PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Neiroendokrīnu tumoru diagnostikas un terapijas iespējas

L. Zariņa, I. Lase
Neiroendokrīnie audzēji, šķiet, būs tēma, par ko runāsim arvien vairāk. Vajadzētu atcerēties, ka ir īpašs audzēju veids ar zemu ļaundabīguma potenciālu, tomēr tam ir ļaundabīgs raksturs: agrāk tos sauca par karcinoīdiem, tagad – par neiroendokrīnajiem tumoriem. Tiem ir specifiska ārstēšana, kas krasi uzlabo un maina pacienta prognozi. Vienmēr, kad diagnosticējat tumoru, padomājiet, vai tas nav neiroendokrīns audzējs, kas jāārstē citādi nekā parasts ļaundabīgs audzējs.

Klīniskā gadījuma demonstrācija

(Dr. Ieva Lase)

Anamnēze

Paciente, 70 gadu veca, 2010. gada rudenī izmeklēta Endokrinoloģijas centra dienas stacionārā. Paciente slikti jūtas kopš 2010. gada vasaras, kad parādījušās "lēkmes" ar sirdsklauvēm, reiboņiem, ģībšanas sajūtu, turklāt šos simptomus pavada roku, kakla un sejas piesārtums. Pēdējā pusgada laikā ir biežāka vēdera izeja nekā agrāk, ko paciente neuztver kā problēmu, jo agrāk bieži bijuši aizcietējumi.

Paciente ar šīm sūdzībām vispirms dodas pie ģimenes ārsta un tiek nosūtīta uz dažādiem izmeklējumiem.

  • Vēdera izejas traucējumi: tiek veikta ultrasonogrāfija vēdera dobuma orgāniem, datortomogrāfija, kur tiek konstatēti 2veidojumi aknās- 3un 7cm diametrā. Pacientei rekomendē konsultāciju pie infektologa, kur, veicot laboratoros izmeklējumus, tiek izslēgta ehinokoku infekcija. Rekomendēts apsvērt aknu punkcijas biopsiju, kas līdz 2010.gada rudenim nav veikta.
  • "Lēkmes": datortomogrāfija galvas smadzenēm, kur konstatē nelielu veidojumu galvas smadzeņu labajā puslodē (meningeoma?). Tiek veikta arī doplerogrāfija brahiocefālajiem asinsvadiem: netiek konstatētas asinsvadu izmaiņas, bet atrod mezglaini izmainītu vairogdziedzeri. Paciente tiek nosūtīta uz konsultāciju pie endokrinologa.

2010. gada septembrī paciente tiek stacionēta Endokrinoloģijas centra dienas stacionārā papildu izmeklēšanai.

Diagnoze, iestājoties nodaļā (ģimenes ārsta nosūtījums): nodoza struma.

No anamnēzes zināms, ka pacientei pirms 20 gadiem veikta vairogdziedzera operācija, izņemta viena vairogdziedzera daiva, kur bijuši mezgli. Par materiāla histoloģiskās izmeklēšanas rezultātiem datu nav, izraksts no stacionāra nav saglabājies. Pacientei vairākus gadus ir viegla arteriāla hipertensija, medikamentozi kontrolēta. Jaunībā veikta apendektomija. Citas nopietnas veselības problēmas paciente noliedz. Ambulatori terapijā saņem: L-thyroxini 75 μg x 1, Perindoprili 5 mg x 1, Metoprololi 25 mg x 2, Aspirini 100 mg x 1.

Objektīvā izmeklēšana

Normostēniska miesas būve; āda tīra, silta, sausa, redzamās gļotādas caurasiņotas; TA 130/80 mmHg, pulss - 82 x min., aritmisks (MA ? biežas ES ?); plaušās vezikulāra elpošana, 16 x min., trokšņu nav; vēders mīksts, nesāpīgs; perifēro tūsku nav; vairogdziedzeris palpatori mīksts, mezglus pārliecinoši nepalpē.

