Neobstruktīvas azoospermijas cēloņi. Diagnostika un ārstēšanas iespējas

Azoospermija tiek uzskatīta par visnopietnāko vīriešu faktora neauglības veidu. Vēsturiski šie vīrieši tika uzskatīti par steriliem, taču līdz ar testikulāro spermas ekstrakcijas un medicīniskās apaugļošanas metožu attīstību mūsdienās vīrieši ar azoospermiju spēj kļūt par bioloģiskiem tēviem. [2] 

Vīriešu neauglība ir sarežģīts daudzfaktoru patoloģisks stāvoklis, kurā būtiska nozīme ir ģenētiskajiem faktoriem. Vīriešiem ar azoospermiju ir vislielākais ģenētisko patoloģiju risks (līdz pat 25 %).

Kariotipa analīze, Y hromosomas mikrodelēciju azoospermijas faktora (AZF) un kandidātu gēnu mutāciju skrīnings mūsdienās ir neatņemama vīriešu neauglības diagnostikas daļa. Ģenētiskās patoloģijas vīriešu neauglības gadījumā ietekmē arī vispārējo veselību kopumā — šiem vīriešiem novēroti augstāki vispārējās saslimstības rādītāji, lielāki kardiovaskulāro slimību riski, kā arī lielāki riski ļaundabīgu audzēju (sevišķi sēklinieku vēža) attīstībai un īsāks paredzamais dzīves ilgums nekā vidēji populācijā. [3]

Azoospermijas iedalījums un cēloņi

Klīniski azoospermiju iedala obstruktīvā azoospermijā (OA), kas veido ~ 40 % gadījumu, un neobstruktīvā azoospermijā (NOA), kas veido pārējos 60 %. OA cēlonis ir nosprostojums jeb obstrukcija, kuras dēļ spermatozoīdi nevar brīvi pārvietoties pa vīrieša reproduktīvo traktu un nonākt ejakulātā, tomēr spermatoģenēze sēkliniekos parasti nav traucēta. Biežākie OA iemesli ir intratestikulāra, epididimāla vai ejakulācijas kanāla obstrukcija, iedzimts bilaterāls sēklas vada trūkums, stāvoklis pēc vazektomijas vai komplicētas seksuāli transmisīvas infekcijas, kā arī jatrogēns sēklas vada bojājums, ja anamnēzē apendektomija vai cirkšņa trūces plastika. [4] 

Savukārt NOA gadījumā iemesls ir kritiski traucēta spermatozoīdu veidošanās sēkliniekā, tāpēc ejakulātā netiek atrasti spermatozoīdi. Atbilstoši anatomiskam stāvoklim NOA iedala pretestikulārā (iemesls ir sekundārs hipogonādisms) un testikulārā (iemesls ir primārs hipogonādisms). Pretestikulārā NOA rodas vīriešu gonadotropo hormonu trūkumu dēļ, kad spermatoģenēze strukturāli normālā sēkliniekā netiek efektīvi stimulēta, kas parasti ir sekundāra hipotalāma—hipofīzes darbības traucējumu dēļ. Šajā gadījumā novēro nepietiekamu Leidiga un Sertoli šūnu darbību sēkliniekos, tāpēc neizstrādājas pietiekams daudzums spermatozoīdu (Sertoli šūnas nespēj izdalīt atbilstošus faktorus, piemēram, 7ß estradiolu, bet Leidiga šūnas nespēj nodrošināt pietiekamu intratestikulārā testosterona sintēzi).

Biežākie cēloņi — ģenētiski iemesli (Kalmana sindroms), hipofīzes audzējs, piemēram, prolaktinoma, kas izsauc hipogonadotropu hipogonādismu. Laboratoriski hormonu profils uzrāda samazinātu folikulstimulējošā hormona (FSH), luteinizējošā hormona (LH) un seruma testosterona (T) līmeni.

Testikulāras NOA ir saistītas ar raksturīgu sēklinieku struktūras disģenēziju un kritiskiem spermatoģenēzes traucējumiem. Biežākie cēloņi: ģenētiski iemesli (Klainfeltera sindroms), dažādas sēklinieku patoloģijas (kriptorhisms, pārslimots epidēmiskais parotīts), sēklinieku audzēji, sekas pēc ķīmijterapijas vai lokālas staru terapijas, citi gonadotoksiski iemesli. [5] Laboratoriski hormonu profils parasti uzrāda paaugstinātu FSH, paaugstinātu vai pazeminātu LH un pazeminātu T līmeni.

