Zema blīvuma lipoproteīna holesterīnam (ZBLH) ir pierādīta kauzāla loma aterosklerozes progresijā un kardiovaskulāro risku pieaugumā. Pēdējo gadu laikā uzkrātie pierādījumi nepārprotami apstiprina, ka ZBLH samazināšana ir tieši saistīta ar kardiovaskulāro notikumu riska mazināšanu, turklāt ieguvums ir proporcionāls gan samazinājuma apmēram, gan terapijas ilgumam. Tas ir veidojis mūsdienu pieeju hiperholesterinēmijas ārstēšanā, ko raksturo trīs pamatprincipi — mērķtiecība, savlaicīgums un ilgtermiņa noturība.
Eiropas Kardiologu biedrības (ESC) un Eiropas Aterosklerozes biedrības (EAS) vadlīnijas skaidri definē ZBLH mērķus dažādām kardiovaskulārā riska grupām, uzsverot nepieciešamību sasniegt arvien zemākas ZBLH koncentrācijas pacientiem ar augstu, ļoti augstu risku un ekstrēmu risku. [1 ] Tādēļ mūsdienīga hiperholesterinēmijas ārstēšana vairs nav balstīta uz pakāpenisku un piesardzīgu pieeju, bet gan uz agrīnu, mērķtiecīgu un pietiekami intensīvu terapiju, nepieciešamības gadījumā izmantojot kombinētu farmakoloģisko ārstēšanu.
Vienlaikus arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta ZBLH kontroles noturībai, jo tieši kumulatīvā holesterīna slodze dzīves laikā nosaka aterosklerozes progresēšanu un klīnisko notikumu risku. Tomēr praksē šo mērķu sasniegšana un, vēl jo vairāk, noturēšana ilgtermiņā joprojām ir izaicinājums. Terapeitiskā inerce, nepietiekama terapijas intensifikācija, bažas par blaknēm un pacienta līdzestības problēmas bieži kavē optimālu ārstēšanas rezultātu. Raksta mērķis ir apskatīt mūsdienīgu pieeju hiperholesterinēmijas ārstēšanā — kā efektīvi sasniegt ESC vadlīnijās noteiktos ZBLH mērķus un nodrošināt to noturēšanu ilgtermiņā ikdienas klīniskajā praksē.
Kas ir mainījies vadlīnijās?
Eiropas Kardiologu biedrības 2025. gada Dislipidēmijas ārstēšanas vadlīniju papildinājums ZBLH terapijas kontekstā pacientiem pēc akūta miokarda infarkta ar IIa klases rekomendāciju uzsvēra nepieciešamību sākt kombinētu terapiju ar statīnu un ezetimibu. Šāda pieeja nepieciešama gadījumos, kad ir paredzams, ka pacients nesasniegs vēlamo ZBLH mērķi ar statīnu monoterapiju. [1 ]
1. attēls
Vidējā ZBLH līmeņa samazināšanās, izmantojot dažādas farmakoloģiskās terapijas ar pierādīto kardiovaskulāro risku mazinājumu
Šī ir skaidra ziņa ārstiem, ka terapijas sākumā ir nepieciešams zināt pacienta sākotnējo ZBLH, kā arī ESC vadlīniju rekomendēto mērķi. Dažādu terapijas veidu ietekmi uz paredzamo ZBLH samazinājumu var apskatīt 1. attēlā.
Uzsākot augstas statīnu devas terapiju, paredzamais ZBLH mazinājums no sākotnējā būs ~ 50 %. Kombinējot augstas devas statīnu ar ezetimibu, paredzamais ZBLH mazinājums būs ~ 60 %, savukārt, šai kombinācijai pievienojot PCSK9 monoklonālās antivielas, samazinājums būs jau ~ 80 %.
Vadlīnijas apraksta arī kombinācijas iespējas pacientiem ar statīnu nepanesamību, piemēram, ezetimibs un bempedoīnskābe rezultājas ar ~ 38 % ZBLH mazinājumu, bet ezetimibs un bempedoīnskābe kopā ar PCSK9 monoklonālām antvielām sasniegs mazinājumu līdz ~ 75 %. Vadoties pēc šīs pieejas, ir iespējams paredzēt ZBLH kritumu, piemeklēt pareizo pieeju un arī iedrošināt pacientu, ka terapija būs efektīva.
Par labu kombinētai dislipidēmijas ārstēšanas pieejai liecina vairāki pētījumi. 2024. gadā tika publicēti dati no Zviedrijas reģistra SWEDENHEART. [2 ] Tika apkopoti dati par 56 262 pacientiem pēc pirmreizējā miokarda infarkta. Visiem pacientiem pēc diviem mēnešiem un pēc gada tika analizēts ne–ABLH holesterīna līmenis un tā saistība ar kardiovaskulāriem riskiem.
