PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

HOPS 21. gadsimtā

M. Karlsone, D. Žentiņa
HOPS 21. gadsimtā
Freepik
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) ir novēršama un ārstējama plaušu slimība. HOPS biežākie simptomi ir elpas trūkums, slodzes nepanesība un produktīvs klepus. Šobrīd HOPS ir trešais biežākais nāves cēlonis pasaulē. [1; 2]

SAĪSINĀJUMI

SABAshort-acting beta 2 agonist — īsas darbības bēta agonists

SAMAshort-acting muscarin agonist — īsas darbības antiholīnerģiķi

LAMAlong-acting muscarin antagonist — ilgas darbības antiholīnerģiķi

LABAlong-acting beta2 agonist — ilgas darbības bēta agonists

IGSinhaled corticosteroids — inhalējamie kortikosteroīdi

PDE–4i — fosfodiesterāzes–4 inhibitori

HOPS patoģenēze

Plaušu funkcijas trajektorijas no dzimšanas līdz nāvei [3] Plaušu funkcijas trajektorijas no dzimšanas līdz nāvei [3]
Attēls
Plaušu funkcijas trajektorijas no dzimšanas līdz nāvei [3]

Mūsdienās mainās uzskati par HOPS etioloģiju un patoģenēzi.

Lai gan par galveno riska faktoru vēl arvien tiek uzskatīta smēķēšana, jāņem vērā arī citi akumulējoši faktori, jo epidemioloģiskie pētījumi rāda, ka pat līdz 40 % HOPS pacientu nekad nav smēķējuši.

HOPS var saukt par poliģenētisku slimību; Hobbs et al ziņojumā izdalīti 22 genoma lokusi, uz kuriem kādā vecuma posmā, iedarbojoties vides faktoriem, ticamāk attīstīsies HOPS.

Līdz šim galveno lomu patoģenēzē noteica divu lielumu — ģenētikas un apkārtējās vides — mijiedarbība, tomēr šobrīd arvien vairāk tiek uzsvērta trešā lieluma — laika ass — nozīme slimības attīstībā. Viena un tā pati mijiedarbība starp ģenētiku un vidi var radīt dažādas vecumam atbilstīgas izmaiņas pacienta organismā. [3] Pētnieki Fletcher un Peto 1977. gadā [4] radīja plaušu funkcijas modeli, kurš paredzēja, ka plaušu funkcija sāk mazināties pēc 25 gadu vecuma. Šāds modelis bija neprecīzs, jo neparedzēja, ka pat līdz 12 % indivīdu no vispārējās populācijas var būt iedzimti plaušu attīstības traucējumi (attēls).

Šādiem indivīdiem, salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu plaušu funkciju, ir lielāks risks saslimt ar HOPS, metaboliskām slimībām, kardiovaskulārām slimībām, kā arī ir agrīnas nāves risks. [3]

HOPS smaguma pakāpes

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) izdalītas četras HOPS smaguma pakāpes (no A līdz D) pēc FEV1 (forsētās izelpas tilpuma vienā sekundē) no paredzētā lieluma, pacienta simptomiem (pēc CAT (COPD Assesment Test) vai mMRC (modified Medical Research Council Scale) skalām), uzliesmojumiem un stacionēšanas reizēm pēdējā gada laikā (tabula).

HOPS smaguma pakāpes [1] HOPS smaguma pakāpes [1]
Tabula
HOPS smaguma pakāpes [1]

HOPS ārstēšana

Šīs slimības ārstēšana fokusējas uz pacienta dzīves kvalitātes uzlabošanu un slimības uzliesmojumu novēršanu.

Blakus medikamentozai ārstēšanai, fizioterapijai un skābekļa terapijai pastāv arī ķirurģiskas iespējas, piemēram, plaušu tilpumu samazinošas operācijas, bullektomija, plaušu transplantācija un bronhoskopiskas plaušu tilpumu mazinošas ārstēšanas metodes. [5]

Nemedikamentoza terapija

Izvairīšanās no kairinošiem faktoriem, smēķēšanas atmešana ir galvenā nemedikamentozā HOPS profilakses un ārstēšanas metode. Būtiska ir arī HOPS pacientu vakcinācija pret gripu un pneimokokiem, izglītošana, blakusslimību diagnostika un ārstēšana, fizioterapija. [1]

HOPS pacientu dzīves kvalitāti lielā mērā ietekmē skeleta muskuļu disfunkcija, kas laika gaitā rodas oksidatīvo muskuļu šķiedru zuduma dēļ. Savukārt pacientiem ar muskuļu masas zudumu ir augstāka mirstība HOPS dēļ. [6; 7]

Medikamentozā terapija

HOPS medikamentozās ārstēšanas stūrakmens ir bronhodilatatoru pareiza lietošana. Atbilstīgi HOPS smaguma pakāpei pēc GOLD (A—D) klasifikācijas katrai grupai tiek izdalīti piemērotākie bronhodilatatori:

