Hipertireoze un kardiovaskulārā sistēma

Vairogdziedzera hormonu darbība

Vairogdziedzera hormonu sekrēcija un tās regulācija ar tā dēvēto atgriezeniskās pretsaites mehānismu ir hrestomātiska augstskolas literatūra. Savukārt vairogdziedzera jodsaturošo hormonu trijodtironīna (T3) un tiroksīna (T4) darbība tiecamšūnās, to metabolisms un ietekme pazīstami lielākoties klīnisko simptomu līmenī. Kā tie veidojas, kas izraisa mums vairāk vai mazāk atpazīstamos hipertireozes objektīvos simptomus un vizuāli konstatējamos fenomenus - par to ikdienā domājam mazāk. Sekojot vairogdziedzera hormonu T3 un T4 liktenim asinsritē un audos, nonākam pie mērķšūnas vai tiecamšūnas - tiroīdhormonu darba lauka. Tomēr iesākumā daži vārdi par vairogdziedzera hormonu iedarbību.

Vairogdziedzera anatomisko raksturojumu pazīst kopš Renesanses laikmeta. Dziedzera nosaukuma iedibinātāja tiesības pieder T. Vartonam. [1] Vairogdziedzera fun­kcionālās nozīmes izpēte laika ziņā ievērojami atpalika par vairākiem gadsimtiem. Pirmie publicētie fakti par aitu vairogdziedzera ekstrakta kā ārstniecības līdzekļa lietošanu miksedēmas ārstēšanā minēti 1891. ga­dā, kad Koindets savu Skotijā, Edinburgā apgūto medicīnas prasmi realizēja ārsta praksē Ženēvā. [2] Tomēr tiroksīns nosaukumu ieguva tikai 1914. gadā, kad Kendāls un Osterbergs [2; 3] izolēja šo vielu no vairogdziedzera audiem. Vairogdziedzera hiperfunkcijas apraksts medicīnas literatūrā pirmo reizi parādījās 19. gadsimtā. [2; 4]

Zināšanas par vairogdziedzera hormonu darbības mehānismu un ietekmi šo vairāk nekā simts gadu laikā ir neaptverami augušas. Mūsdienu izpratnē vairogdziedzera hormonu molekulārie darbības procesi ir eksistenciāla ikdienas nepieciešamība gan slimības precīzai diagnostikai, gan veiksmīgi izvēlētai ārstēšanai.

Vairogdziedzera jodsaturošo hormonu T3 un T4 ietekme (pleotropais efekts!) skar plašus metabolisma procesus gandrīz visās orgānu sistēmās, jeb, precīzāk, - visās, kuru šūnās pārstāvēti šo hormonu receptori. Tiroīdhormonu sintēzei vairogdziedzera folikulārajās šūnās seko šo hormonu ceļš asinsritē. Mērķa audos T4 dejodināžu ietekmē (selēnproteīnu grupas olbaltumi) tiek konvertēts par T3 - vienīgo metaboliski aktīvo vairogdziedzera hormonu. Asinsritē cirkulē 99% ar transportolbaltumu saistīti T4 un T3. Lielākā šī transportproteīna frakcija ir T4 saistītājglobulīns, mazākā daudzumā pārstāvēts transtiretīns un albumīns. Šo olbaltumu ietekmē tiroīdhormoni ātrāk sasniedz mērķaudus un vieglāk pārvar šūnas citoplazmatiskās membrānas barjeru.

Jāuzsver, ka tiroīdhormoni ir mazmolekulāri savienojumi (jodizētas aminoskābes tirozīna atvasinājuma molekulas!) un intracelulāras ietekmes hormoni (atšķirībā no lielmolekulāra proteīna insulīna, kas piesaistās receptoriem uz mērķšūnas membrānas).

Tiroīdhormonu sekrēciju kontrolē TSH (seruma tirotropīns), ko TSH-atbrīvotājhormona (TRH hipotalamus secernēts substrāts) ietekmē sintezē adenohipofīzes šūnās. Seruma brīvo tiroīdhormonu (FT3 un FT4 attiecīgi) koncentrācijas pieaugums savukārt nomāc TSH un TRH sekrēciju.

