultspirāļu DNS antivielas un C3/C4 komplementa līmeni, kā arī pilnu asinsainu, kreatinīnu un urīna analīzi, lai izslēgtu citopēnijas un nieru bojājumu,
iekaisīgs miozīts, ņemot vērā mialģijas, kas var būt ŠS gadījumā, nosakot vismaz KFK, AsAT, LDH un apsverot elektromiogrāfiju, lai konstatētu muskuļu bojājumu,
reimatoīdais artrīts (ŠS gadījumā raksturīgas artralģijas, artrīts), veicot US un rentgenogrammu sāpīgajām locītavām, diferencējot aktīvu iekaisumu (sinovītus, deģeneratīvu osteoartrozi) un papildus nosakot antiCCP antivielas, kas specifiskas reimatoīdajam artrītam, palīdzot izvērtēt pozitīvā RF nozīmi,
pieauss siekalu dziedzera akmeņu slimības, ļaundabīgs process, veicot US pieauss siekalu dziedzeriem,
HIV un C hepatīts, un citas diferenciāldiagnozes, kas minētas iepriekš.
