Oktobrī sākām rakstu sēriju par endokrīnajām arteriālajām hipertensijām, kas no visām hipertensijām veido 15%. Oktobra numurā varējāt lasīt par primāru hiperaldosteronismu, kā arī mazāk iztirzātām endokrīnām slimībām, kas arīdzan veicina asinsspiediena paaugstināšanos: vairogdziedzera hipo- vai hiperfunkciju, primāru hiperparatireoīdismu, akromegāliju. Novembrī – par Kušinga sindromu. Tagad par feohromocitomu.
Feohromocitomas definīcija, epidemioloģija un klasifikācija
Par feohromocitomu sauc kateholamīnus sekretējošu tumoru, kuru veido intra- vai ekstraadrenālas hromofīnās šūnas. Ar jēdzienu "paraganglioma" apzīmē tieši no ekstraadrenālajām hromofīnajām šūnām izejošus tumorus, bet šo jēdzienu nelieto visos literatūras avotos, primāri atipiski lokalizētos (piemēram, urīnpūslī, sirdī utt.) tumorus apzīmējot par ekstraadrenālām feohromocitomām.
Kā jau iepriekš iztirzāts, hromofīnās šūnas ir neiroektodermālas izcelsmes un tāpēc principā ietilpināmas difūzajā neiroendokrīnajā sistēmā, kas izskaidro feohromocitomu saistību ar citām neiroektodermālas izcelsmes patoloģijām vai citu hormonu kosekrēcijas iespējas (piemēram, histamīna, AKTH). Lai teorētiski sarežģīto padarītu klīniski vienkāršāku, var teikt: katrs tumors, kas sintezē kateholamīnus un uzrāda kateholamīnu pārprodukcijas simptomus, jāuzskata par feohromocitomu un atbilstīgi jāārstē.
Pirmoreiz virsnieru veidojuma asociāciju ar feohromocitomai raksturīgajiem simptomiem aprakstīja patologs Frankels 1886. gadā.
Izšķir benignas un malignas feohromocitomas, pēdējās dažkārt dēvējot par feohromoblastomām, un šis dalījums balstās metastāžu esamībā orgānos, kuros normāli hromofīno šūnu nav, un invāziju kapilāros.
Precīzu datu par feohromocitomas prevalenci un incidenci vispārējā populācijā nav. Pirms aptuveni desmit gadiem reģistrēti trīs četri jauni feohromocitomas gadījumi uz vienu miljonu iedzīvotāju gadā. Ar efektīvākām diagnostiskas metodēm tilpumprocesi virsnierēs tiek diagnosticēti daudz biežāk, kam seko funkcionālā diagnostika, līdz ar to statistiskie dati koriģējami uz augšu. Ja analizē pacientus ar arteriālu hipertensiju, feohromocitomas incidence būs aptuveni 0,1-0,5%. Tajā pašā laikā autopsiju rezultātu analīzē konstatēja, ka līdz pat 40% pacientu ar histoloģiski pierādītu feohromocitomu dzīves laikā arteriālais asinsspiediens bijis normāls. Vīriešiem un sievietēm feohromocitomu konstatē vienādi bieži. Feohromocitoma var attīstīties jebkurā vecumā, tomēr visbiežāk to konstatē 40-60 gadu vecumā. Feohromocitomas bērniem un jauniešiem, biežāk nekā pieaugušajiem, ir ekstraadrenālas lokalizācijas (35% gadījumu), atrodoties, piemēram, pie papildu vairogdziedzera starp abiem zoda un mēles kaula muskuļiem, tieši virs mēles kaula ķermeņa, urīnpūslī un tamlīdzīgi.
Klīniski svarīgi, ka līdztekus sporādiskām benignām formām (~80%) feohromocitomas diagnosticē autosomāli-dominanti pārmantojamu slimību ietvaros. Piemēram, MEN-2 sindroma ietvaros feohromocitomas penetrance ir 50%, bet pacientiem ar Hipela-Lindava sindromu feohromocitoma attīstās vienā ceturtdaļā gadījumu. Lai gan citu kongenitālo sindromu gadījumā feohromocitomas konstatē daudz retāk, tiem visiem raksturīga diagnostikai svarīga īpatnība - bilaterālu feohromocitomu veidošanās. Un pretēji - visiem pacientiem ar bilaterālām feohromocitomām jāapsver eventuālā konģenitālā patoģenēze.