Pacienti, kuri sasniedza lielāku redukciju ne–ABLH līmenī, bija saistīti ar zemāku risku uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem notikumiem (MACE), nāvi vai atkārtotu miokarda infarkta biežumu salīdzinājumā ar pacientiem ar mazāku samazinājumu vai augstākiem līmeņiem. Pētījumā tika parādīts, ka agrīna mērķa sasniegšana (divu mēnešu laikā) un tā saglabāšana līdz vienam gadam bija tieši saistīta ar labāku prognozi, salīdzinot ar pacientiem, kuri mērķi sasniedza vēlāk vai arī kuru holesterīna mērķis bija nenoturīgs. Pacientiem, kuri sasniedza un noturēja mērķi agrīni un ilgstoši, MACE risks bija par ~ 20 % zemāks nekā tiem, kuri to sasniedza tikai vēlu vai saglabāja nestabili. Šie rezultāti norādīja uz to, ka tradicionālā “statīns–pirmais” pieeja ne vienmēr nodrošina ātru mērķa sasniegšanu pēc MI.
Pētījuma dati liecina, ka intensīva lipīdu samazināšana uzreiz pēc infarkta, izmantojot efektīvākus režīmus (augstas intensitātes statīni ± ezetimibs vai citas stratēģijas), var potenciāli uzlabot ilgtermiņa iznākumus. [2 ]
Cits pētījums, kas noritēja Vācijā Jēnas Universitātes slimnīcā un kura nosaukums bija “Jena auf Ziel ” (Makhmudova et al. 2023), tika veikts ar mērķi novērtēt, vai agrīna intensīva lipīdu samazināšanas terapija (sākot ar augstas intensitātes statīnu un ezetimibu jau hospitalizācijas laikā) palīdz sasniegt ESC/EAS rekomendētos ZBLH mērķus (< 1,4 mmol/L) pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. [3 ] Prospektīvā kohortas pētījumā tika iekļauti 85 pacienti ar akūtu miokarda infarktu. Visiem pacientiem uzreiz tika sākta kombinēta terapija ar atorvastatīnu 80 mg un ezetimibu 10 mg. ZBLH tika noteikts uzņemšanas brīdī, izrakstīšanas laikā un pēc 4—6 nedēļām. Ja mērķi netika sasniegti, terapiju eskalēja ar bempedoīnskābi vai PCSK9 inhibitoriem. Pētījums parādīja, ka pirms izrakstīšanas ~ 39 % pacientu sasniedza ZBLH < 1,4 mmol/L, savukārt pēc 4—6 nedēļām kombinētā terapija sasniedza mērķi 80 % pacientu. Pārējiem (20 %) terapiju eskalēja ar bempedoīnskābi vai PCSK9 inhibitoriem, un visiem pacientiem tika sasniegts ZBLH mērķis.
Lai arī “Jena auf Ziel ” bija salīdzinoši neliels pētījums, tomēr tas uzskatāmi parāda, ka agrīna, intensīva kombinēta terapija MI pacientiem ir efektīvs un drošs risinājums, lai sasniegtu ESC/EAS vadlīnijās ieteiktos ZBLH mērķus. Dažādu kombināciju iespējamību pacientiem, kuri nesasniedza ZBLH mērķi ar statīnu terapiju, apskatīja arī VICTORION-Difference pētījums. [4 ]
VICTORION-Difference ir 4. fāzes klīniskais pētījums, kura mērķis bija novērtēt inklisirāna balstītās lipīdu mazinošās ārstēšanas efektivitāti un drošību, salīdzinot to ar tradicionālu pakāpenisko statīna intensificēšanas terapiju. Tika apskatīti pacienti ar hiperholesterinēmiju un augstu vai ļoti augstu kardiovaskulāro risku. Pētījumā tika iekļauti pieaugušie pacienti ar paaugstinātu ZBLH līmeni, kuri, neskatoties uz iepriekšēju terapiju ar statīnu, nebija sasnieguši individuālos ZBLH mērķus. Dalībnieki tika randomizēti saņemt inklisirānu papildus individuāli optimizētai lipīdus pazeminošai terapijai vai placebo kopā ar standarta terapijas intensifikāciju. Primārais iznākuma rādītājs bija pacientu īpatsvars, kuri sasniedza vadlīnijās noteikto ZBLH mērķi līdz 90. dienai, un šis mērķis būtiski biežāk tika sasniegts inklisirāna terapijas grupā nekā kontroles grupā, apliecinot ātrāku un efektīvāku lipīdu līmeņa kontroli.