Detalizētu NOA iemeslu iedalījumu atbilstoši iedzimtības faktoriem, attīstības traucējumiem vai iegūtiem cēloņiem skatīt 1. tabulā.

Atbilstoši histoloģiskai atradei NOA morfoloģiski iedala četros veidos: 1) NOA–I jeb hipospermatoģenēze, kuras gadījumā morfoloģiski ir identificējamas visas spermatoģenēzes stadiju šūnas, bet to skaits ir relatīvi neliels; 2) NOA–II jeb vēlīna spermatozoīdu nobriešanas aizkave, kad spermatoģenēze ir nepilnīga, apstājas tās vēlīnā stadijā un neveidojas spermatīdas; 3) NOA–III jeb agrīna spermatozoīdu nobriešanas aizkave, kad spermatoģenēze ir nepilnīga un apstājas tās agrīnā stadijā un neveidojas primārie vai sekundārie spermatocīti; 4) NOA–SCO jeb Sertoli šūnu sindroms, kad morfoloģiski neatrod nevienu no spermatoģenēzes šūnām. Jāatzīmē, ka bieži vīriešiem ar NOA ir jaukta histoloģiskā atrade. [7]

Azoospermijas diagnostika

Svarīgākie laboratoriskie izmeklējumi ir ejakulāta jeb spermas analīze, rīta seruma testosterona un FSH līmenis, taču vēlams noteikt arī LH, prolaktīna un estrogēna līmeni.

Azoospermija laboratoriski tiek apstiprināta ar pilnīgu spermatozoīdu neesību sedimentā pēc ejakulāta centrifugēšanas vismaz divos paraugos, kas iegūti dažādos laika posmos ar vēlams trīs mēnešu starpību. Ja ejakulāta analīze uzrāda zemu pH līmeni (< 7,2) vai fruktozes neesību, jāapsver ejakulācijas kanāla obstrukcija vai iedzimta abpusēja sēklas kanālu neesība, kas attiecīgi jāapstiprina, veicot atbilstošu fizikālo izmeklēšanu un transrektālo ultraskaņu (TRUS), kā arī nosakot CFTR (cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora) gēna mutācijas. Papildus nepieciešama ģenētiskā izmeklēšana, nosakot kariotipu un Y hromosomas mikrodelēcijas. [8]

Lai gan nevienu no izmeklējumiem nevar uzskatīt par specifisku diagnozes noteikšanai, NOA vairāk raksturīgi maza izmēra sēklinieki, normāls vai paaugstināts FSH līmenis, patoloģisks kariotips un/vai Y hromosomas mikrodelēciju klātiene. Ir secināts, ka pacientiem, kuriem FSH < 7,5 SV/l un sēklinieku izmērs garākajā asī lielāks par 4,6 cm, prognozē OA ar 96 % precizitāti, bet, ja FSH ≥ 7,5 SV/l un sēklinieka izmērs garākajā asī mazāks par 4,6 cm, apstiprina NOA ar 89 % precizitāti (1. attēls). [8] 

Fizikālās izmeklēšanas laikā jānovērtē virilizācijas pakāpe, dzimumlocekļa izliekuma novirzes, urīnizvadkanāla ārējās atveres īpatnības, ķermeņa aptaukošanās, ginekomastija, anosmija (raksturīga Kalmana sindromam), bilaterāla hemianopsija (liecina par hipofīzes audzēju). Izmeklējot sēkliniekus, jānovērtē to izmērs, konsistence, palpatoru veidojumu esība, ieskaitot sēklinieka piedēkļus. Abpusēji jāpalpē sēklas vadi, lai noteiktu to klātieni, konsistenci un mezgliņu veidošanos, kas var liecināt par obstrukciju vai iekaisumu. Visbeidzot abpusēji palpatori jāizmeklē arī sēklas saite ar un bez Valsalva proves, lai novērtētu varikocēli. Digitāli rektāla izmeklēšana palīdz noteikt paplašinātus sēklas pūslīšus vai cistas, kas var izraisīt ejakulācijas kanāla nosprostojumu.