Tiroīdhormonu iedarbības efektu nodrošina T3 saistība ar tiroīdhormona receptoru (TR). Kopā ar dzimumhormonu, D vitamīna un retinoīdskābes receptoriem TR pārstāv steroīdhormonu grupu. Tiroīdhormonu receptoriem izšķir četras izoformas: TRa1, TRa2, TRb1 un TRb2. [5] T3-TR komplekss saistās ar trioīdhormonu efektīvo elementu (TRE) - specifisku DNS posmu mērķšūnu gēnu rajonos (1. attēls).

Šī procesa ietekmē mērķšūnas kodolā, mijiedarbībā ar T3-TR-TRE kompleksu tiek aktivēti vai nomākti šūnas kodola olbaltumi CA (koaktivatori) vai CR (korepresori). Tādējādi tiroīdhormonu receptors attiecīgi aktivē vai nomāc tiroīdhormonu efektīvo gēnu transkripciju. [6]

TR un tiroīdhormonu efektīvo gēnu ekspresija (klātbūtne) un regulācija dažādos audos ievērojami atšķiras. Tas izskaidro tiroīdhormonu iedarbības klīnisko izpausmju variabilitāti dažādos mērķaudos un orgānu sistēmās.

2. attēlā parādīts vairogdziedzera slimību spektrs atkarībā no tā funkcionālā stāvokļa.

Vairogdziedzera disfunkcijas statistika

Plaši prospektīvi populāciju pētījumi norāda uz vairogdziedzera spilgtas disfun­kcijas prevalenci 2% sieviešu un 0,2% vīriešu Lielbritānijā. [7] Šajā 20 gadu ilgajā populācijas pētījumā hipertireozes incidence bija 0,8 gadījumi uz 1000 iedzīvotājiem gadā. ASV Kolorādo štatā veiktajā pētījumā (25 863 respondenti) vairogdziedzera fun­kcijas bioķīmisko rādītāju rezultāti norādīja uz samazinātu TSH līmeni 2,2% iedzīvotāju, kas atbilst subklīniskai hipertireozei. [8]

Samazinātu TSH līmeni serumā var izraisīt blakusslimības (akūti CNS un koronārās asinsrites traucējumi, akūta dehidrācija, hipovolēmija): tad atrod tā dēvēto netiroīdas izcelsmes vairogdziedzera disfunkciju, kad samazinātam TSH līmenim līdzās vērojams arī samazināts T3 un/vai T4 līmenis serumā, kā arī dažu medikamentu (glikokortikoīdu, dopamīna) lietošana, bet visbiežākais iemesls tomēr ir hipertireoze (1. tabula). [9]

Salīdzinot vairāku pētījumu datus, redzam, ka subklīniskas hipertireozes pacientu vecums var būt visai atšķirīgs (2. tabula), bet samazinātu TSH (vairogdziedzera hiperfunkcijas rādītājs!) atrod no trīs līdz pat 12% populācijas iedzīvotāju.

Kā sākumā minēts, tipiska hipertireozes klīniskā aina nesagādā diagnostikas grūtības, bet subklīniskās formas pamanīt ir grūtāk. Subklīniskas hipertireozes izpausmes bieži maskē kardiovaskulāri simptomi. Par tiem - raksta turpinājumā. Savukārt hipertireozes ietekme uz osteoporozi un centrālo nervu sistēmu ir cita raksta tematika.

Tireotoksikoze un kardiovaskulārā sistēma

Klasiskie hipertireozes klīniskie sim­pto­mi - tahikardija, samazināta slodzes tolerance, aritmijas un ekspiratora dispnoja - labi zināmi visiem. Hemodinamikas īpatnības hipertireozes pacientiem (3. tabula ) galvenokārt saistītas ar ievērojamu sirdsdarbības frekvences un izsviedes frakcijas pieaugumu, miokarda izovolēmiskās relaksācijas laika samazināšanos un sekojoši - sistēmiskās vaskulārās rezistences samazināšanos. Uzskata, ka hemodinamikas izmaiņu iemesli ir gan genomiskie, gan negenomiskie vairogdziedzera hormonu pārprodukcijas efekti sirds un asinsrites sistēmas šūnās. Aplūkosim katru no tiem.