  • A grupa: pirmā izvēle ir SABA vai SAMA pēc vajadzības; otrā izvēle ir LAMA vai LABA vai SABA + SAMA;
  • B grupa: pirmā izvēle ir LAMA vai LABA, otrā izvēle — LAMA + LABA;
  • C grupa: pirmā izvēle ir IGS + LABA vai LAMA, otrā izvēle — LAMA + LABA;
  • D grupa: pirmā izvēle ir LAMA vai LABA + LAMA vai IGS + LABA, otrā izvēle ir IGS + LABA + LAMA vai IGS + LABA + PDE–4i vai LAMA + LABA. [1]

Lielai daļai smagas pakāpes HOPS pacientu terapija ir LABA + LAMA kombinācija, tomēr pēdējos gados tiek pētīts ieguvums no trīskāršās kombinācijas (LABA + LAMA + IGS) vienā inhalatorā. Pacientiem, lietojot vienu inhalatoru, novērojama lielāka līdzestība terapijai un labāka izpratne par lietošanas tehniku. Pirmā apstiprinātā HOPS trīskāršā terapija bija Glycopyronium / Formoterol fumarate / Beclomethasone dipropionate (GFB).

Praksē ieguvums no trīskāršās terapijas varētu būt GOLD D pakāpes pacientiem, kuriem standarta terapijas fonā saglabājas uzliesmojumi, bet asins analīzēs — palielināts eozinofilo leikocītu skaits (> 100 × 109/l). Tomēr, piemērojot šādu kombināciju, rūpīgi jāseko iedarbībai; ja pārliecinoša efekta nav un turpinās uzliesmojumi trīskāršas terapijas fonā, jāatceļ IGS, jo ir risks attīstīties ar IGS asociētai pneimonijai. [8]

Skābekļa terapija

HOPS terapijā skābeklis tiek lietots jau ~ 40 gadus. Skābekļa terapijas aprīkojums ir daudzveidīgs: gan stacionārie skābekļa koncentratori lietošanai mājās, gan pārnēsājamais skābekļa aprīkojums, proti, saspiestā skābekļa baloni, pārnēsājami koncentratori un šķidrā skābekļa ierīces. Lielākoties pacienti kombinācijā lieto stacionāro skābekļa koncentratoru un kādu no pārnēsājamām skābekļa ierīcēm.

Pētījumā par 507 HOPS pacientiem visbiežākā skābekļa ierīču kombinācija bija stacionārais skābekļa koncentrators un saspiestā skābekļa balons ar skābekli taupošo ierīci (24 %). Nākamā visizplatītākā metode (17 %) bija stacionārais skābekļa koncentrators, ko lietoja kopā ar saspiestā skābekļa balonu bez skābekli taupošas iekārtas. Tam sekoja stacionārais un pārvietojamais skābekļa koncentrators (11 %). Kopumā tika lietotas vairāk nekā 25 skābekļa terapijas kombinācijas. [9]

Daudzcentru pētījumā NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Trial) salīdzināja nepārtrauktu skābekļa terapiju (24 h/dnn) un skābekļa terapiju nakts laikā HOPS pacientiem. Dati uz stacionārajiem skābekļa koncentratoriem parādīja, ka patiesais skābekļa lietošanas ilgums bija ~ 18 h/dnn nepārtrauktā skābekļa terapijas grupā un 12 h/dnn nakts skābekļa terapijas grupā. Pacienti tika novēroti aptuveni 19 mēnešus. Pētījums parādīja, ka būtiski zemāks mirstības līmenis ir nepārtrauktā skābekļa terapijas grupā — pēc 12 mēnešiem tas bija 11,9 % iepretī 20,6 % nakts skābekļa terapijas grupā, savukārt pēc 24 mēnešiem — 22,4 % pret 40,8 % mirušo. [9]

Vairāku lielu pētījumu (NOTT, LOTT un MRC) rezultāti rāda, ka ilgstoša skābekļa terapija, kas ilgāka par 15 h/dnn, ir dzīvību glābjoša HOPS pacientiem ar smagu hipoksēmiju miera stāvoklī. Pacientiem ar vidēju hipoksēmiju miera stāvoklī nav pierādīts mirstības samazinājums no šādas terapijas. [9]

Īslaicīga skābekļa terapija, kas lietota izteiktas hipoksēmijas ārstēšanai mājas apstākļos, piemēram, pēc HOPS uzliesmojuma, var hipoksēmiju miera stāvoklī uzlabot pat līdz trīs mēnešiem. [9]

Smagos gadījumos, kad HOPS uzliesmojumu pavada akūta respiratoriska mazspēja, standarta terapija ir neinvazīvā (plaušu) ventilācija (NIV). [2]

Biežāk izmantotie skābekļa baloni der lietošanai 1—4 h, ilgumu nosaka skābekļa terapijas intensitāte (variē no 2 līdz 4 l/min.). Ir arī gudras, skābekli ekonomējošas ierīces, kas darbojas brīžos, kad pacients veic ieelpu, tādā veidā pagarinot skābekļa balona lietošanas ilgumu. [9]