Ārstēšanas iespējas

NOA medikamentoza ārstēšana

Pirms terapijas nozīmēšanas novērtējamās kritiskās jomas ir pāra neauglības ilgums, partneres auglības potenciāls, dzimumdzīves regularitāte un biežums, iepriekšējā auglība, fiziskās attīstības īpatnības, slimību vēsture, iepriekš veiktās operācijas, medikamentu lietošana un citi neauglības gadījumi ģimenē. [8] 

Gonadotropīnu aizvietojošā terapija ir labi zināma un efektīva pretestikulāras NOA (hipogonadotropā hipogonādisma) gadījumā, kad spontānu grūtniecību parasti novēro 6—9 mēnešus pēc terapijas sākuma, lai gan ir ziņojumi, ka terapija jāturpina pat 24 mēnešus. [9] 

Ir arī vairāki retrospektīvi pētījumi, kas atbalsta hormonu stimulācijas lietošanu vīriešiem ar testikulāru NOA. [10] Pierādīts, ka azoospermijas slimniekiem ar paaugstinātu gonadotropīnu līmeni horiona gonodotropīna (hCG) lietošana ar vai bez FSH var izraisīt “gonadotropīnu atiestatīšanu”, samazinot FSH koncentrāciju plazmā un uzlabojot Sertoli šūnu funkciju. Līdzīgi selektīvo nesteroīdo aromatāzes inhibitoru vai selektīvo estrogēnu receptoru modulatoru (SERM) lietošana var palielināt hipofīzes sekrēciju, bloķējot estradiola atgriezenisko inhibīciju, tādējādi izraisot FSH un LH palielināšanos un optimizējot intratestikulāro testosteronu.

Huseins u.c. veica perspektīvu pētījumu par 612 NOA pacientiem, mērķa grupā ārstējot 496 vīriešus ar Clomipheni citras pirms plānotās spermatozoīdu ekstrakcijas. Autori novēroja, ka 10,9 % vīriešu Clomipheni citras terapijas grupā ejakulātā ir spermatozoīdi, tāpēc viņiem nebija nepieciešama tālāka ķirurģiska iejaukšanās. [13] Tomēr plašāka informācija literatūrā ir ierobežota, veikto pētījumu metodoloģija ir heterogēna attiecībā uz izmantotajām zālēm, ārstēšanas protokoliem un pacientu grupām, turklāt pierādījumi ir zemas kvalitātes, jo ir maz divkārt maskētu nejaušinātu pētījumu. Šā iemesla dēļ Eiropas Urologu asociācijas vadlīnijas neatbalsta plašu hormonālu stimulāciju vīriešiem ar testikulāru NOA, jo šai pacientu grupai izvēles ārstēšanas metode ir spermatozoīdu iegūšana ķirurģiskā veidā. [14]

NOA ķirurģiska ārstēšana

Vēsturiski vīriešiem ar NOA tika izmantotas šādas ķirurģiskas testikulāro spermatozoīdu iegūšanas metodes: sēklinieku spermatozoīdu aspirācija (TESA) un konvencionāla sēklinieku spermatozoīdu ekstrakcija (cTESE), kas pēc būtības ietvēra nejaušas sēklinieku audu biopsijas. Tomēr Peter N. Schlegel 1999. gadā sāka izmantot optisko palielinājumu, lai mērķtiecīgi veiktu specifisku lielāka kalibra sēklas kanāliņu ekstrakciju. [15]

Optiskā palielinājuma izmantošanas priekšrocība — ir iespējama tieša sēklinieku asinsvadu vizualizācija, tādējādi samazinot netīšu asinsvadu bojājumu un vēlāku hipogonādisma attīstības risku. Turpmākajos pētījumos tika apstiprināts, ka sēklinieku spermatozoīdu ekstrakcija, izmantojot mikrodisekcijas metodi (microTESE), ir 1,5 × efektīvāka par cTESE un 2 × efektīvāka par TESA. Veiksmīga spermatozoīdu ekstrakcija NOA gadījumā, izmantojot microTESE, vidēji ir 50—60 % gadījumu, bet, izmantojot cTESE, — tikai 20—45 %. Atsevišķā pētījumā, kurā tika novērtēta microTESE efektivitāte pēc iepriekš neveiksmīgas cTESE vai TESA, spermatozoīdi veiksmīgi tika iegūti 46,5 % gadījumu. [16]

Metodes veiksmes pamatā ir palielināta spermatozoīdu iegūšanas efektivitāte ar mazāku audu paraugu daudzumu. [17] Tāpēc microTESE pašlaik ir optimālākā no ķirurģiskām spermatozoīdu iegūšanas metodēm ar zemāko komplikāciju riska profilu, salīdzinot ar pārējām ķirurģiskām spermatozoīdu iegūšanas metodēm.