Klīniskā aina
Feohromocitomas klīnisko simptomu pamatā ir pastiprināta kateholamīnu sekrēcija. Tomēr feohromocitomas pazīmes un simptomi ir ļoti variabli, ko nosaka vairāki faktori.
- Kateholamīnu sintēzes, ekskrēcijas un metabolisma īpatnības. Tā, prevalējot adrenalīna sekrēcijai, tiek stimulēti b2 receptori izraisot vazodilatāciju, tāpēc klīniskajā ainā var dominēt hipotonija vai pat šoks. Prevalējoša noradrenalīna hipersekrēcija rada persistējošu arteriālu hipertensiju, bet jaukta kateholamīnu hipersekrēcija - slimības gaitu ar hipertensīvajām krīzēm.
- Audzēja lielums. Lielām feohromocitomām (> 50 g) raksturīgs lēns metabolisms, bet maziem audzējiem (
- Tumora topika.
- Audu jutība pret augstu kateholamīnu koncentrāciju plazmā. Ilgstoša hiperkateholamīnēmija samazina a1 receptoru jutību, radot tahifilaksiju.
- Pavadoša dažādu biogēno amīnu veidošanās audzējā, kas saistīta ar kopējo neiroektodermālo izcelsmi (piemēram, VIP, histamīns, AKTH, parathormons).
Par spīti feohromocitomas klīniskajai daudzveidībai, gan pacientiem ar paroksismālu arteriālu hipertensiju, gan pacientiem ar pastāvīgu arteriālu hipertensiju konstatē diagnostiski svarīgu triādi:
- galvassāpes,
- svīšanu,
- sirdsklauves.
Analizējot lielu pacientu skaitu, konstatēts, ka šīs triādes sensitivitāte un specifitāte pārsniedz 90%. Un pretēji - iztrūkstot arteriālajai hipertensijai un trim minētajiem simptomiem, feohromocitomu no diferenciāldiagnožu loka var izslēgt. Svarīgākie feohromocitomas simptomi un pazīmes apkopoti 1. tabulā.
Vienam pacientam nekad nebūs visi daudzveidīgie klīniskie simptomi, tāpēc par feohromocitomas iespēju vienmēr aktīvi jādomā!
Zināšanas par feohromocitomas klīniskajiem simptomiem svarīgas trīs apsvērumu dēļ.
- Feohromocitomu iespējams ārstēt operatīvi, savukārt nediagnosticētiem pacientiem simptomātiska ārstēšana ir ne tikai mazefektīva, bet var būt pat bīstama (piemēram, praksē izplatītā b adrenoblokatoru lietošana simpatoadrenālu simptomu mazināšanai).
- Nediagnosticēta feohromocitoma vienmēr jāuzskata par apdraudējumu dzīvībai - tā var izraisīt smagu hipertensīvu krīzi ar multiorgānu bojājumu.
- Feohromocitomu nav mērķtiecīgi meklēt visiem arteriālās hipertensijas pacientiem, lai gan statistiski uz 1000 "primāras" arteriālas hipertensijas slimniekiem vienam ir feohromocitoma. Slimnieku atlase skrīningam jāveic, vadoties no klīniskajiem datiem.
Pazīmes, kuru gadījumā iesaka veikt feohromocitomas skrīningu:
- hipertoniskas krīzes ar lēkmjveida galvassāpēm, sāpēm krūtīs vai vēderā, sirdsklauvēm, trīci, stipru svīšanu,
- incidentaloma virsnierēs,
- pseidotireotoksikozes aina (TSH, fT4 references intervālā),
- gados jauni slimnieki (
- svara zudums, progresējoša novājēšana,
- anamnēzē krasas asinsspiediena svārstības narkozes un operācijas laikā,
- terapijas rezistenta arteriāla hipertensija (terapijā vismaz trīs antihipertensīvie medikamenti, no kuriem viens ir diurētiskais līdzeklis),
- asociētas patoloģijas (MEN-2 sindroma vai fakomatožu ietvaros).