Laboratorie izmeklējumi - bez būtiskas novirzes no normas:

  • asinsaina: Er - 4 44 000, Lei - 10,2 tūkst., Hb - 136 g/l, Ht - 40%, Tr - 226 tūkst., EGĀ 12 mm/h;
  • asins bioķīmija: kop. holesterīns: 5,6 mmol/l; triglicerīdi: 1,0 mmol/l; ABL: 1,28 mmol/l; ZBL: 3,83 mmol/l; kalcijs: 2,34 mmol/l; nātrijs: 138 mmol/l; kālijs: 5,3 mmol/l; kreatinīns: 87 µmol/l; glikoze: 4,7 mmol/l; sārmainā fosfotāze: 59 U/ l; AsAT: 19 U/l; AlAT: 16 U/l; FT3: 2,45 pg/ml; FT4: 1,17 ng/dl; TSH: 1,180 µIU/ml;
  • onkomarķieri: Alfa-FP: 2,5 (norma ≤ 5,8 IU/ml), CA 125: 11 (norma ≤ 35 U/ml), CA 15-3: 18 (norma ≤ 25 U/ml), CA 19-9: 9 (norma ≤ 39 U/ml), CEA: 1,5 (norma ≤ 3,4 ng/ml);
  • 5-hidroksiindoletiķskābe 24 h urīnā: 15,6 (norma 2,0-6,0 mg/dn).

Elektroencefalogrāfija: pamataktivitāte - normas variants (beta, alfa EEG). Hiperventilācijas ietekmē vienā pieraksta epizodē labās puslodes centra-paura un viduslīnijas centra (vetrex) novadījumos izprovocējas epileptoformi beta potenciāli (atbilde var atbilst osteomas projekcijas vietai, taču jādiferencē ar arteficiālu atradi).

Holtera monitorēšana: sinusa ritms ar biežām supraventrikulāram ekstrasistolēm un epizodisku ātriju lejasdaļas ritmu. Bigemenija, trigemenija. Vidējā sirdsdarbības frekvence 72 x min., dienā 70-110 x min., max. 150 x min., naktī 50-60 x min., min. 48 x min. Paužu, bradikardijas nav. ST segmentā būtisku noviržu nav.

US vairogdziedzerim + punkcija: stāvoklis pēc vairogdziedzera operācijas - labās daivas projekcijas vietā pārliecinoši atlieku audus neredz. Kreisajā daivā atlieku audi 1,2 x 1,3 x 1,8 cm. Struktūra hipoehogēna, nehomogēna, atsevišķi no tās izejoši sīkāki mezgliņi 2 mm un 7 mm diametrā ventrāli, vaskularizācija centrāla, jaukta, makrokalcināti.

Aknu biopsija US kontrolē: labajā aknu daivā lokalizēti 2 veidojumi - 3,5 cm un 7 cm diametrā, abi hiperehogēni, ar perifēru hallo zonu - perifēriem asinsvadiem.

Vairogdziedzera citoloģiskās izmeklēšanas rezultāts: uz perifēro asiņu šūnu elementu fona 1 atipisku šūnu grupa ar neskaidru kodolu struktūru. Paraugs nav pilnvērtīgs.

Aknu punkcijas citoloģiskās izmeklēšanas rezultāts: uz eritrocītu fona mononukleāras šūnas, atsevišķi šūnu sakopojumi ar izteiktu proliferāciju, atipisku šūnu grupas. Aizdomas par metastātisku procesu aknās.

Aknu histoloģiskās izmeklēšanas rezultāts: 2 audu fragmenti ar pārsvarā šaurām fibrovaskulāras stromas joslām, blīvu audzēja arhitektūru bez glandulāru kompleksu veidošanās. Šūnas samērā monomorfas, bez konturēta apveida, ar bāli sārtu citoplazmu, ieapaļiem, samērā monomorfiem kodoliem.

