Pētījumos tiek lēsts, ka pat trešdaļa ambulatori izrakstīto antibiotiku nav bijušas nepieciešamas vai ir ordinētas neatbilstīgi situācijai. Antibiotiku lietošanas pratība mūsdienās ir būtiska, jo mikroorganismu rezistences rādītāji aug strauji, bet līdzekļi, ar kuriem doties prettriecienā, nāk lēni.
Antibakteriālā rezistence un Covid–19 sindēmija: ietekme uz sabiedrības veselību
AVOTS: Vidyarthi AJ, Das A, Chaudhry R. Antimicrobial resistance and COVID-19 syndemic: Impact on public health. Drug discoveries & therapeutics, 2021; 15(3): 124-129. doi: 10.5582/ddt.2021.01052.
Joprojām nav atrasts pārliecinošs ārstniecības līdzeklis Covid–19 pacientiem, lai gan zinātnieki un ārsti nenogurdināmi strādā jau gandrīz divus gadus. Un, kamēr visi spēki mobilizēti Covid–19 pandēmijas apturēšanai, jau līdzpastāv cita (šobrīd nedaudz aizēnota) pandēmija — antibakteriālā rezistence.
Diskutē, vai Covid–19 pandēmija ir ieguvums vai zaudējums antibakteriālās rezistences (ABR) jautājumā, jo šajā laikā dokumentēts arī antibiotiku patēriņa pieaugums.
Cik nopietna ir antibakteriālās rezistences problēma?
Lielākās mikrobiologu un klīnicistu rūpes ērā pirms Covid–19 bija ABR. Augsti rezistences rādītāji ziņoti par E. coli, K. pneumoniae, S. aureus, E. faecium, Pseudomonas spp., A. baumanii u.c. Turklāt šīs baktērijas ir atbildīgas par visnotaļ biežām infekcijām — urīnceļu, elpceļu, ādas un mīksto audu.
Daži no mikroorganismiem pamanījušies izstrādāt rezistenci arī pret salīdzinoši jaunāko grupu antibiotikām, tādām kā karbapenēmi, polimiksīni un glikopeptīdi. Ar ABR gadā saistīti ap 700 000 nāves gadījumu, bet ap 2050. gadu nomirt varētu 10 miljoni cilvēku!
Covid–19 ietekme
Ieguvumi
ABR saistīta ar vairākiem faktoriem: neatbilstīga antibiotiku lietošana, suboptimāla deva, antagonistisku preparātu izrakstīšana vienlaicīgai lietošanai. Tomēr no svara arī tas, cik strauji mikroorganismam tiek ļauts izplatīties.
Jau daudzus gadus sabiedrība tiek izglītota par roku higiēnu, bet tikai Covid–19 pandēmijas ietvaros šis infekciju kontroles rīks tiešām tiek likts lietā gan veselības aprūpē, gan sabiedrībā. Jo caur personu kontaktu visbiežāk izplatās pret meticilīnu rezistentais zeltainais stafilokoks (MRSA), pret vankomicīnu rezistentie enterokoki (VRE) un pret karbapenēmu rezistentās Enterobacteriales (CRE).
Zaudējumi
Tomēr ir arī negatīvais aspekts. Daudz biežāk empīriski tiek ordinētas plaša spektra antibiotikas, īpaši tāpēc, ka pacienti tiek ārstēti attālināti. Kādā pētījumā noteikts, ka antibakteriālā terapija tiek nozīmēta ~ 71 % Covid–19 pacientu, no kuriem 25 % to lieto monoterapijā, 45 % — kombinācijā. Biežāk izmantotās antibiotikas ir cefalosporīni, fluorhinoloni, karbapenēmi, tigeciklīns un linezolīds.
Kādi ir ieteikumi klīnicista darbam?
Galvenais klīnicista darbs ir antibakteriālo terapiju izrakstīt racionāli. Vispirms ievākt rūpīgu anamnēzi, konstatēt infekcijas avotu, izrakstīt mērķētu terapiju, izvēloties pareizo antibiotiku pareizajā devā un pareizajā ievades ceļā. Jāņem vērā katras antibiotikas farmakokinētika un farmakodinamika. Slimnīcām jāiesaistās antibakteriālās uzraudzības programmās, jāizstrādā sava antibiotiku lietošanas politika, jāpārrauga ārstu līdzestība rekomendācijām.
Dr. S. Laivacuma: “Domāju, ka Covid–19 pandēmijas laikā antibakteriālo līdzekļu izrakstīšana bez nopietnām indikācijām varētu būt pieaugusi arī Latvijā.