Arteriālo hipertensiju uzskata par nozīmīgāko feohromocitomas simptomu, ko dažādos variantos konstatē > 95% gadījumu. Apmēram pusei pacientu ir pastāvīga arteriāla hipertensija ar raksturīgajām krīzēm, 35% pacientu krīzes attīstās uz normāla arteriālā asinsspiediena fona, bet apmēram 15% pacientu ir pastāvīga arteriāla hipertensija bez nozīmīgiem paroksismiem.
Paroksismam raksturīgs pēkšņs sākums ar strauju arteriālā asinsspiediena paaugstināšanos, dažkārt pat līdz dramatiskiem rādītājiem, izteiktas galvassāpes, silti sviedri, sirdsklauves, ādas bālums (daži autori sejas piesārtumu uzskata par feohromocitomas diagnozi izslēdzošu) un citi iepriekš iztirzātie simptomi. Lēkmes var ilgt no dažām minūtēm līdz vairākām stundām, variē arī lēkmju biežums - slimībai progresējot, lēkmes kļūst biežākas. Paroksisms var attīstīties spontāni, bet biežāk to provocē tiramīnu saturoši pārtikas produkti (vīns, alus, sieri, šokolāde, citrusi) vai medikamenti (metoklopramīds, tricikliskie antidepresanti, b adrenoblokatori, morfijs, anestēzijas vielas u. c.). Arī intavenozās jonu kontrastvielas, veicot angiogrāfiju vai urogrāfiju, var izraisīt kateholamīnu hipersekrēciju, tāpat liela fiziska slodze, mikcija vai defekācija (ekstraadrenālām feohromocitomām), vēdera palpācija, retāk - psihisks stress vai bailes.
Ar feohromocitomas radītām neatliekamām situācijām var sastapties gandrīz visu specialitāšu ārsti: gastroenterologi un ķirurgi (audzēja nekroze, mezenteriāla išēmija, paralītisks ileus, megacolon), nefrologi (rabdomiolīze, akūta nieru mazspēja, nieres infarkts), neirologi (cerebrāli asinsizplūdumi, krampju lēkme, apopleksija) un kardiologi (sirds ritma traucējumi, miokardīts, miokarda infarkts, hipotensija un šoks). Sepsei līdzīga klīniskā aina ar drudzi (temperatūra > 40º), nevadāmu hemodinamiku, encefalopātiju un multiorgānu bojājumu liecina par feohromocitomas izraisītu, dzīvībai bīstamu multiorgānu krīzi.
Feohromocitomai līdz ar tās daudzveidīgajiem klīniskajiem simptomiem aprakstītas arī bezsimptomu formas, kas biežāk sastopamas gados vecu cilvēku vidū, ko skaidro ar adrenoreceptoru jutības samazināšanos novecojot, kā arī pacientiem ar lieliem, cistiski deģenerētiem audzējiem, kuros norit lēns intratumorāls kateholamīnu metabolisms.
Diagnostika un diferenciāldiagnostika
Līdztekus rūpīgi ievāktai pacienta anamnēzei svarīga arī ģimenes anamnēze, kur mērķtiecīgi jājautā par pazīmēm, kas varētu liecināt par ģenētiski determinētiem sindromiem:
- vairogdziedzera audzējs,
- krampji (raksturīgi, piemēram, fakomatozēm),
- nieru šūnu vēzis (radiniekiem vai pašam pacientam),
- acu problēmas (iespējams, Angiomatosis retinae),
- agrīni insulti (smagas arteriālas hipertensijas sekas).
Feohromocitomas bioķīmiskā diagnostika
Tā tiek pamatota ar laboratorajiem testiem: kateholamīnu un to metabolītu noteikšanu 24 stundu urīnā, kateholamīnu un to metabolītu noteikšana plazmā, klonidīna supresijas testu.
Kateholamīnu un to metabolītu noteikšana 24 stundu urīnā
Indikācijas: feohromocitomas diagnozes apstiprināšanai vai izslēgšanai pacientiem ar virsnieru vaidojumu, smagu arteriālu hipertensiju vai veģetatīviem simptomiem, kas raksturīgi feohromocitomai; skrīninga tests pacientiem ar multiplo endokrīno neoplāziju (MEN).