Audzēja šūnas intensīvi ekspresē kopējo citokeratīnu AE1/AE3; hromogranīnu A: fokāli membranozi (50%) CD56, nukleāri CDx2.

Audzēja šūnas neekspresē TTF-1 proteīnu, LCA, mammoglobīnu, estrogēnu un progesterona receptorus, alfa-fetoproteīnu.

Proliferācijas aktivitāte ļoti zema - 2% šūnu. Slēdziens - zemas malignitātes (lēni augoša) karcinoīda audi. Vēlams apsvērt audzēja metastātisku izcelsmi no gremošanas trakta.

Primārā audzēja lokalizācija

FGS+EUS: kuņģa gļotāda neizmainīta, pilors neizmainīts. Duodēna bulbuss, papilla bez īpatnībām. EUS: aknās lieli mts. mezgli, kas atbilst DT aprakstam. Aizkuņģa dziedzera galviņa ap 23 mm, korpusa daļa 17 mm, astes daļa 9 mm. Infiltratīvas izmaiņas aizkuņģa dziedzerī, peripankreātiskajā zonā nekonstatē. Palielinātus limfmezglus aknu vārtos, paraaortāli nekonstatē. Videnes vidējā trešdaļā vairāki limfmezgli 6-12 mm izmērā. Slēdziens: videnes limfadenopātija. Mts. aknās.

Kolonoskopija: endoskopu ievada cēkumā. Pārskats apmierinošs. Vidēja pildījuma iekšējie hemoroīdu mezgli. Resnās zarnas gļotāda elastīga, sārta, asinsvadu zīmējums saskatāms. Slēdziens: hemoroīdu mezgli.

DT vēdera dobuma orgāniem: aknu kreisajā daivā labi norobežots veidojums ap 8 x 5,5 x 7,8 cm liels, minimāli hipodenss, natīvā viegli hipervaskulārs, arteriālajā kontrastēšanās fāzē, portovenozajā un vēlīnajā fāzē hipodenss. Tā centrā nelieli neregulāras formas destruktīvi dobumi. Labajā daivā dorsāli strukturāli līdzīgs veidojums ap 4,2 x 3,8 x 4 cm. Veidojumi nav mainījušies, salīdzinot ar 07.07.2010. Citur vēderā patoloģiskas struktūras neatrod.

Diagnoze izrakstoties

  • Neiroendokrīns tumors (zemas malignitātes, lēni augošs), neprecizētas lokalizācijas, ar metastāzēm aknās.
  • Karcinoīdais sindroms.
  • Nodoza struma, recidīvs, vairogdziedzera vēzis suspecta. Pēcoperācijas hipotireoze, kompensēta.
  • Arteriāla hipertensija, 1.-2. pakāpe.

Rekomendācijas

Indicēts veikt somatostatīna receptoru scintigrāfiju - Tektrotyd (EDDA-HYNIC-TYR3-Octreotyde) (skat. 1. un 2. attēlu). Ar endokrinologu konsilija lēmumu Valsts norēķinu centrā paciente saņem E 112 veidlapu un veic nepieciešamo izmeklējumu Tallinā.

Somatostatīna receptoru scintigrāfija Somatostatīna receptoru scintigrāfija
1. attēls
Somatostatīna receptoru scintigrāfija

Galīgā diagnoze

  • Neiroendokrīns tumors mezentērijā (zemas malignitātes, lēni augošs) ar meta­stāzēm aknās, vairogdziedzerī, iespējamu metastāzi galvas smadzenēs.
  • Karcinoīdais sindroms.
  • Pēcoperācijas hipotireoze, kompensēta.
  • Arteriāla hipertensija, 1.-2. pakāpe.