Pagājušā gada rudenī tiku aicināta attālināti konsultēt ģimenes ārstus, kuri, savukārt, attālināti ārstē Covid–19 pacientus, un secināju, ka liela daļa ārstu nozīmē antibakteriālu terapiju, visbiežāk cefalosporīnus, makrolīdus vai tetraciklīnus (doksiciklīnu), bez klīniskām indikācijām, šķiet, baidoties “kaut ko palaist garām”.
Problēma, jādomā, ir komplicēta, bet liela loma varētu būt nepilnīgai izpratnei par Covid–19.”
Primārās veselības aprūpes speciālistu attieksme pret antibakteriālo rezistenci: kvalitatīvs pētījums ASV
AVOTS: Zetts RM, et al. Primary care physicians’ attitudes and perceptions towards antibiotic resistance and outpatient antibiotic stewardship in the USA: a qualitative study. BMJ open, 2020; 10(7): e034983. doi: 10.1136/bmjopen-2019-034983.
Apmēram 30 % ambulatori izrakstīto antibiotiku ir bijušas nelietderīgas. Labāka primārās veselības aprūpes speciālistu izpratne par attieksmi, ordinējot antibiotikas, nepieciešama tādēļ, lai identificētu traucēkļus antibiotiku lietošanas uzraudzībai. Pētījuma mērķis bija noskaidrot ģimenes ārstu attieksmi pret ABR un antibiotiku parakstīšanas ieradumus.
Pētījuma plānojums un dalībnieki
Astoņas ģimenes ārstu fokusgrupas vadīja neatkarīgs moderators, saruna tika ierakstīta, šifrēta un apkopota ar induktīvās satura analīzes metodi. Pa divām fokusgrupu intervijām (viena ar ģimenes ārstiem un internistiem, otra ar pediatriem) notika četrās ASV pilsētās: Filadelfijā, Birmingemā, Čikāgā, Losandželosā. Kopā piedalījās 26 ģimenes ārsti/internisti un 26 pediatri.
Rezultāti
Dalībnieki atzina, ka ABR ir svarīga problēma sabiedrības veselībai, bet ne tik svarīga kā citas problēmas (aptaukošanās, opioīdu pārmērīga lietošana). Ļoti daudzi aptaujātie uzskatīja, ka antibakteriālā rezistence vairāk ir slimnīcu problēma. Dalībnieki piekrita, ka neatbilstīga antibiotiku ordinēšana ir problēma apstākļos ārpus stacionāra, bet daļa nebūt neapliecināja, ka primārās aprūpes speciālisti būtu galvenais atslēgas faktors problēmai. Viņi vairāk norādīja uz klīnikām, kas strādā dežūrārstu režīmā, privātām klīnikām un pacientu pieprasījumu.
Aptaujātie pozitīvi reaģēja uz mēģinājumiem izglītot ABR jautājumos gan pacientus, gan klīnicistus, uzskatot to par labu problēmas risināšanas veidu. Pētījuma dalībnieki bija skeptiski pret ambulatorā vidē mērītu antibiotiku patēriņa analīzi, jo, lai šādus datus apkopotu, būtu vajadzīgs papildu laiks un finansējums, turklāt atskaitēs nebūšot iespējams norādīt visus pamatojumus, kāpēc dažkārt izvēlēta antibakteriālā terapija. Vēl tika norādīts uz to, ka ambulatorajā praksē kodēt atbilstīgi diagnozei un izrakstītajai antibiotikai nebūtu sarežģīti, tādējādi tāpat “apejot sistēmu”.
Dr. S. Laivacuma: “Šī problēma pilnīgi noteikti ir aktuāla gan ambulatorajā, gan stacionārajā praksē arī Latvijā. Pacientam, kas pie ģimenes ārsta devies ar respiratoriem simptomiem, nereti tiek nozīmēta antibakteriāla terapija, lai gan biežākie izraisītāji pieaugušajiem ir tieši vīrusi. Te populārākie līdzekļi ir amoksicilīns kombinācijā ar klavulānskābi, bet nereti arī makrolīdi, piemēram, azitromicīns, kas ir plaša spektra un visbiežāk nav indicēts vieglu respiratorisku infekcijas slimību gadījumā.
Tomēr gribētu piebilst, ka būtiska problēma ir situācijas, kad pacienti pieprasa antibakteriālu terapiju un ārsts, varbūt negribot konfliktsituācijas, piekāpjas.