Sekundārie rezultāti parādīja izteiktāku un noturīgāku ZBLH samazinājumu līdz 12 mēnešiem inklisirāna grupā, kā arī mazāku blakusparādību biežumu, kas tika novērota pacientiem ar statīnu nepanesību vai ierobežotu toleranci. Drošības profils bija labvēlīgs un atbilda iepriekšējiem pētījumiem. Kopumā VICTORION-Difference dati atbalsta inklisirāna agrīnu iekļaušanu hiperholesterinēmijas ārstēšanas algoritmos kā efektīvu, ilgstošas darbības PCSK9 mērķējošu siRNS terapiju, kas var uzlabot ZBLH mērķu sasniegšanu, kad tas nebija iespējams ar standarta terapiju, ļaujot vienkāršot terapijas shēmas un potenciāli uzlabot pacientu līdzestību klīniskajā praksē.
Terapijas mērķa sasniegšana un noturēšana
Iepriekš apskatītajam “Jena auf Ziel ” pētījumam ir publicēti arī divu gadu apsekošanas dati. [5 ] Visi pacienti pēc gada varēja turpināt regulāru kontroli specializētā lipidoloģijas klīnikā vai pāriet uz standarta aprūpi pie sava ambulatorā ārsta. Vidējais ZBLH visā kohortā pēc 24 mēnešiem bija ~ 1,47 mmol/L.
Pacienti, kuri turpināja ārstēšanu lipīdu klīnikā, daudz labāk noturēja mērķa ZBLH (< 1,4 mmol/L) salīdzinājumā ar tiem, kuri ārstējās pie ambulatorā ārsta (72,5 % pret 27,5 %). Starp tiem 10 pacientiem (12,3 %) tika reģistrēti nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (MACE) divu gadu laikā. Šiem pacientiem bija gan augstāki ZBLH līmeņi (~ 2,04 mmol/L), gan arī īsāks laiks, kad tika sasniegts ZBLH mērķis (58 % no laika). Pētījuma secinājumos tiek aprakstīta saistība starp mērķa ZBLH nesasniegšanu vai nesaglabāšanu un paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu risku divu gadu laikā pēc iepriekšējā miokarda infarkta.
Papildus šim pētījumam Vācijā laikā no 2017. līdz 2021. gadam tika apkopoti retrospektīvie dati par pacientiem, kuriem tika nozīmēta dislipidēmijas terapija. Pārskatā ir dati par 865 732 pacientiem, kuriem tika nozīmēta statīna terapija, 34 490 pacientiem ar ezetimiba terapiju un 1940 pacientiem ar PCSK9 inhibitoru terapiju. Lai arī pētījumā tika sekots tikai elektronisko recepšu nozīmēšanai, 36 mēnešu laikā izrakstīto medikamentu biežums saruka un bija ~ 21 % no sākotnējiem statīna lietotājiem, ~ 22 % no sākotnējiem ezetimiba lietotājiem un ~ 51 % no PCSK9 inhibitoru lietotājiem. Šie rezultāti izceļ, ka līdzās farmakoloģiskās terapijas nepieciešamībai ir svarīga arī medikamentu lietošanas uzraudzības un pacientu atbalsta sistēmu nepieciešamība, lai uzlabotu ilgtermiņa rezultātus. [6 ]
ZBLH mazinājums un aterosklerotiskās pangas stabilizācija
Mūsdienu koronāro artēriju attēldiagnostikas metodes dod iespēju vizualizēt aterosklerotisko pangu, kā arī palīdz izvērtēt ne tikai slimības aktivitāti, bet arī medikamentozās terapijas ietekmi uz to. Viens no šādiem pētījumiem ar evolokumaba sākšanu — HUYGENS (2021). [7 ]
HUYGENS pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts un ar placebo kontrolēts. Tajā tika vērtēta evolokumaba terapijas ietekme uz aterosklerotisko pangu pacientiem ar akūtu koronāro sindromu, kuri jau saņēma augstas intensitātes statīnu terapiju. Pētījumā 161 pacients tika pēc nejaušības principa iedalīts evolokumaba grupā un saņēma (420 mg reizi mēnesī) vai placebo grupā uz ~ 50 nedēļām. Visiem pacientiem veica pangas analīzi ar optisko koherences tomogrāfiju (OCT) un intravaskulāro ultraskaņu (IVUS). Tika analizētas pangas morfoloģiskās izmaiņas, un tika novērots, ka evolokumabs būtiski samazināja ZBLH līdz ļoti zemām vērtībām ~ 0,7 mmol/L (2,25 mmol/L placebo grupā) un vienlaikus palielināja aterosklerotiskās pangas fibrozās kapsulas biezumu, samazināja lipīdu loka
Šie rezultāti norāda uz morfoloģisku pamatojumu agrīnai un intensīvai lipīdu samazināšanai pēc AKS, parādot, ka PCSK9 inhibīcija ne tikai pazemina ZBLH, bet arī labvēlīgi ietekmē aterosklerozes bioloģiju, stabilizējot pangu un potenciāli mazinot atkārtotu kardiovaskulāro notikumu risku.
