Mūsdienās arvien pieejamāka pacientam kļūst medikamentu grupa, kas slimības patoģenēzes procesus ietekmē mērķtiecīgāk nekā konvencionālie sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma medikamenti (metotreksāts un citi). Bioloģiskie slimību modificējošie pretreimatisma medikamenti iedarbojas uz konkrētām slimības procesā iesaistītām imūnsistēmas daļām, piemēram, audzēja nekrozes faktoru α, T šūnu aktivitāti un citiem mehānismiem, attiecīgi uzlabojot klīnisko iznākumu pacientiem, kam līdz šim tas nav izdevies.
Tomēr bioloģisko slimību modificējošo pretreimatisma līdzekļu lietošana tiek rekomendēta tiem reimatisko slimību pacientiem, kuriem ilgstoši ir vidēji augsta vai augsta slimības aktivitāte, saņemot terapiju ar konvencionāliem sintētiskiem slimību modificējošiem pretreimatisma medikamentiem.
IL–17 inhibitoru lietošanas drošums un efektivitāte hronisku reimatoloģisku slimību gadījumā
AVOTS: He C, Xue C, Zhu G, Kang P. (2021). Efficacy and safety of interleukin-17 inhibitors in the treatment of chronic rheumatic diseases: A combined and updated meta-analysis. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 46(4), 895-906. https://doi.org/10.1111/jcpt.13416.
Vairākus IL–17 inhibitorus psoriātiska artrīta (PsA) un ankilozējošā spondilīta (AS) ārstēšanā apstiprinājusi gan EULAR (European Alliance of associations for rheumatology), gan ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society), taču trūkst apkopota IL–17 inhibitoru efektu novērtējuma, jo lielākā daļa pētījumu fokusējas uz vienu vai diviem inhibitoriem.
Meta–analīzes mērķis bija atklāt IL–17 inhibitoru efektivitāti vienlaicīgi uz PsA un AS un veikt vairākas apakšanalīzes, salīdzinot zāļvielas (iksekizumabu, sekukinumabu, bimekizumabu, netakumabu un brodalumabu).
Materiāli un metodes
Meta–analīzē tika iekļauti nejaušināti kontrolēti pētījumi par IL–17 inhibitoru efektivitāti un drošuma profilu. Dati tika izgūti no tādām datubāzēm kā PubMed, Embase un Cochrane Library.
Kvalitātes novērtējumu veica ar Kohreina Sadarbības neobjektivitātes riska rīku. Datus apkopoja, lietojot fiksētā vai nejaušības efekta modeļus.
Rezultāti
Kā derīgi tika identificēti 20 nejaušināti kontrolēti pētījumi: deviņi par pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un 11 pētījumi par pacientiem ar psoriātisko artrītu.
Apkopotā analīze uzrādīja, ka IL–17 inhibitoriem ir augstāks atbildreakcijas rādītājs no primārā (p < 0,05) un sekundārā izejas punkta (p < 0,05), ārstējot pacientus, kuriem ir AS/PsA.
Turklāt atšķirības šajos rādītājos nebija atkarīgas no pētījumā izmantotās zāļvielas, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar AS. Toties PsA pacientiem slimības simptomus pietiekamā apmērā mazināja visi IL–17 inhibitori, izņemot brodalumabu.
Būtiski piebilst, ka pēc IL–17 inhibitoru lietošanas ievērojams uzlabojums bija gan AS, gan PsA simptomu kontrolē, turklāt arī tad, ja pirms tam bija lietoti citi bioloģiskie medikamenti, piemēram TNF inhibitori.
Taču AS pacientiem bija augstāks risks attīstīties IL–17 inhibitoru izraisītām blaknēm un infekcijai (p < 0,05). Toties netika novērots paaugstināts risks blakņu attīstībai PsA pacientiem, lietojot tos pašus IL–17 inhibitorus.
Dr. I. Buliņa: “IL–17 citokīnu darbībai ir nozīmīga loma gan ankilozējošā spondilīta, gan psoriātiskā artrīta patoģenēzē, tāpēc IL–17 inhibitoru lietošana ir būtisks instruments šo slimību ārstēšanā.
Bioloģisko slimību modificējošo pretreimatisma medikamentu efektivitāti nav iespējams paredzēt individuāli katram pacientam, un līdz šim nav izdevies atrast universālu principu, lai izvēlētos vispiemērotāko medikamentu reimatiskās slimības ārstēšanā katram pacientam, tāpēc medikamentu efektivitāte galvenokārt tiek vērtēta klīniskajā praksē, sekojot reimatiskas slimības ārstēšanas vadlīnijām. IL–17 inhibitori iekļauti gan ankilozējošā spondilīta, gan psoriātiskā artrīta ārstēšanas vadlīnijās.