Šeit kā piemēru varētu minēt laimboreliozi, kad terapija ļoti bieži nemaz nav indicēta (jo šīs infekcijas patiesībā nemaz nav) vai arī tiek nozīmēti nepamatoti gari terapijas kursi, piemēram, doksiciklīns 21—28 dienas, lai gan agrīnu formu gadījumā tas indicēts tikai 10—14 dienas.”
Neisseria gonorrhoeae antibakteriālā rezistence un ārstēšanas iespējas Austrumeiropā
AVOTS: Aniskevich A, et al. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae isolates and gonorrhoea treatment in the Republic of Belarus, Eastern Europe, 2009-2019. BMC infectious diseases, 2021; 21(1): 520. doi: 10.1186/s12879-021-06184-7.
Gonoreja ir viena no biežākajām seksuāli transmisīvajām slimībām pasaulē: 2016. gadā diagnosticēti 86,9 miljoni jaunu gadījumu (PVO dati). Baltkrievijā izplatības rādītāji ir ~ 10,5 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju (2018. gada dati).
Satraucoši ir dati par Neisseria gonorrhoeae ABR, jo pieaug rezistence arī pret pirmās līnijas terapiju. Ceftriaksons ir pēdējā iespēja empīriskai gonorejas monoterapijai, bet realitāte liecina, ka ceftriaksona spējas cīnīties ar baktēriju kļūst arvien limitētākas. Dati par Neisseria gonorrhoeae ARB rādītājiem Austrumeiropā ir ierobežoti.
Zinātnieki 2009.—2019. gadā Baltkrievijā pētīja ABR N. gonorrhoeae izolātos, analizēja ārstēšanu un terapeitiskās rekomendācijas.
Metodes
N. gonorrhoeae izolāti (n = 522) bija kultivēti trīs Baltkrievijas reģionos. Lai noteiktu minimālo inhibējošo koncentrāciju (MIK) astoņām antibiotikām, izmantoja E–test.
Rezistences robežvērtība tika piemērota Eiropas Antibakteriālās jutības testēšanas komitejas norādītajiem vienumiem. Bēta laktamāzes producēšanos noteica ar nitrocefīna testu. Gonorejas ārstēšanas metodes tika analizētas 1652 pacientiem. Statistisko nozīmību noteica ar Z testu, Fišera testu vai Mann—Whitney U testu ar p vērtībām zem 0,05, norādot uz statistisku nozīmīgumu.
Rezultāti
Rezistenti pret tetraciklīnu bija 27,8 % N. gonorrhoeae izolātu, pret ciprofloksacīnu 24,7 %, pret benzilpenicilīnu 7 %, pret cefiksīmu 2,7 % un pret azitromicīnu 0,8 %. Neviens no analizētajiem izolātiem nebija rezistents pret ceftriaksonu, spektinomicīnu vai gentamicīnu.
Tomēr 14 izolātiem (2,7 %) ceftriaksona MIK bija 0,125 mg/l, tieši uz rezistences robežvērtības. Tikai viens izolāts (0,2 %) no 2013. gada izdalīja bēta laktamāzi. Ja lūkojas gadu griezumā, tad rezistence pret ciprofloksacīnu un tetraciklīnu vienmēr bijusi salīdzinoši augsta un stabila.
Rezistence pret cefiksīmu pirmoreiz konstatēta 2013. gadā, pīķi (22,2 %) sasniedzot 2017. gadā. Lietojot azitromicīnu, ir tikai sporādiski gadījumi.
Analizējot izvēlēto ārstēšanu, pirmās līnijas terapija pēc valsts vadlīnijām (ceftriaksons 1 g) tika izrakstīta 862 pacientiem (52,2 %), valstiski rekomendētu alternatīvu terapijas līdzekli (cefiksīmu 400 mg vai ofloksacīnu 400 mg) saņēma 154 pacienti (9,3 %), bet 636 pacientiem (38,5 %) ārsti izrakstīja pēc valsts vadlīnijām nerekomendētu terapiju.
Noslēgumā
Baltkrievijā kā pirmās līnijas terapija gonorejas ārstēšanā joprojām tiek rekomendēts ceftriaksons, ir rekomendācija izvairīties no fluorhinoloniem.
Dr. S. Laivacuma: “Arī Latvijā pētījumu par šo tēmu nav daudz, bet dažādi dati ir prezentēti, piemēram, RSU Zinātniskajās konferencēs. Pētījumā, kas veikts RAKUS stacionārā “Latvijas Infektoloģijas centrs”, secināts: rezistenti pret ciprofloksacīnu bija 8,9 % N. gonorrhoeae izolātu, pret azitromicīnu — 2,6 %, tomēr analizēti 38 N. gonorrhoeae celmi. Savukārt pētījumā, kas veikts Ādas un seksuāli transmisīvo slimību klīniskajā centrā, kur analizēti 26 celmi, secināts, ka rezistence pret ceftriaksonu ir 13 no 26, pret cefiksīmu 10 no 26, pret ciprofloksacīnu 9 no 26, pret azitromicīnu 6 no 26. Tomēr neapšaubāmi secināts, ka nepieciešami plašāki pētījumi, lai dati par Latviju kopumā būtu objektīvi.”