Salīdzinājuma pētījums ar alirokumaba iesaisti — PACMAN-AMI (2022). [8 ] PACMAN‑AMI bija nejaušināts, ar placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 300 pacienti ar akūtu miokarda infarktu tika iedalīti alirokumaba (150 mg divreiz mēnesī) grupā vai placebo papildus augstas intensitātes statīnam. Koronāro artēriju ateroskleroze tika izvērtēta ar multimodālu intravaskulāru attēlizmeklēšanu (IVUS, tuvo infrasarkano staru spektrometriju — NIRS un OCT) terapijas sākumā un pēc 52 nedēļām. Galvenais efekts bija nozīmīgi lielāka ateromas apjoma regresija ar alirokumabu (-2,13 % salīdzinājumā ar -0,92 % placebo grupā), kā arī lielāks lipīdu kodola samazinājums un fibrozās kapsulas biezuma palielinājums, kas liecina par plāksnes stabilizāciju.
Šie efekti norāda uz to, ka intensīva ZBLH redukcija pēc miokarda infarkta ar PCSK9 inhibīciju var stabilizēt aterosklerotisko pangu pēc miokarda infarkta. Svarīgi atzīmēt, ka arī pacientu vidējais ZBLH alirokumaba grupā bija 0,61 mmol/L pretstatā 1,92 mmol/L placebo grupā. PCSK9 inhibitoru terapijas ietekme uz ZBLH mērķu sasniegšanu un aterosklerotiskās pangas stabilizāciju tika pētīts arī Latvijas Kardioloģijas centrā (LKC). [9 ]
Koronārās sirds slimības pacientiem, kuriem uz maksimāli tolerējamās statīna un ezetimiba terapijas fona ZBLH nesasniedza līmeni < 1,8 mmol/L, tika pievienots inklisirāns. Papildu terapijas eskalācijai visiem pacientiem veica intravaskulāros attēldiagnostikas izmeklējumus ar NIRS/IVUS metodēm pētījuma sākumā un 15 mēnešus vēlāk. Rezultāti parādīja, ka dislipidēmijas terapijas intensificēšana ar inklisirānu nodrošināja labāku ZBLH mērķu sasniegšanu ar vidējo ZBLH mazinājumu par 36,03 %. Savukārt NIRS/IVUS parādīja aterosklerotiskās pangas stabilizāciju un statistiski nozīmīgu lipīdu serdes mazinājumu (LCBImax ) no 189,38 uz 71,73 (p = 0,004) vienībām tieši inklisirāna terapijas grupā. LKC dati liecina, ka inklisirāna terapijas sākšana papildus statīna/ezetimiba terapijai bija saistāma ar aterosklerotiskās plāksnes stabilizāciju un ZBLH mērķu sasniegšanu.
Sasniegto mērķu noturēšana Latvijā ar PCSK9 inhibitoriem
Latvijā šobrīd ir spēkā specifiski kritēriji PCSK9 inhibitoru kompensācijai. Šo terapiju ar kompensāciju nozīmē gadījumos, kad pacientam, neskatoties uz maksimāli tolerējamo statīna un ezetimiba terapijas kombināciju, neizdodas sasniegt ZBLH < 3,0 mmol/L. Papildus pacientam ir jābūt arī konkrētām blakusslimībām (sīkāku informāciju var meklēt NVD kompensējamo zāļu sarakstā).