Medikamenta efektivitātes un blakusparādību riski jāvērtē katram individuālam pacientam. Zinātniskās publikācijas pētījumu par IL–17 inhibitoru drošumu un efektivitāti secinājumi jāvērtē padziļināti, sekojot turpmākajiem pētījumu datu apkopojumiem.”
Slimību modificējošu pretreimatisma zāļu secība: pacientu ārstēšanas kursu kopums un prognozes faktori tocilizumaba lietošanai monoterapijā
AVOTS: Solomon DH, Xu C, Collins J, et al. (2021). The sequence of disease-modifying anti-rheumatic drugs: pathways to and predictors of tocilizumab monotherapy. Arthritis research & therapy, 23(1), 26. https://doi.org/10.1186/s13075-020-02408-4.
Reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanā izmantoti daudzi bioloģiskie slimību modificējošie pretreimatisma zāļu varianti, taču skaidra to lietošanas secība nav postulēta. Lēmums par labu kādam no bioloģiskajiem preparātiem var būt atkarīgs no atbildreakcijas uz iepriekšējo medikāciju, pacienta blakusslimībām, pacienta un ārsta izvēles, apdrošināšanas. Turklāt grūti optimizēt lēmuma pieņemšanu, jo iespējamā izvēle pareizai secībai ir plaša.
RA ārstēšanā izmantojamās secības autori pētīja ar diskrēta stāvokļa Markova modeļiem, kas līdz šim šāda tipa pētījumos izmantoti maz. Pētnieki sevišķi pievērsās tocilizumaba (TCZ) monoterapijas analīzei, jo šim bioloģiskajam preparātam jau ir pierādīta laba efektivitāte iepretī citiem bioloģiskajiem medikamentiem un pacienti pārsvarā dod priekšroku monoterapijai, nevis kombinācijām.
Metodes
Lai izstrādātu metodi, kas kvantitatīvi noteiktu potenciālās ārstēšanas secības ar bioloģiskajām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izmantoja datus no lielapjoma RA reģistra Corrona.
Koncepcijas pierādīšanai tika pētīti pacienti, kuri kādā brīdī sākuši lietot TCZ monoterapijā. Pētījumā tika iekļauti pacienti, kas RA ārstēšanai sākuši lietot bioloģiskos medikamentus, un izmaiņas viņu ārstēšanā fiksēja ik pēc sešiem mēnešiem, uzmanību pievērošot TCZ monoterapijas vietai secībā. Uzraudzīts mašīnmācības algoritms izskaitļoja ilgtermiņa pacienta faktorus, kas saistīti ar izvēli TCZ lietošanai monoterapijā.
Rezultāti
Piecus gadus tika sekots līdzi 7300 pacientiem, kuriem RA ārstēšana ar bioloģiskajiem medikamentiem sākta pēc neveiksmīgas konvencionālo slimību modificējošo pretreimatisma zāļu lietošanas. Pacientu vidējais vecums bija 58 gadi, 78 % sieviešu, vidējais slimības ilgums pētījuma sākumā — pieci gadi.
No visiem RA gadījumiem 57 % bija seropozitīvi. Sekošanas laikā par TCZ lietošanu monoterapijā ziņoja 287 pacienti (3,9 %) ar vidējo periodu 25,6 mēneši kopš ārstēšanas sākuma ar bioloģiskajiem medikamentiem kā tādiem.
82 % no pacientiem, kas TCZ lietoja monoterapijā, šāda terapijas maiņa izvēlēta trīs gadu laikā kopš bioloģisko preparātu sākšanas. 93 % pacientu uz TCZ monoterapijā pārgājuši no kādas kombinācijas ar TCZ, TNF inhibitora vai cita bioloģiskā medikamenta. Tikai neliels skaits pacientu (0,6 %) kā pirmo bioloģisko medikamentu RA ārstēšanā saņēmuši TCZ monoterapijā. Mainīgie, kas bija saistīti ar TCZ lietošanu monoterapijā, bija lielāks pacienta vecums, garāks slimības ilgums, seronegativitāte, augstāka slimības aktivitāte un TNF inhibitoru nelietošana pirms tam.
Pētījums uzsver variablo RA ārstēšanas secību ar bioloģiskajiem medikamentiem un apliecina, ka dati no reālās klīniskās prakses pētījumiem palīdzētu izstrādāt noderīgu informāciju dinamiskai un efektīvai RA ārstēšanas stratēģijai nākotnē.