Tālākā izmeklēšanas/ārstēšanas taktika

Somatostatīna receptoru scintigrāfija/DT –  primārais tumors aortas bifurkācijas līmenī Somatostatīna receptoru scintigrāfija/DT –  primārais tumors aortas bifurkācijas līmenī
2. attēls
Somatostatīna receptoru scintigrāfija/DT – primārais tumors aortas bifurkācijas līmenī

  • MRI galvas smadzenēm, lai precizētu veidojuma dabu (meningeoma? Mts?).
  • Garas darbības somatostatīna receptoru analogi- karcinoīdā sindroma kontrolei, tumora augšanas progresēšanas iespējamai mazināšanai; pacientes sagatavošana ķirurģiskai ārstēšanai.
  • Ķirurģiska terapija.
  • Ja tomēr slimība progresē- jāapsver radionukleīdās terapijas iespējamība.

Diskusija

Prof. V. Pīrāgs: Iedomāsimies, ja mēs dzīvotu 1990. gadā, vai šis gadījums tā arī paliktu neatklāts?

Dr. I. Lase: Šīs pacientes gadījumā karcinoīdais sindroms nebija ļoti spilgts - sejas piesārtums un caurejas nebija tik iz teik tas, pacientei šie klīniskie simptomi nebija traucējoši, un viņa tos neuzskatīja par nopietniem. Tāpēc arī sākotnēji vairāk uzmanība tika pievērsta lēkmjveidīgajiem samaņas traucējumiem, kas, iespējams, saistāmi ar karcinoīda izraisītu pēkšņu arteriālā asinsspiediena pazemināšanos.

Prof. U. Dumpis: Cik ilgs pagāja laiks no aknu veidojumu konstatēšanas līdz biopsijas veikšanai?

Dr. I. Lase: Veidojumi aknās tika konstatēti 2010. gada jūlijā, pie endokrinologa paciente nonāca septembra vidū, tātad tās varētu būt septembra beigas. Līdz tam veikt punkciju neviens īpaši viņu nebija mudinājis.

Teorētiskā daļa

(Dr. Lauma Zariņa)

Neiroendokrīnie audzēji (NET) ir audzēju grupa, kas veidojas no neiroendokrīnām šūnām - tās ir visā ķermenī.

Epidemioloģija

Ja agrāk par neiroendokrīno audzēju prevalenci, salīdzinot ar citiem audzējiem, tika domāts, ka tie ir salīdzinoši reti sastopami, tad tā nebūt nav. ASV Vēža institūta apkopotie statistiskie dati ilgākā laikposmā rāda, ka šo gadījumu skaits ir diezgan liels un tie seko gandrīz aiz resnās zarnas un taisnās zarnas vēža gadījumiem. 65,5% no NET ir gremošanas traktā, visbiežāk - tievajās zarnās (tievajās zarnās 41,8%, taisnajā zarnā 27,4%, kuņģī 8,7%). 25,3% NET atrodami bronhopulmonālajā sistēmā. ASV Vēža institūta apkopotie dati rāda arī to, ka NET incidence dinamikā pieaug - 1973. gadā 1:100 tūkst. iedzīvotāju, 2004. gadā 5,3:100 tūkst. iedzīvotāju. Protams, jauno gadījumu skaita palielinājums saistāms arī ar labākām šīs slimības diagnostikas iespējām.

