Nākotne radionuklīdu izmantošanā

Ģenētikas nozīme

Personalizētās medicīnas idejas pamatā ir genoma profils (organisma gēnu kopums, kas satur ģenētisko informāciju par organisma uzbūvi, dzīvības procesiem tajā un par organisma reakciju uz vidi [1]) ar katram indivīdam unikālām gēnu kombinācijām, kas tālāk nodrošina molekulāras cilvēku atšķirības gan receptoru un šūnu uzbūves ziņā, gan arī atbildreakcijās uz lietoto ārstniecības metodi. 

Šo molekulāro atšķirību noteikšana ir galvenais informācijas avots, kas ik pacientam nodrošinātu agrīnu slimības diagnostiku, “pareizo” medikamentu “pareizajā” devā un koncentrācijā, tā samazinot risku rasties blakusparādībām. Būtiska nozīme ir farmakoģenētikai — zinātnei par individuālām DNS atšķirībām katra pacienta ģenētiskajā materiālā, kas ietekmē atbildreakciju un jutību uz medikamentozo terapiju.

Genoma variācijas ietekmē visus medikamenta vielmaiņas posmus organismā no tā absorbcijas līdz ekskrēcijai. Ja desmit pacienti lietos, piemēram, vienādus pretkrampju vai asinsspiedienu pazeminošus medikamentus, iespējams, ka vienam no tūkstoša attīstīsies dzīvībai bīstamas blakusparādības, kuru rašanās iemesls ir pat nelielas gēnu atšķirības.

Līdzīga situācija novērojama arī onkoloģijā, kur daļa pacientu pēc citostatisko medikamentu vai ķīmijterapijas kursa nesasniedz cerēto terapeitisko efektu.

Teranostikas terapijā būtiskākās ir individuālas genoma variācijas, kas specifiski ietekmē šūnu strukturālo un funkcionālo stāvokli no ekspresēto receptoru skaita šūnu virsmā līdz samazinātai vai pastiprinātai enzīmu aktivitātei šūnas iekšējā vidē. [2; 3]

Pirmais solis: diagnostika

Teranostikas terapijas aizsākumi datējami ar 1941. gadu, kad Dr. Saul Hertz pirmo reizi izmantoja radioaktīvo jodu (I–131) pacientiem ar hipertireoīdismu un papillāru vairogdziedzera vēzi. [4]

Tāpat kā sākotnēji, arī šobrīd “terapijas pamatā ir audzēja šūnu diagnostika un mērķtiecīga terapeitiska iedarbība”. Terapijas iedarbības mērķis ir lokalizēt audzēja šūnas pēc specifiskiem, augsti koncentrētiem šūnu receptoriem, pie kuriem precīzi piesaistās radioaktīvs elements. Mūsdienās arvien plašāk teranostikas metodes izmanto onkoloģijā, piemēram, prostatas vēža un neiroendokrīno audzēju diagnostikā un terapijā. 

Prostatas vēža teranostikas terapijas diagnostika pamatā nozīmē lokalizēt specifiskās olbaltumvielas, kas atrodas prostatas šūnu membrānā, izmantojot šobrīd visplašāk izmantoto radioaktīvo preparātu ⁶⁸Ga–PSMA–11, kas lokalizē prostatas specifiskos membrānas antigēnus (PSMA) saturošās šūnas viscaur organismā, arī viendabīgos audzējos un metastāzēs. [5]

Neiroendokrīns audzējs ir nervu sistēmas kontrolēts audzējs, kas rezultējas ar pastiprinātu endokrīno hormonu sintezējošo šūnu aktivitāti un hormonu līmeņa pieaugumu, un tā diagnostikā tiek izmantots somatostatīna receptors 2 (SST2), kura lokalizēšanā arī tiek izmantots ⁶⁸Ga–SST2 radioaktīvais elements. [6] Radioaktīvo elementu piesaistīšanās attiecīgajam specifiskajam proteīnam un saskare ar organisma elektroniem izraisa gamma viļņu izdali, ko uztver pozitronu emisijas tomogrāfijas aparāts, nodrošinot adekvātu lokalizācijas noteikšanu. [7; 8] 

Izpētes procesā atrodas gastrīna atbrīvotājpeptīda receptoru (GRPR) ekspresējošo krūts vēžu diagnostika, [9] kā arī neirotenzīna receptoru (NTS1) izpēte aizkuņģa vēža diagnostikā. [10]