Testa secība:
- ja atļauj klīniskā norise, vismaz nedēļu pirms testa veikšanas rekomendējams atcelt medikamentus, kuri tieši ietekmē kateholamīnu sekrēciju, - a un b blokatorus, teofilīnu, MAO inhibitorus, tricikliskos antidepresantus un centrālas darbības a2 mimētiskos līdzekļus: moksonidīnu, guanfacīnu, metildopu un klofelīnu, kura deva jāreducē pakāpeniski;
- testa dienā jāizvairās no intensīvas fiziskas slodzes, fluorescējošu vielu lietošanas (piemēram, tetraciklīni, ampicilīns, eritromicīns, hinīns), kā arī no dažu produktu un baudvielu lietošanas (piemēram, banāni, siers, rieksti, šokolāde, olas, kafija, tēja, alkohols, nikotīns), jo to lietošana var radīt maldīgi pozitīvus testa rezultātus;
- traukā, kas paredzēts urīna savākšanai, testa sākumā jāielej 40 ml 25% sālsskābes;
- uz laboratoriju sūta 10-20 ml iepriekš nedaudz samaisīta urīna, uz nosūtījuma fiksējot kopējo diennakts urīna daudzumu;
- lielākai ticamībai rekomendē testu veikt divas reizes.
Ko 24 stundu urīnā (atbilstīgi laboratorijas iespējām) iespējams noteikt - apkopots 2. tabulā.
- Paaugstināts kateholamīnu vai to metabolītu līmenis 24 h urīnā - feohromocitoma iespējama (sensitivitāte 70-83%).
- Kateholamīnu vai to metabolītu koncentrācija 4 h urīnā divās reizēs normāla - nav datu par feohromocitomu (specifitāte 90-95%).
Šobrīd skaidri nav definēts, kurš no šiem testiem ir sensitīvākais feohromocitomas diagnostikā, bet pēdējo gadu literatūrā arvien tiek uzsvērta frakcionēto metanefrīnu noteikšana. Teorētiskais pamats tieši metabolītu noteikšanai ir pierādījumi, ka kateholamīni metabolizējas līdz brīvajiem metanefrīniem jau feohromocitomas šūnās, turklāt šis process nav atkarīgs no hormonu sekrēcijas, tātad ļauj labāk diagnosticēt tumoru starp lēkmēm. Lai gan šī teorētiskā priekšrocība attiecas arī uz vanililmandeļskābes noteikšanu, tomēr klīniskajos pētījumos tās noteikšanas sensitivitāte ir ievērojami zemāka, salīdzinot ar kateholamīnu (divās reizēs pozitīvam testam sensitivitāte 90-95%) noteikšanu.
Kateholamīnu un to metabolītu noteikšana plazmā
Testa norise:
- testu mērķtiecīgi veikt tiem pacientiem, kuri nelieto simpatomimētiskus medikamentus (tostarp bronhodilatatorus, virkni pretklepus un saaukstēšanās līdzekļu), L-Dopu, a un b blokatorus, tricikliskos antidepresantus vismaz 24 h pirms testa;
- nav pieļaujamas nozīmīgas stresa situācijas testa laikā;
- testu veic tukšā dūšā (pēdējā ēdienreize pirms 12-14 h), parasti no rīta, kad pacientam ļauj veikt nelielu rīta tualeti, tad vēnā ievada pēc iespējas lielāka diametra katetru. Asinis kateholamīnu noteikšanai ņem pēc vismaz 30 minūšu miera perioda, kura laikā pacients atrodas guļus stāvoklī. Ievērojiet, ka ikkatra vēnas punkcija rada sāpju stresu un var paaugstināt kateholamīnu vai to metabolītu koncentrāciju asinīs, tāpēc asinis var ņemt tikai caur iepriekš sagatavotu katetru!
- asinis kateholamīnu noteikšanai vienmēr ņem EDTA stobriņā, kuru uz laboratoriju nogādā traukā ar ledu.