Vēsture

Nikolajs Kulčitskis (Nikolai Kulchitsky; 1856-1925) no Krakovas Universitātes 1897. gadā aprakstīja unikālu zarnu epitēlija šūnu tipu - eneteroendokrīnu šūnu, kas tika nodēvēta par Kulčitska šūnu (eterohromafīna šūna). Teodors Langhanss (Theodor Langhans; 1839-1915) publicēja pirmo ziņojumu - histoloģisku aprakstu par karcinoīdu audzēju, kas, veicot autopsiju, tika atrasts tievajās zarnās 50 gadu vecai sievietei. Vācu patologs Oto Lubaršs (Otto Lubarsch; 1860-1933) no Berlīnes bija viens no pirmajiem, kas detalizēti aprakstīja karcinoīdu audzēju, ziņojot par multipliem zarnu karcinoīdiem autopsijā diviem vīriešiem. Zīgfrīds Oberndorfers (Siegfried Oberndorfer; 1876-1944) no Minhenes Universitātes Patoloģijas institūta pirmais atšķīra šos audzējus no citiem audzēju veidiem. Viņš pirmais ziņoja par tievo zarnu multiplām labdabīgām karcinomām Vācijas Patoloģijas biedrības sēdē Drēzdenē 1907. gadā, bet četrus mēnešus vēlāk publicēja rakstu, kur ieviesa jaunu terminu karzinoide (karcinomai līdzīgs) - jādomā, nekaitīgs, ar audzēja dabu, šķiet karcinomatozs, bet uzvedas vairāk kā labdabīgs veidojums.

Klasifikācija

Pasaulē nav pieņemta vienota NET klasifikācija:

  • patohistoloģiska:
    NET klasifikācija pēc lokalizācijas NET klasifikācija pēc lokalizācijas
    3. attēls
    NET klasifikācija pēc lokalizācijas
    • augsti diferencējami NET- zema, vidēja riska,
    • zemu diferencējami NET- augsta riska karcinomas (ātra diseminācija, nepadodas terapijai);
  • pēc funkcionalitātes:
    • sekretējoši tumori,
    • nesekretējoši tumori;
  • pēc lokalizācijas (skat. 3.attēlu);
  • pēc izplatības (skat. 4.attēlu).

Klīniskā aina
NET klasifikācija pēc izplatības NET klasifikācija pēc izplatības
4. attēls
NET klasifikācija pēc izplatības

Daļa NET ir nefunkcionējoši, aug ļoti lēni, tāpēc tiek diagnosticēti vēlu. Simptomus tad parasti jau rada audzēja masas efekts, izraisot, piemēram, zarnu nosprostošanos, asiņošanu, imitējot akūta apendicīta klīnisko ainu. Funkcionējošie NET sekretē dažādus hormonus un peptīdus, radot attiecīgu klīnisko ainu (insulinoma - hipoglikēmijas; glukagonoma - cukura diabēts un caurejas utt.). Daļa no NET, procesam izplatoties (meta­stāzes aknās), rada t.s. karcinoīdo sindromu. Plaušu un olnīcu (teratomas!) karcinoīdie audzēji, kā arī retos gadījumos tievo zarnu karcinoīdi ar metastāzēm vēdera dobumā un retroperitoneālajā telpā var izsaukt karcinoīdo sindromu arī bez metastazēšanās aknās. Šis sindroms saistīts ar audzēju sekretēto serotonīnu. Tam tipiskās klīniskās pazīmes:

  • sejas un kakla piesārtums (flushing) ir vis biežākā karcinoīdā sindroma izpausme (92%). To izsauc serotonīna radīta vazodilatācija, tas var ilgt no dažām minūtēm līdz stundām. Pacients var sūdzēties arī par pavadošām sirdsklauvēm un pazeminātu asinsspiedienu. Pacienta āda parasti ir sārta, sausa;
  • šķidra vēdera izeja (78%). Etioloģija nav līdz galam skaidra, bet domā, ka serotonīns stimulē zarnu motilitāti. Bieži šiem pacientiem novēro uzsūkšanās traucējumus, caureju pavada krampjveida sāpes vēderā un vēdera uzpūšanās, biežāk šķidru vēdera izeju novēro naktīs;
    Uzturs un medikamenti,  kas ietekmē 5-HIAA līmeni  24 stundu urīnā Uzturs un medikamenti,  kas ietekmē 5-HIAA līmeni  24 stundu urīnā
    1. tabula
    Uzturs un medikamenti, kas ietekmē 5-HIAA līmeni 24 stundu urīnā
  • sirds vārstuļu patoloģija (52%). Visbiežāk skarta sirds labā puse, un trešdaļa nāves gadījumu pacientiem ar karcinoīdo sindromu ir labās puses sirds mazspējas dēļ (trikuspidālā un pulmonālā vārstuļu stenoze).
  • teleangiektāzijas (25%), pelagra (7%), astmai līdzīgi simptomi (bronhokonstrikcija), reiboņi, artralģijas.