Pirmkārt, svarīgi atšķirt fizioloģiskos tiroīdhormonu efektus no hipertireozes izraisītiem fenomeniem kardiovaskulārajā sistēmā. Miokarda sistoliskās izsviedes frakcijas spēks un diastoliskās relaksācijas ātrums ir tieši atkarīgs no tiroīdhormonu klātbūtnes. Fizioloģiskos daudzumos tie ir eksistenciāli svarīgi. Hipertireozes situācijā, kad metabolisma tempi paātrinās, izveidojas savdabīga situācija: miera (jeb minimālas slodzes) situācijā miokards un vaskulārā sistēma darbojas forsētas slodzes (tiroīdhormonu pārprodukcija!) bioķīmiskajā režīmā. Palielinoties fiziskai slodzei, samazināta vaskulārā perifērā rezistence vispirms izraisa miokarda kompensatoru hipertrofiju, un, kad šis mehānisms izsīkst (nozīmīgs pacienta vecums, koronārās asinsrites un maģistrālo arteriālo asinsvadu stāvoklis pirms saslimšanas ar hipertireozi!), progresē ar dilatācijas kardiopātiju un/vai persistējošiem sirds ritma traucējumiem un kardiālu mazspēju. Šim mehānismam nereti uzslāņojas koronārās sirds slimības klīniskā aina: paātrinātais metabolisms pieprasa lielāku skābekļa patēriņu un rezultējas patēriņa išēmijā. Tas izskaidro stenokardijas sāpju epizodes hipertireozes pacientiem ar normāla diametra koronāriem asinsvadiem. [10] Daži pētījumi apliecina samazinātu ATF sintēzes intensitāti miokardā kāpināta skābekļa patēriņa apstākļos. [11]

Zināms, ka trijodtironīns (T3) palielina miokarda kontraktilitāti, paātrina sirdsdarbību un samazina perifēro vaskulāro rezistenci. Šīs funkcijas izriet no T3 ietekmes uz miokarda elektrofizioloģiskām norisēm. Pēdējo gadu molekulārās medicīnas pētījumi apstiprinājuši T3 divējādo - genomisko un negenomisko - ietekmes mehānismu [12], kas rezultējas ar mums pazīstamiem hipertireozes klīniskajiem simptomiem. Genomiskais patoģenēzes ceļš nodrošina T3 receptoru mērķšūnu gēnu transkripciju (replikāciju) miokarda šūnas kodolā. Tomēr vispirms T3 nokļūst miokarda šūnas citoplazmā un tur tiešā veidā stimulē sarkolemmas Na+ kanālus, repolarizē K+ kanālus un kalcija sūkni. [13] Šīs izmaiņas ietekmē impulsu pārvadi sinuatriālajā mezglā un atrioventrikulārajā sistēmā. Hipertireozes apstākļos miokarda receptoru jutība pret simpātiskās nervu sistēmas mediatoriem ievērojami pieaug, kas savukārt izraisa miokarda uzbudināmības sliekšņa pazemināšanos.

Mirdzaritmija, lai gan sastopama tikai ap 15% hipertireozes pacientu, ievērojami biežāk pievienojas pacientiem ar interkurentu sirdskaiti (t. sk. reimokardītu anamnēzē) un/vai vecāka gadagājuma slimniekiem. [14; 15] Sinusa ritma atjaunošanās hipertireozes pacientiem norāda uz veiksmīgu tireotoksikozes ārstēšanu. Īpaši laba prognoze sagaidāma pacientiem ar neilgu mirdzaritmijas anamnēzi: sinusa ritms spontāni var atjaunoties līdz pat 50% gadījumu un visbiežāk dažu mēnešu laikā pēc eutireozes sasniegšanas. [16] Sinusa ritma atjaunošanās ir mazāk sekmīga pacientiem ar iepriekš pārslimotu kardiālu patoloģiju un/vai ilgu mirdzaritmijas anamnēzi. [16; 17] Pierādīts, ka mirdzaritmiju vecumā pēc 60 gadiem sastop sešas reizes biežāk, ja TSH ir samazināts (3. attēls).

Pacientiem ar ilgstošu mirdzaritmiju, farmakoloģiskas vai elektriskas kardioversijas mēģinājumi pieļaujami tikai pēc stabilas eutireozes sasniegšanas. [12; 16] Klasiskie ārstēšanas paņēmieni - sirds glikozīdi un kardioversija - pacientiem ar hipertireozes izraisītu mirdzaritmiju var izraisīt fatālu iznākumu. Te jāuzsver jau pieminētie miokarda un sirds vadīšanas sistēmu ietekmējošie faktori - tiroīdhormoni un hemodinamikas īpatnības, kas raksturīgas hipertireozei.