Urīnceļu infekcijas ārstēšana antibakteriālās rezistences ērā
AVOTS: Bader MS, Loeb M, Leto D, Brooks AA. Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents. Postgrad Med, 2020; 132(3): 234-250. doi: 10.1080/00325481.2019.1680052. Epub 2019 Oct 24. PMID: 31608743.
Urīnceļu infekcijas, ko izraisa antibakteriāli rezistenta gramnegatīvā mikroflora, attīstās arvien biežāk un liek lauzīt galvu par to, kādu ārstēšanu piemērot. Lai izvēlētos atbilstīgu empīrisku terapiju urīnceļu infekciju ārstēšanā, jāpārzina biežāk sastopamie uropatogēni.
Šā brīža rekomendācijas
Šobrīd rekomendētā pirmās līnijas empīriskā terapija akūtam nekomplicētam bakteriālam cistītam citādi veselai sievietei, kas nav grūtniece, ir piecu dienu kurss, lietojot nitrofurānu grupas medikamentu, vai vienreizēja 3 g fosfomicīna deva, vai piecu dienu kurss, lietojot pivmecilinamu.
Augstie rādītāji rezistencei pret trimetoprimu—sulfametoksazolu un ciprofloksacīnu ir iemesls, kāpēc šādos gadījumos šīs zāļvielas neizvēlēties. Otrās līnijas terapija iekļauj cefalosporīnus per os (cefaleksīnu, cefiksīmu), fluorhinolonus un bēta laktāmus (amoksicilīnu—klavulānskābi), ņemot vērā vietējos rezistences rādītājus.
Ko darīt rezistentu celmu gadījumā?
- AmpC–β–laktamāzi producējošas Enterobacteriales — nitrofurānu grupas preparāts, fosfomicīns, pivmecilinams, fluorhinoloni, cefepīms, piperacilīns—tazobaktāms, karbapenēmi.
- ESBL jeb paplašināta spektra bēta laktamāzi producējošo E. coli gadījumā — nitrofurānu grupas preparāts, fosfomicīns, pivmecilinams, amoksicilīns—klavulānskābe, finafloksacīns un sitafloksacīns.
- ESBL producējošas Klebsiella pneumoniae gadījumā — pivmecilinams, fosfomicīns, finafloksacīns un sitafloksacīns.
- ESBL producējošas Enterobacteriales parenterālai ārstēšanai ordinē piperacilīnu—tazobaktāmu, karbapenēmus (ieskaitot meropenēmu/vaborbaktāmu, imipenēmu/cilastatīnu—relebaktāmu un sulopenēmu), ceftazidīmu—avibaktāmu, ceftolozānu—tazobaktāmu, aminoglikozīdus (ieskaitot plazomicīnu, cefiderokolu), fosfomicīnu, sitafloksacīnu un finafloksacīnu.
- Multirezistentas Pseudomonas spp. gadījumā — fluorhinoloni, ceftazidīms, cefepīms, piperacilīns—tazobaktāms, karbapenēmi, fosfomicīns, ceftolozāns—tazobaktāms, ceftazidīms—avibaktāms, aminoglikozīdi, cefiderokols un kolistīns.
Noslēgumā
Raksta autori aicina rūpīgi izvēlēties jaunos antibakteriālos preparātus urīnceļu infekciju ārstēšanā, ko izraisa pret vairākām zālēm rezistentie mikroorganismi, lai vēl vairāk neveicinātu rezistences attīstību.
Dr. S. Laivacuma: “Urīnceļu infekciju gadījumā vienmēr būtiski izvērtēt ne tikai klīniskos simptomus un infekcijas izplatību, bet arī pacienta anamnēzi. Nekomplicētas infekcijas ārstēšanā izvēlei būtu jābūt par labu nitrofurānu grupai, bet bieži vien tā nebūt nav, jo ambulatori nereti izraksta fluorhinolonu—ciprofloksacīnu, bet stacionārā pat ceftriaksonu. Austrumu slimnīcas rekomendācijās empīriskai un etiotropai antibakteriālai ārstēšanai teikts, ka par rezistentu infekcijas izraisītāju jādomā, ja anamnēzē jau ir bijusi multirezistenta mikroflora urīnā, ja pacients ir uzturējies ārstniecības vai aprūpes iestādēs (slimnīcā, pansionātā, ilgstošas aprūpes un uzturēšanās iestādēs), ir dati par fluorhinolonu, TMP/SMX, plaša spektra bēta laktāmu (trešās paaudzes cefalosporīnu un jaunāku) lietošanu vai pacients bijis ceļojumā uz pasaules rajoniem, kur ir daudz multirezistentu organismu. Un, ja domājam par komplicētu infekciju un iespējami rezistentu mikroorganismu, vienmēr obligāts ir asins un urīna uzsējums!”