Atsaucoties uz National Comprehensive Cancer Network 2022. gada prostatas vēža diagnostikas vadlīnijām, PSMA receptoru ekspresija ar PET, izmantojot ⁶⁸Ga–PSMA–11 vai ¹⁸F (Piflufolastat)–PSMA, nodrošina augstāka specifiskuma mikrometastātisko procesu diagnostiku, salīdzinot ar konvencionāli izmantotajām attēldiagnostikas metodēm (DT, MRA). Pēc jauno vadlīniju algoritma PSMA–PET vai PSMA–PET/CT, MRI ieteikta kā pirmās izvēles diagnostiskā metode bez nepieciešamības pēc iepriekš veikta DT vai MRA izmeklējuma. [11]

Otrais solis: terapija

Pēc audzēja šūnu lokalizēšanas sākas nākamais teranostikas posms, proti, primārā radioaktīvā elementa aizvietošana ar sekundāro — terapeitisko elementu. Pacientiem ar metastātisku kastrācijas rezistentu prostatas vēzi [12] sākotnēji lietotais diagnostikas preparāts ⁶⁸Ga–PSMA–11 tiek aizvietots ar sekundāro terapeitisko elementu ¹⁷⁷Lu–PSMA–617. Tas tālāk caur tiem pašiem receptoriem, kurus diagnosticēja, tiek transportēts šūnās iekšpusē, un radioaktīvo daļiņu izdale nodrošina precīzu audzēja šūnas DNS bojājumu. [13]

Rezultātā terapijas posmā pievienotais radioaktīvais elements izraisa audzēja šūnu nāvi un audzēja apjoma samazināšanos. Neiroendokrīno audzēju gadījumā primārais SST2 radioaktīvais elements tiek aizvietots ar ¹⁷⁷Lutetium–DOTATE, nodrošinot ļaundabīgo hormonu producējošo šūnu destrukciju. [14]

Šobrīd pētījumu stadijā atrodas teranostikas nanodaļiņu izstrāde, izmantojot organiskas un neorganiskas nanoplatformas (liposomas, polimēriskas micellas, dendrimēras u.c.), kurās ievietot radioaktīvo elementu, piemēram, ¹⁷⁷Lu iekapsulēšana lipīda—kalcija—fosfāta vezikulā. [15] Radioaktīvo elementu nesošajām nanoplatformām jābūt sīkām diametrā, jāspēj uzturēt augsta elementu koncentrācija un jānodrošina specifiska iedarbība uz izmainītajām šūnām. Nanoteranostikas mērķi nākotnē ir attīstīt nanodaļiņas, kas reizē saturētu gan diagnostisko elementu, gan terapeitisko daļiņu, kā arī nodrošināt nanosistēmas, kas selektīvi uzkrātos un nepieciešamo medikamentozo devu izdalītu pakāpeniski, bez veselo šūnu bojājuma. [16]

Princips medikamentu iekapsulēšanai dažādās nanosistēmās — 1. attēlā.

Teranostikas terapijas rezultāti

Pirmais klīniskais gadījums

Pacients, 66 gadi. 2. attēla A kreisajā daļā redzam ar ⁶⁸Ga–PSMA11 lokalizētu kastrācijas rezistentu prostatas vēzi. Pirms teranostikas terapijas pacients saņēma imūnsistēmu nomācošos medikamentus un radioterapiju. Attēla A labajā pusē vizualizējama atrade pēc trīs ¹⁷⁷Lu–PSMA–617 terapijas cikliem, kur redzama ļaundabīgo šūnu samazināšanās mazā iegurņa labajā pusē. Attēlā B daļā var salīdzināt izmaiņas mīkstajos audos: novērojama ⁶⁸Ga–PSMA11 signāla un šūnu redukcija, liecinot par audzēja masas samazināšanos. 

2016. gadā Austrālijā tika veikts pētījums, iekļaujot 30 pacientus ar kastrācijas rezistentu prostatas vēzi, kas pēc standarta vēža terapijas turpinājis progresēt. Klīniskajā pētījumā pacienti sešās nedēļās saņēma četrus terapijas ciklus ar ¹⁷⁷Lu–PSMA–617. Pēc pabeigtas terapijas tika noteikts prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmenis, kas, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, par 50 % bija samazinājies 17 pētījuma dalībniekiem no 30, liecinot par samazinātu PSA izdalošo ļaundabīgo šūnu skaitu. [17]

Standarta prostatas vēža terapijas shēmas izvēle ir atkarīga no vēža izplatības lokālajos limfmezglos vai attālajos orgānos, kā arī pēc PSA līmeņa. Terapijā izmanto ķīmijterapiju, jaunās paaudzes antiandrogēnu preparātus, kā arī staru terapiju vai radikālu prostatektomiju.