Dr. I. Buliņa: “Tocilizumaba loma reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir nozīmīga, šo medikamentu bieži lieto monoterapijā, ja kombinācija nav iespējama citu medikamentu blakusparādību dēļ. Publikācijas autori precīzi norāda, ka medicīnā balstāmies uz pētījumu rezultātiem, saprotot, ka pētījumos pastāv izslēgšanas kritēriji, kurus ne vienmēr varam lietot reālajā klīniskajā medicīnā, ārstējot pacientus, tāpēc reālās klīniskās medicīnas medikamentu drošuma, efektivitātes dati ir nozīmīgi un to apkopošana un izvērtēšana ir jāturpina.”
Ķermeņa masas indekss ietekmē TNF inhibitoru lietošanas ilgumu
AVOTS: Elalouf O, Lidar M, Reitblat T, et al. (2021). High Body Mass Index is Associated with Shorter Retention of Tumor Necrosis Factor-Alpha Blocker Treatment in Rheumatoid Arthritis. Biologics: targets & therapy, 15, 279-287. https://doi.org/10.2147/BTT.S290169.
Perspektīvā kohortas pētījumā noskaidrots, kā ĶMI ietekmē reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanu ar audzēja nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitoriem.
Materiāli un metodes
Kohortas pētījumā analizēti dati no slimību reģistra Izraēlā par iekaisīgām slimībām pacientiem ar RA, kam sākta terapija ar TNF blokatoriem. Dati vākti 2011.—2019. gadā.
Pacienti tika iedalīti četrās grupās: ar normālu svaru (ĶMI < 24,9 kg/m²), virssvaru (ĶMI 25—29,9 kg/m²2), aptaukošanos (ĶMI 30—34,9 kg/m²) un morbīdu aptaukošanos (ĶMI ≥ 35 kg/m²).
Ārstēšanas pārtraukšana medikamenta neefektivitātes dēļ tika definēta kā notikums, medikācija ilgāk par trīs mēnešiem definēta kā lietošanas kurss. No notikuma brīvu izdzīvotību aprēķināja ar Cox regresijas metodi.
Rezultāti
Noslēguma analīzē iekļāva 521 RA pacientu (80 % sieviešu), kas lietoja etanerceptu, infliksimabu, adalimumabu vai golimumabu. Analīzē iekļautas 818 ārstēšanas sākšanas: 334 (41 %) normāla svara grupā, 261 (32 %) virssvara grupā, 144 (17%) aptaukošanās grupā un 79 (10 %) morbīdas aptaukošanās grupā.
No sāktajiem RA terapijas līdzekļiem 326 gadījumos (40 %) izvēlēts etarnecepts, 215 (26 %) adalimumabs, 197 (24 %) infliksimabs, 80 (10 %) golimumabs.
Izrādījās, ka ĶMI inversi saistīts ar zāļu izdzīvotību — morbīdi aptaukojušies pacienti ārstēšanu lēma pārtraukt ticamāk nekā pacienti ar normālu svaru (riska attiecība 2,28; 95 % TI 1,67—3,10, p < 0,01). Šī saistība apakšgrupu analīzē saglabājās nozīmīga katras zāļvielas grupā (izņemot golimumabam). Adalimumaba maiņas rādītājs salīdzinājumā ar etanerceptu bija augstāks (riska attiecība 1,51; 95 % TI 1,20—1,91, p < 0,01), nekādas citas būtiskas atšķirības starp zālēm netika atrastas.
Dr. I. Buliņa: “Paaugstināts ķermeņa masas indekss ir nozīmīgs spēlētājs visu reimatisko slimību patoģenēzē, jo šiem pacientiem tauku šūnu jeb adipocītu aktivitāte ir augstāka un vērsta hroniska iekaisuma uzturēšanas virzienā.
Šie faktori precīzi atspoguļo, kāpēc pacientiem ar paaugstinātu ĶMI varētu būt aktīvāka hroniska iekaisuma slimība un kāpēc tās aktivitātes mazināšanā būtu jāizmanto lielākas medikamentu devas, kas varētu izraisīt nelabvēlīgu apburto loku: palielinot medikamentu devas vai saīsinot lietošanas intervālus, lai sasniegtu mazāku slimības aktivitāti, pieaug blakusparādību skaits un smagums, tāpēc terapija, iespējams, būs jāatceļ un slimības aktivitāte pieaugs.