Mirdzaritmijas saistība ar iespējamu artēriju embolijas risku ir būtiska antikoagulantu terapijas indikācija. Retrospektīvs 610 tireotoksikozes pacientu pētījums norāda uz artēriju embolijas lielāku risku gados vecākiem pacientiem ar mirdzaritmiju. [18]

Zviedrijas pētījumā ietvertiem 10 500 hipertireozes pacientiem 25 gadu laikā biežākais nāves iemesls bija sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas. [19]

Terapijas nianses

Jāuzsver, ka hipertireozes ārstēšana ir kardiovaskulāro problēmu terapijas stūrakmens. Labi zināmo, tomēr joprojām aktuālo tireostatiskās terapijas kursu (4. attēls) jāuzsāk bez kavēšanās, ja hipertireozes diagnoze ir pierādīta arī paraklīniskos izmeklējumos. Kardiālā terapija ir vienlīdz svarīga, bet neefektīva bez tireostatiskās ārstēšanas.

Jāatceras, ka autoimūnās hipertireozes un mezglainas (multinodulāras vai solitāras toksiskas adenomas) ārstēšanas taktika ievērojami atšķiras: pirmajā gadījumā hipertireozes konservatīvās ārstēšanas kurss turpināms 12-18 mēnešus. Izņēmumi ir tireostatisko līdzekļu nepanesība (alergozes!), leikopēnija un/vai agranulocitopēnija, grūtniecības pirmais trimestris, progresējoša distireoīda orbitopātija, vāja līdzestība. Mezglaina vairogdziedzera hipertireozes ārstēšanas kurss ilgāk par diviem trīs mēnešiem tiek vērtēts kā neracionāls, jo tireostatiskās ārstēšanas kurss būtībā ir sagatavošana radikālai terapijai - tireoidektomijai vai ārstēšanai ar 131J. [20]

Atgriežoties pie kardinālās terapijas stratēģijas, jāatzīmē vairāki būtiski sekmīgas terapijas nosacījumi pacientiem ar hipertireozi.

• Ārstēšanas sākumā priekšroka beta adrenoreceptoru blokatoriem (intravenozi akūtā fāzē, perorāli hroniskiem pacientiem). Pacientiem ar hroniskām obstruktīvām plaušu slimībām šī taktika jāvērtē kritiski. Tomēr jāatceras, ka obstruktīvus elpošanas traucējumus var izraisīt retrosternāla struma, kas diagnosticējama tikai rentgenoloģiski un/vai ar datortomogrāfiju kakla un videnes orgāniem (diferenciāldiagnoze!).
• Sinusa ritms pacientiem atjaunojas spontāni pēc stabilas eutireozes sasniegšanas, bet, jo ilgāks aritmiju anamnēzes laiks, jo mazāka varbūtība, ka sinusa ritmu izdosies atjaunot.
• Kardioversija indicēta tikai pēc eutireozes sasniegšanas, kas apstiprināta ar atbilstošiem seruma FT3 un FT4 rādītājiem (asistolijas risks hipertireozes fāzē!).
• Digoksīns nav ieteicams hipertireozes fāzē, jo paaugstināta simpatoadrenālās sistēmas receptoru jutība izteikti palielina ventrikulāro ekstrasistoļu un ventrikulāras tahikardijas risku šiem pacientiem.
• Agrīna antikoagulantu terapija indicēta pacientiem ar hipertireozes izraisītām tahiaritmijām, ja anamnēzē ir dati par reimokardītu un/vai varikozo vēnu slimību, kā arī gados vecākiem cilvēkiem, pirms tam precizējot šīs terapijas absolūtās kontrindikācijas.

Ilgus gadus turpinās un nenorimst diskusija par konservatīvās un radikālās tireostatiskās terapijas metodēm: ikvienai ir savas priekšrocības un trūkumi. Tomēr jāatzīst, ka individuāli pielāgota ārstēšanas shēma rūpīgi izmeklētam pacientam ļauj sa­sniegt apmierinošus rezultātus, ja pacienta līdzestība palīdz īstenot šīs ārstēšanas procesa mērķus.