Blakusparādības atkarīgas no terapijas veida: ķīmijterapijas gadījumā — matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, perifēri jušanas traucējumi un palielināts risks infekcijām, ilgstošāka asiņošana pēc nelielām traumām, taču pēc radikālas prostatektomijas var būt urinācijas traucējumi, urīna nesaturēšana, apgrūtināta erekcija vai erekcijas trūkums. [18]

Iepriekš aprakstītā pētījuma laikā, izmantojot ¹⁷⁷Lu–PSMA–617, tika novērotas vieglākas blakusparādības: pastiprināts sausums mutē, pārejoša slikta dūša, nogurums un pazemināts trombocītu līmenis. 

Otrais klīniskais gadījums 

Pacients, 56 gadi. Diagnoze: neoperējams aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnais audzējs (NET) ar izplatīšanos aknās un limfmezglos. 3. attēlā pa kreisi ar ⁶⁸Ga–DOTATOC spilgti vizualizētas somatostatīna receptoru ekspresējošās NET šūnas aknās un limfmezglos, pa labi — ⁶⁸Ga–DOTATOC attēluzņēmums pēc desmit nedēļas ilgas trīs ciklu terapijas ar ¹⁷⁷Lu–DOTATOC, uzrādot samazinātu šūnu vielmaiņas aktivitāti aknu un retroperitoneālo limfmezglu zonās. [19]

Latvijas zinātnieku iesaiste teranostikas attīstībā

Arī Rīgas Stradiņa universitātes (RSU) Nukleārās medicīnas klīnikā (pārtraukusi darbību, red.) bijusi iespējama teranostikas terapijas izmantošana pacientiem ar prostatas vēzi. 

Līdz 2022. gada noslēgumam Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā asoc. prof. Maijas Radziņas vadībā norit RSU atbalstīts projekta pētījums “18F–PSMA–1007 un ⁶⁸Ga–PSMA–11 PET/CT mērķētas molekulāras attēldiagnostikas loma prostatas vēža recidīva multimodālā izmeklēšanā” ar mērķi noteikt attēlveidošanas biomarķierus prostatas vēža recidīva diagnostikā, korelējot ar PSA līmeni asinīs, Glīsona skaitli, kā arī salīdzināt attēldiagnostikas rezultātus, kas iegūti, izmantojot radioaktīvos preparātus vai citas attēldiagnostikas metodes, vēža lokālu recidīvu un attālu metastāžu diagnostikā. [20]

Svarīgi pieminēt arī Latvijas zinātnieku sasniegumus teranostikas metodes attīstībā. Dr. chem. Gunta Ķizāne (Latvijas Universitātes Ķīmiskās fizikas institūts) kopā ar pētnieku komandu īsteno projektu “Inovatīvu metožu attīstīšana un ieviešana klīniskajā praksē ļaundabīgo audzēju diagnostikai un terapijai, izmantojot Latvijā ražotus molekulāri mērķētus radionuklīdus”. [21]

Dr. chem. Laura Beķere (Organiskās sintēzes institūts), 2015. gada L´ORÉAL Latvijas stipendijas “Sievietēm zinātnē” laureāte, saņēma atbalstu pētījumam “Jaunas fluorescentās zondes kā teranostiskie līdzekļi: pašorganozējošu lipīdu tipa savienojumu sintēze un īpašības”.[22] Arī Rīgas Tehniskās universitātes laboratorijās notiek jaunu nanotehnoloģiju un nanomateriālu izveide, ko, iespējams, izmantos teranostikas terapijā. 

Skatoties nākotnē

Teranostikas metodes virzībā neatsverams ir nepieciešamais valsts atbalsts izmaksu segšanā, kas šobrīd ir ~ 2000 € par attēldiagnostikas izmeklējuma veikšanu, bet kopējās terapijas izmaksas vienam pacientam ir ~ 80 000 €.

Teranostikas terapijas attīstība ir gan pacientu, gan arī aprūpes sistēmas interesēs, jo būtiski uzlabotu ārstēšanas un agrīnas diagnostikas iespējas un to kvalitāti.

Terapija iespējami atsvērtu līdzšinējās terapijas un paliatīvās aprūpes izmaksas gan pacientiem ar agrīniem, gan smagākas pakāpes onkoloģiskajiem procesiem.

Nākotnes mērķos ietilpst jaunu receptoru atklāšana ļaundabīgajos audzējos, piemēram, CD–20 receptori ne–Hodžkina limfomas ārstēšanā, kā arī inovācijas nanodaļiņu izmantojumā, tā uzlabojot diagnostikas un terapijas posmu efektivitāti. Lai gan teranostikas terapijas izmantošanas biežums klīniskajā praksē palielinājies tikai pēdējos desmit gados, nākotnē tas neapšaubāmi pieaugs: arvien lielākai sabiedrības daļai būs iespējama diagnostiski un terapeitiski precīzāka ārstēšana, kuras izraisītās blakusparādības ir vieglākas un rodas retāk.