2. attēls
Inklisirāna terapijas sniegums (vidējais ZBLH mazinājums gada laikā ~ 52 %)
Šim rakstam esam apkopojuši ZBLH datus par 100 pacientiem, kuri saņem PCSK9 monoklonālās antivielas (alirokumabu vai evalokumabu), kā arī 84 pacientiem, kuri saņēma terapiju ar inklisirānu. [10 ] Visi apskatītie pacienti bija saņēmuši statīna un vai ezetimiba terapiju, un tiem bija veikta perkutānā koronārā intervence. Pacientiem (n = 84), kuriem papildus statīna un/vai ezetimiba terapijai tika pievienots inklisirāns, vidējais ZBLH sākumā bija 3,63 mmol/L. Pacientu ZBLH analīzes tika kontrolētas pēc 3, 6 un 12 mēnešiem. Kontroles laikā tika novērots, ka visiem pacientiem ir ZBLH samazināšanās jau pēc 3 mēnešiem, kas turpinājās un bija noturīga 12 mēnešu laikā, ar vidējo ZBLH 1,73 mmol/L noslēdzošajā mērījumā.
3. attēls
PCSK9 monoklonālo antivielu sniegums (alirokumabs un evalokumabs) — (vidējais ZBLH mazinājums gada laikā ~ 59 %)
Vidējais ZBLH mazinājums ar inklisirānu bija ~ 52 %, kas ir atbilstoši tam, kāds tika novērots starptautiskajos pētījumos ORION-10 un ORION-11. [11 ]
Inklisirāna dati apkopoti 2. attēlā. Līdzīgi pacientiem (n = 100), kuriem papildu statīna un/vai ezetimiba terapijai tika pievienotas monoklonālās antivielas (alirokumabs vai evolokumabs), sākotnējais ZBLH līmenis bija 4,06 mmol/L. Pacientiem kontroles laikā tika novērots stabils un noturīgs ZBLH samazinājums ar vidējo rādītāju 1,64 mmol/L 12 mēnešu kontrolē. Procentuālais mazinājums viena gada laikā bija ~ 59 %. Arī šis rezultāts ir līdzvērtīgs tam, kurš tika novērots starptautiskajos pētījumos FOURIER un ODDISEY. [12 ; 13 ] Sīkāks ZBLH mazinājums uz PCSK9 monoklonālo antivielu fona ir vērojams 3. attēlā.
Apkopotie dati parāda — ļoti augsta un ekstremāli augsta riska pacientiem, kuriem ZBLH bija > 3,0 mmol/L, gada laikā izdevās panākt nozīmīgu un, svarīgākais, noturīgu ZBLH samazinājumu. Starp pacientiem, kuri sasniedza mērķi < 1,4 mmol/L, lielākā daļa saņēma trīskāršo terapiju: statīns + ezetimibs + PCSK9 inhibitors vai duālo terapiju: statīns vai ezetimibs + PCSK9 inhibitors.
Noslēgumā
Mūsdienu pierādījumi nepārprotami liecina, ka efektīva hiperholesterinēmijas ārstēšana nozīmē strauju, mērķtiecīgu un ilgtermiņā noturīgu holesterīna līmeņa kontroli. Šāda ZBLH terapijas taktika ietekmē aterosklerozes patofizioloģiju un mazina kardiovaskulāro notikumu risku.
Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijas, reālās dzīves reģistru dati un klīniskie pētījumi vienoti norāda, ka tradicionālā pakāpeniskā “statīns–pirmais” vai nenoturīga pieeja bieži nav pietiekama, īpaši pacientiem ar augstu, ļoti augstu vai ekstrēmu kardiovaskulāro risku.
Agrīna kombinētā terapija, tostarp statīna un ezetimiba lietošana, jau akūtajā fāzē, kā arī savlaicīga PCSK9 inhibīcijas pievienošana pacientiem, kuri nesasniedz mērķus, ļauj ne tikai būtiski palielināt ZBLH mērķu sasniegšanu, bet arī nodrošināt šo rezultātu noturību ilgtermiņā.
Intravaskulārās attēldiagnostikas pētījumi papildina klīniskos datus, parādot, ka ļoti zems ZBLH līmenis veicina aterosklerotisko pangu stabilizāciju un regresiju, tādējādi sniedzot vēl vienu pamatojumu intensīvai terapijai. Latvijas klīniskās prakses dati norāda, ka PCSK9 monoklonālā antivielu terapija un inklisirāna terapija nodrošina klīniski nozīmīgu, noturīgu ZBLH samazinājumu arī reālās dzīves apstākļos pacientiem, kuriem standarta pieeja nav sniegusi būtisku ZBLH mazinājumu. Tāpēc šobrīd ir jāpieņem, ka hiperholesterinēmijas ārstēšana prasa proaktīvu domāšanu, agrīnu riska izvērtēšanu un individualizētu, pietiekami intensīvu kombinētu terapiju, lai mazinātu kumulatīvo holesterīna slodzi visa mūža garumā un uzlabotu pacientu ilgtermiņa prognozi.