Ar pacientu pārrunājot aspektus par ĶMI un slimības aktivitāti, un iespējamajām blakusparādībām, ko izraisa slimības aktivitātes apturēšanā lietotie medikamenti, vismaz daļu pacientu varētu motivēt normalizēt ĶMI, tādējādi palielinot iespēju sasniegt katras reimatiskās slimības ārstēšanas galveno mērķi — slimības remisiju.”
TNFα inhibitori uzrāda aizsargājošu efektu pret Covid–19 infekciju pacientiem ar reimatoīdo artrītu un seronegatīvām spondiloartropātijām
AVOTS: Salesi M, Shojaie B, Farajzadegan Z, et al. (2021). TNF-α Blockers Showed Prophylactic Effects in Preventing COVID-19 in Patients with Rheumatoid Arthritis and Seronegative Spondyloarthropathies: A Case-Control Study. Rheumatology and therapy, 1-16. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s40744-021-00342-8.
AKE2 inhibitoru un SARS–CoV–2 mijiedarbība ir būtisks faktors tādu iekaisuma proteīnu kā TNFα atbrīvošanai vīrusinfekcijas laikā. Publikācijas autori izteica hipotēzi, ka TNFα inhibitori var novērst inficēšanos ar Covid–19 vai mazināt smagos simptomus.
TNFα inhibitori plaši izmantoti, lai ārstētu dažādas autoimūnas slimības, arī reimatoīdo artrītu (RA) un seronegatīvas spondiloartropātijas (SpA). Tāpēc tika pētīts, vai šie medikamenti var novērst Covid–19 sastopamības biežumu pacientiem ar SpA vai RA.
Materiāli un metodes
Gadījumu kontroles pētījumā ar strukturētu anketu noskaidroja Covid–19 sastopamības rādītājus 254 pacientiem ar RA vai SpA, no kuriem 45 % vismaz trīs mēnešus pandēmijas laikā bija ārstēti ar kādu no TNFα inhibitoriem (infliksimabu, adalimumabu, etanerceptu). Intervijas notika divreiz: pētījuma sākumā un beigās (2020. gada jūnijs—decembris).
Pacienti ar Covid–19 infekciju pētījuma laikā vai pirms tā tika definēti kā gadījumi. Kontroles grupa bija pacienti bez inficēšanās pieredzes ar Covid–19. Datus analizēja ar aprakstošās statistikas palīdzību, bet, lai noteiktu attiecību starp Covid–19 sastopamību un neatkarīgajiem mainīgajiem, izmantoja loģistiskās regresijas modeli.
Rezultāti
Ļoti neliela daļa pacientu, kas ārstēti ar TNFα blokatoriem (5,22 %, 6/115), līdz pētījuma brīdim bija pārslimojuši Covid–19 infekciju, bet tie, kas TNFα blokatorus nebija saņēmuši, ar Covid–19 slimoja ievērojami biežāk (27, 34 %, 38/139). Ņemot vērā aprēķinātās iespēju attiecības, risku saslimt ar Covid–19 adalimumabs, infliksimabs un etanercepts samazināja attiecīgi par 96,8 %, 95 % un 80,3 % (p < 0,05). Tāpēc varam pieņemt, ka TNFα blokatori mazina iespējamību saslimt ar Covid–19 pacientiem ar RA vai SpA.
Dr. I. Buliņa: “Hronisku iekaisuma artrītu pacientiem Covid–19 norit tikpat smagi kā vispārējā populācijā. Dažās publikācijās (Rosenbaum JT, Weisman MH, Hamilton H, Shafer C, et al. The Journal of Rheumatology, Feb 2022, 49(2): 225-229; DOI: 10.3899/jrheum.210742; Conway R, Konig MF, Graef ER, et al. Inflammatory arthritis in patients with COVID-19. Transl Res, 2021; 232: 49-59. doi:10.1016/j.trsl.2021.02.010) norādīts, ka TNF inhibitoru lietošanai varētu būt aizsargājošs efekts pret smagu Covid–19 infekciju atsevišķiem pacientiem. Tomēr pēdējos mēnešos ir dažas publikācijas, kur norādīts, ka reimatisko slimību pacientiem Covid–19 var noritēt smagāk, uzsverot, ka būtiska nozīme ir tādām blakusslimībām kā hroniskas elpošanas sistēmas slimības, kardiovaskulārās slimības, paaugstināts ĶMI, cukura diabēts, ļaundabīgi audzēji. Reimatoloģijā ir maz nejaušinātu, divkārt maskētu pētījumu lielam pacientu skaitam, kuros būtu nepārprotamas atbildes uz jautājumiem, kas būtiski klīniskajā medicīnā un zinātnē, ņemot vērā pacientu daudzumu, kuri slimo ar reimatiskām slimībām.