Diagnostika

Biomarķieri

  • HromogranīnsA (CgA)- ūdenī šķīstošs glikopeptīds, ko sekretē neiroendokrīno šūnu sekretējošās granulas- paaugstināts 90% NET pacientu. Tas tika atklāts 1986.gadā un joprojām ir viens no labākajiem marķieriem neiroendokrīno tumoru diagnosticēšanā.
  • 5-hidroksiindoletiķskābe (5-HIAA)- diagnostiska un prognostiska nozīme NET asociācijā ar karcinoīdo sindromu. Uzturs un medikamenti, kas ietekmē 5-HIAA līmeni 24h urīnā, apkopoti 1.tabulā.
  • Plazmas neironālā specifiskā enolāze (NSE): noderīga zemu diferencējamu NET gadījumā.

Radioloģiskā izmeklēšana

  • Datortomogrāfija un MRI NET- lokalizācijas un metastāžu noteikšanai.
  • US: pankrētisko NET-u vizualizācijai.
  • Endoskopija ļauj vizualizēt GI bojājumus.
    Neiroendokrīnas izcelsmes audzēju imūnhistoķīmiska apstiprināšana Neiroendokrīnas izcelsmes audzēju imūnhistoķīmiska apstiprināšana
    2. tabula
    Neiroendokrīnas izcelsmes audzēju imūnhistoķīmiska apstiprināšana
  • OctreoscanTM (Somatostatin Receptor Imaging with 111 In-Pentetreotide)- unikāls izmeklējums, kas atļauj identificēt primāru NET un metastāzes, kas ekspresē somatostatīna receptorus.
  • EhoKG.

Morfoloģiska izmeklēšana

(biopsijas/operācijas materiāls)

Neiroendokrīnas izcelsmes audzēju imūnhistoķīmiska apstiprināšana apkopota 2. tabulā.

Biežākās NET diagnostikas kļūdas apkopotas 3. tabulā.

Ārstēšana

  • Ķirurģiska terapija ārstnieciskos nolūkos lokalizētam NET-am, paliatīva- mts procesam.
  • Bioterapija ar:
    • somatostatīna analogiem (funkcionējošiem NET-iem, kur audzējs izraisa ar hormonu izdali saistītus klīniskus simptomus);
    • alfa interferonu (zarnu karcinoīdu gadījumos).

      Biežākās NET diagnostikas kļūdas Biežākās NET diagnostikas kļūdas
      3. tabula
      Biežākās NET diagnostikas kļūdas

  • Peptīdreceptoru radionukleīdā terapija (PRRT)- radioaktīvi iezīmēts oktreotīds, kas piesaistās audzēja receptoriem un lokāli apstaro. Indikācijas:
    • patoloģiski pierādīts neoperabls tumors,
    • nav iepriekš bijusi ārstēšana ar citiem radioiezīmētiem somatostatīna analogiem;
    • Hb ≥6mmol/l; WBC ≥2*109/L; Tr ≥80*109/L; seruma kreatinīns ≤150μmol/l.
  • Ķīmijterapija un citi sistēmiskie aģenti- kombinācijas streptozotocīnu (STZ)+ doksorubicīnu un/vai 5-fluorouracilu (5-FU), cisplatīnu+ etoposīdu un dakarbazīnu.
  • Radionukleīdā terapija ar 131I metajodobenzilguanidīnu.
  • Radiofrekvences ablācija un hemoembolizācija pie aknu mts.