Detalizētu microTESE spermatozoīdu iegūšanas efektivitāti NOA gadījumā skatīt 2. tabulā. Ķirurģiskos spermatozoīdu iegūšanas veidus skatīt 2. attēlā.

microTESE priekšrocības, indikācijas un kontrindikācijas

microTESE efektivitāti pamato intratestikulārās spermatoģenēzes neviendabīgums. NOA gadījumā lielākajai daļai sēklinieku kanāliņu trūkst ievērojams skaits spermatoģenēzes šūnu, mikroskopiski tie izskatās saplakuši, ar mazu kalibru. Tomēr atsevišķos kanāliņos tiek konstatēta pilnvērtīga spermatoģenēze, kuri mikroskopiski ir lielāka kalibra un nav caurspīdīgi.

Izmantojot mikrodisekcijas metodi, piekļuve sēklas kanāliņiem ir fizioloģiskāka un mazāk traumatiska, jo labi tiek vizualizēti un tāpēc saudzēti intratestikulārie asinsvadi. Salīdzinājumā ar cTESE novēro retāku pēcoperācijas komplikāciju biežumu gan attiecībā uz hematomām, gan arī sēklinieku parenhīmas fibrozi. [16] microTESE indikācijas, kontrindikācijas un komplikācijas skatīt 3. tabulā. Detalizētus microTESE operācijas etapus skatīt 3. attēlā.

Eiropas Urologu asociācijas vadlīniju rekomendācijas

NOA pacientiem jāveic visaptverošs veselības stāvokļa novērtējums: detalizēta slimības vēsture, hormonālais profils un ģenētiskie izmeklējumi. Pirms manipulācijām medicīnas ģenētiķa konsultācija ir obligāta pāriem, kuriem identificēta ģenētiska patoloģija.

Tā kā spermatozoīdu iegūšanas efektivitāte ar TESA ir zema, to nevajadzētu uzskatīt par izvēles spermatozoīdu iegūšanas metodi pacientiem ar NOA. Šai pacientu grupai izvēles metodes ir microTESE vai cTESE. Diagnostiska TESA pirms microTESE vai cTESE nav ieteicama kā ikdienas klīniskā prakse pacientiem ar NOA. Šobrīd nav zināmi pietiekami uzticami pirmsoperācijas bioķīmiskie vai klīniskie marķieri, kas ļautu prognozēt pozitīvu spermatozoīdu atrašanu pacientiem ar NOA, kā arī nav nepārprotami skaidru rekomendāciju par pirmsoperācijas ārstēšanu ar FSH, hCG, selektīviem nesteroīdiem aromatāzes inhibitoriem vai SERM, tāpēc pašlaik tā nav ieteicama plašai lietošanai ikdienas praksē. [14]

Noslēgumā

Testikulāro spermatozoīdu ekstrakcijas metožu parādīšanās ir ļāvusi vīriešiem ar NOA kļūt par bioloģiskiem tēviem. Lai gan mūsu izpratne par ģenētiskiem un apkārtējās vides aspektiem, kas ir šīs slimības pamatā, nepārtraukti paplašinās, tomēr nepieciešama turpmāka izpēte, lai saprastu, kā optimizēt ķirurģiskās spermatozoīdu iegūšanas metodes, lai palielinātu testikulāro spermatozoīdu iegūšanu, un atšķirt tos NOA gadījumus, kad spermatoģenēze nav iespējama, tāpēc piedāvājama medicīniskā apaugļošana ar donora spermu.

Turklāt tagad atzīts, ka vīrieši ar NOA ir neaizsargāta populācija, kurai ir lielāks vispārējās saslimstības, kardiovaskulāro slimību un vēža attīstības risks. Tāpēc NOA pārvaldībai jābūt visaptverošai un multidisciplinārai, jo jārisina arī jautājumi, kas nav saistīti ar vīriešu neauglību.

Atbilstoši pašreizējiem datiem mic­roTESE ir optimālākā no ķirurģiskām testikulāro spermatozoīdu iegūšanas metodēm pacientiem ar NOA. microTESE laikā mazāk tiek traumēts sēklinieks, tāpēc ir mazāks sēklinieku parenhīmas fibrozes vai atrofijas risks. Lai gan microTESE ir metode ar vislielāko varbūtību atrast spermatozoīdus pacientiem ar NOA, 100 % garantijas pozitīvam iznākumam nav, tāpēc būtiska ir pareiza pacientu atlase un atbilstoša informēšana, kā arī donoru spermas programmas izmantošana pēc nepieciešamības.