Tāpēc īpaši Covid–19 pandēmijas laikā izveidotas vairākas starptautiskas reimatologu apvienības, kas sadarbojas, lai nodrošinātu iespējami precīzāku informāciju par kāda jautājuma risinājumu, lai to varētu lietot lielākai daļai noteiktas reimatiskas slimības pacientu.
Vai mēs varam pieņemt, ka TNFα blokatori mazina iespējamību saslimt ar Covid–19 pacientiem ar RA vai SpA? TNFα blokatora lietotājiem RA vai SpA gaita ir bijusi vismaz vidēji smaga atbilstoši ārstēšanas vadlīnijām, saskaņā ar kurām ir indikācijas lietot TNFα blokatorus. Ja ar ārstēšanas palīdzību izdevies sasniegt remisiju un savā ziņā mazināt riskus smagākiem notikumiem un blakusslimībām, kuru pamatā ir hronisks iekaisums, piemēram, ateroskleroze, tad, domājams, šo kombinēto aspektu dēļ veiksmīga RA vai SpA terapija individuālus pacientus var pasargāt no smagas Covid–19 gaitas.”
Dati no reimatoīdā artrīta reģistra: pacienta un ārsta ziņotā efektivitāte par tofacitiniba un TNF inhibitoru efektivitāti
AVOTS: Movahedi M, Cesta A, Li X, et al and OBRI Investigators (2022). Physician and Patient Reported Effectiveness are similar for Tofacitinib and TNFi in Rheumatoid Arthritis: Data from a Rheumatoid Arthritis Registry. The Journal of rheumatology, jrheum.211066. Advance online publication. https://doi.org/10.3899/jrheum.211066.
Tofacitinibs (TOFA) ir perorāli lietojams, mazmolekulārs medikaments, ko izmanto reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanā, viena no vairākām alternatīvām audzēja nekrozes faktora inhibitoriem.
Pētījumā novērtēja ārsta un pacienta ziņotos efektivitātes rādītājus, salīdzinot TOFA un TNFi, izmantojot reālus datus no Ontārio Labas prakses izpētes iniciatīvas (OBRI).
Metodes
Pacienti, kam sākta terapija ar TOFA vai TNFi, 2014.—2019. gadā tika iekļauti OBRI. Efektivitātes novērtējums no ārsta un pacienta pētījumam tika izgūts ārstēšanas sākumā un pēc sešiem mēnešiem, noskaidrojot klīnisko slimības aktivitātes indeksu (CDAI) un reimatoīdā artrīta slimības aktivitātes indeksu (RADAI).
Rezultāti
No pētījuma 419 pacientiem terapija ar TNFi tika sākta 226, ar TOFA — 193. Pacientiem, kam sāka TNFi, slimības ilgums pirms pētījuma bija vidēji 8 gadi, bet tiem, kam sāka TOFA — 12,6 gadi. Mazāka iespējamība, ka līdz tam lietoti kādi citi bioloģiskie preparāti, bija TNFi grupā (21,7 %) nekā TOFA grupā (67,9 %).
Pacientu proporcija, kuri iekļaujas CDAI zemas slimības aktivitātes grupā vai sešos mēnešos sasniedza remisiju, bija 36,7 % TNFi grupā un 33,2 % TOFA grupā. Netika novērota vērā ņemama atšķirība starp CDAI zemas slimības aktivitāti/remisiju (OR: 0,85, 95 % TI 0,51—1,43) un RADAI koeficientu (0,48, 95 % TI -0,18—1,14). Pētnieki secināja, ka sešus mēnešus pēc TNFi vai TOFA saņemšanas ārsta un pacienta ziņotā ārstēšanas efektivitāte ir līdzīga un būtiskas atšķirības nav novērotas.
Dr. I. Buliņa: “TNFi un TOFA efektivitāte reimatoīdā artrīta pacientiem gan klīniskajos pētījumos, gan reālajā klīniskajā dzīvē ir pārliecinoša lielākajai daļai pacientu. Ņemot vērā Sing JA publikācijas Risks and Benefits of Janus Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis—Past, Present, and Future (N Engl J Med, 2022; 386: 387-389. DOI: 10.1056/NEJMe2117663) datus, šobrīd pastiprināta uzmanība pievērsta TOFA drošuma aspektiem un secinājumus par drošuma aspektu izvērtēšanu pacientu grupā pēc 50 gadu vecuma gaida reimatologu sabiedrība, lai varētu izvēlēties drošāko un efektīvāko terapiju reimatoīdā artrīta pacientiem.”