Atbilstīgi laboratorijas iespējām plazmā iespējams noteikt adrenalīnu, noradrenalīnu, dopamīnu, kopējos kateholamīnus, brīvos metanefrīnus (resp., normetanefrīnu un metanefrīnu). Tāpat kā nosakot kateholamīnu koncentrāciju urīnā, šobrīd parādās publikācijas, kas par jutīgāko testu feohromocitomas diagnostikā izvirza tieši brīvo metanefrīnu (atcerieties: kateholamīni metabolizējas līdz brīvajiem metanefrīniem jau feohromocitomas šūnās, turklāt šis process nav atkarīgs no hormonu sekrēcijas) noteikšanu asinīs un iesaka to kā primāro skrīninga testu feohromocitomas diagnostikā.
- Kateholamīnu vai to metabolītu koncentrācija plazmā atbilst normai - ar lielu varbūtību nav datu par feohromocitomu. Pie atbilstīgas klīniskās ainas testu atkārto.
- Kateholamīnu vai to metabolītu koncentrācija plazmā palielināta mazāk nekā divas reizes - feohromocitoma iespējama. Turpmākai diagnostikai jāveic klonidīna supresijas tests, iepriekš izslēdzot faktorus, kas var radīt maldīgi pozitīvus rezultātus.
- Kateholamīnu vai to metabolītu koncentrācija plazmā palielināta vairāk nekā divas reizes. Feohromocitomas iespēja ļoti augsta. Atsevišķiem pacientiem indicēts klonidīna supresijas tests, jāveic topiskā diagnostika.
Klonidīna supresijas tests
Tests tiek pamatots ar klonidīna spēju samazināt fizioloģisku faktoru (piemēram, stresa) radītu paaugstinātu simpatikotonusu. Turpretī feohromocitomas gadījumā pastāv autonoma kateholamīnu hipersekrēcija, ko neietekmē simpatiskās nervu sistēmas aktivitātes samazināšanās.
Indikācijas: feohromocitomas diagnozes apstiprināšana pacientiem ar viegli paaugstinātu kateholamīnu vai to metabolītu koncentrāciju urīnā vai plazmā.
Testa norise:
- testu mērķtiecīgi veikt tikai tiem pacientiem, kas nelieto simpatomimētiskus medikamentus (neaizmirst arī bronhodilatatorus, virkni pretklepus un saaukstēšanās līdzekļu!): moksonidīnu, metildopu, klonidīnu, kā arī L-Dopu, a un b blokatorus, tricikliskos antidepresantus vismaz 24 h pirms testa, bet rezerpīnu un guanfacīnu - vismaz vienu nedēļu pirms testa. Atšķirībā no kateholamīnu noteikšanas urīnā, pieļaujama kalcija antagonistu lietošana asinsspiediena korekcijai;
- testu veic no rīta, tukšā dūšā (pēdējā ēdienreize pirms 12h);
- asins proves līdz nogādāšanai laboratorijā uzglabā ledusskapī, transports - ar ledu;
- monitorē asinsspiedienu un pulsu ik 30 minūtes;
- vismaz vienu stundu pirms testa - gultas režīms, miers (piemēram, izslēdz mobilo tālruni);
- - 0,5 h vēnā ievada katetru asins paraugu ņemšanai, marķē stobriņus;
- 0 h - pirmais asins paraugs (EDTA stobriņā) adrenalīna, noradrenalīna noteikšanai. Pēc tam pacients iedzer 0,3 mg klonidīna;
- 3 h - otrais asins paraugs (EDTA stobriņā) adrenalīna, noradrenalīna noteikšanai.
Fizioloģiskas kateholamīnu hipersekrēcijas gadījumā pēc klonidīna lietošanas adrenalīna un noradrenalīna koncentrācijai jāsamazinās vismaz par pusi, salīdzinot ar koncentrāciju plazmā izejā, vai - nedaudz paaugstinātu rādītāju gadījumā - pēc klonidīna lietošanas jāsamazinās līdz normai.
Paaugstināta adrenalīna un noradrenalīna koncentrācija izejā, kas nesuprimējas pēc klonidīna lietošanas, apstiprina feohromocitomas diagnozi. Pacientiem ar normālu kateholamīnu koncentrāciju plazmā veikt testu nav mērķtiecīgi. Testa sensitivitāte - 97%, specifiskums - 67%. Pacienti, kam sijājošā diagnostika apstiprinājusi kādas endokrinopātijas diagnozi, jānosūta pie endokrinologa turpmākai padziļinātai diagnostikai un preoperatīvai terapijai. ¢