Antibakteriālā rezistence aknes terapijā: kas mainījies un kādas ir sekas?
AVOTS: Karadag AS, Aslan Kayıran M, Wu CY, Chen W, Parish LC. Antibiotic resistance in acne: changes, consequences and concerns. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021; 35(1): 73-78. doi: 10.1111/jdv.16686. Epub 2020 Jun 26. PMID: 32474948.
Sistēmiska antibakteriālo preparātu lietošana aknes terapijā kā viens no pamatprincipiem saglabājusies kopš 1951. gada. Nākamajā desmitgadē Marion B. Sulzberger radīja līdz pat mūsdienām ražoto tetraciklīnu, kurš kļuva par būtisku medikamentu aknes ārstēšanā.
1967. gadā FDA apstiprināja doksiciklīnu, 1974. gadā vācu pētījumā tika pierādītas arī šo medikamentu pretiekaisuma īpašības. Vēlākos gados aknes terapijā klāt nākuši makrolīdi, sulfonamīdi un fluorhinoloni. Šobrīd tetraciklīni un makrolīdi joprojām tiek ordinēti vieglas līdz vidēji smagas iekaisīgas aknes terapijā.
Vai antibakteriālā rezistence ir drauds dermatoloģijā?
Dermatoloģiskie pacienti ar antibiotikām tiek ārstēti ne tikai infekcijas slimību gadījumā, bet arī nolūkā ierobežot tādas hronisku iekaisīgu dermatožu izpausmes kā akne, rozācija, folliculitis decalvans, acne inversa/hidradenitis suppurativa. Ap 20 % aknes un rozācijas pacientu ASV tiek izrakstīta antibakteriālā terapija.
Dermatologiem ir augstāki rādītāji antibiotiku izrakstīšanā nekā citiem speciālistiem, ⅔ no receptēm ir aknes terapijai. Tā kā, piemēram, doksiciklīnu plaši izmanto Laimas slimības, gonorejas, hlamidiozes, sifilisa terapijā, ir jāuzdod jautājums, vai ilgtermiņa un atkārtota doksiciklīna lietošana aknes pacientam nav riskanta, jo tas nepalīdzēs, ja pacients saslims ar minētajām infekcijas slimībām.
Vai rezistences problēma jau tiek novērota?
Jā, ir rezistenti C. acnes celmi, kas ir iemesls dziļai, grūti ārstējamai aknei, ārstēšanas neveiksmei vai drīzam slimības recidīvam. Turklāt ilgtermiņa antibiotiku kurss var būt iemesls ne tikai C. acnes rezistencei, bet visas ādas mikrofloras rezistencei — S. epidermidis ādas izolāti ~ 30 % aknes pacientu ir rezistenti pret klindamicīnu un makrolīdiem.
Un vēl — rezistentos ādas mikrofloras celmus transmisijas kontakts—kontakts ceļā iespējams nodot, piemēram, ģimenes locekļiem.
Noslēgumā
Raksta autori secina, ka viens no mērķiem tuvākajā nākotnē ir izstrādāt aknes ārstēšanas metodes bez antibakteriālo līdzekļu lietošanas.
Dr. S. Laivacuma: “Vēsturiski aknes ārstēšanā antibakteriālos līdzekļus izmantoja tāpēc, ka tika uzskatīts, ka tā savā ziņā ir infekcijas slimība, tomēr tagad zināms, ka slimības patoģenēzē iesaistīta C. acnes, tomēr tas nav galvenais cēlonis un ir dažādi citi mehānismi, kad antibiotikas nedos būtisku efektu, kā arī slimības smagums nekorelē ar C. acnes skaitu. Tāpēc, tā kā pasaulē aizvien pieaug antibakteriālā rezistence, būtu jāizvēlas alternatīvi ārstēšanas līdzekļi, kas mūsdienās pieejami pietiekami plaši, bet antibiotikas atstāt tikai atsevišķiem gadījumiem.”