Hroniskā un subakūtā skābekļa terapija mājās

Sākot ar 2021. gada vasaru, Nacionālais veselības dienests sāka nodrošināt ambulatoru skābekļa terapiju par valsts budžeta līdzekļiem hroniskai un subakūtai pacientu plūsmai. [10]

Hronisko pacientu plūsmā ir ambulatori pacienti ar aizdomām par hronisku elpošanas mazspēju, kā arī pacienti, kuriem līdz šim jau bija nepieciešama skābekļa terapija, taču tā netika nodrošināta vai arī tika nodrošināta par pacienta līdzekļiem. Lai pamatotu nepieciešamību pēc ambulatoras skābekļa terapijas, jāveic divas arteriālo asiņu gāzu analīzes remisijas periodā. Arteriālo asiņu gāzu analīzi var veikt pneimonologa vai kardiologa ambulatorās pieņemšanas laikā, iepriekš par to vienojoties ar konkrēto ārstu.

Skābekļa koncentrators ārpus ārstniecības iestādes tiek nodrošināts pacientiem ar:

  • hronisku elpošanas nepietiekamību, ja parciālais skābekļa spiediens (PaO2) ≤ 55 mmHg (≤ 7,3 kPa),

vai:

  • hronisku elpošanas nepietiekamību, ja PaO2 ≤ 60 mmHg (≤ 8,0 kPa), un pacientam diagnosticēta:
    • kardiāla vai respiratoriska slimība ar sekundāru policitēmiju (Htc ≥ 55 %) vai pulmonālu hipertensiju, vai perifēriskām tūskām, vai nakts hipoksēmiju;
    • pulmonāla hipertensija.

Pacienti, kas ārstējušies stacionārā un kam diagnosticēta elpošanas mazspēja, kuras dēļ skābekļa terapija jāturpina ambulatori, pieskaitāmi subakūtu pacientu plūsmai. Lai saņemtu skābekļa terapiju mājas apstākļos, konkrētā pacienta veselības stāvoklim jāatbilst tiem pašiem kritērijiem, kas pieminēti kontekstā ar hronisko pacientu plūsmu (skatīt iepriekš). Taču atšķirībā no hronisko pacientu plūsmas, lai nozīmētu skābekļa terapiju, pacientam izrakstoties no stacionāra, nepieciešams veikt tikai vienu asins gāzu analīzi. Pieteikums skābekļa terapijas saņemšanai mājas apstākļos aizpildāms e–veselības mājaslapā.

Subakūtas skābekļa terapijas pakalpojums no veselības aprūpes budžeta līdzekļiem tiek apmaksāts līdz trīs mēnešiem. Ja pacientam jau sākotnēji paredzēta skābekļa terapija, kas ilgāka par trīs mēnešiem, jānorāda nepieciešamība pēc atkārtotas pneimonologa vai kardiologa vizītes tuvāko trīs mēnešu periodā, lai izskatītu terapijas turpināšanas nepieciešamību. [10]

Ķirurģiska HOPS terapija

Ārstēšanas metodes, kas uzlabo dzīvildzi, ir smēķēšanas atmešana, skābekļa terapija pacientiem ar hipoksiju miera stāvoklī un plaušu tilpuma samazināšanas operācija.

Gan ķirurģisko, gan bronhoskopisko metožu mērķis ir samazināt slimības skarto plaušu daļu, lai sasniegtu elasticitātes un izelpotā tilpuma pieaugumu, samazinātu ieelpotā gaisa tilpumu un uzlabotu diafragmas un krūškurvja sienas savstarpējo mehāniku.

Plaušu tilpumu samazinoša operācija

Kopš Otrā pasaules kara laika veiktas līdzīgas medicīniskas manipulācijas mūsdienās zināmajām plaušu tilpumu samazinošajām operācijām. Pacientiem, kas pēc šīm operācijām izdzīvoja, tika novērota simptomu mazināšanās. Lai gan šī metode ir apstiprināta, lielo izmaksu, reto speciālistu un specializēto ārstniecības centru dēļ mūsdienās to izmanto reti.

Emfizēmas ārstēšanas pētījumā noskaidrots, ka, salīdzinot ar medikamentozo ārstēšanu, plaušu tilpumu samazinoša operācija var sniegt būtisku dzīvildzes uzlabojumu zema riska pacientiem ar zemu fizisko izturību, kuriem HOPS galvenokārt skārusi plaušu augšdaivas. [5]

Bronhoskopiskas manipulācijas

Liela daļa HOPS pacientu nekvalificējas plaušu tilpumu samazinošām operācijām — šiem pacientiem tiek veiktas bronhoskopiskas manipulācijas, kas saistītas ar ievērojami mazāku komplikāciju risku. Vienu no pirmajām endoskopiskajām HOPS ārstēšanas metodēm aprakstīja torakālais ķirurgs Sabanathan 1996. gadā Lielbritānijā. [5]

Metodes pamatā bija bloķēt gaisa plūsmu pa dabiskajiem elpceļiem konkrētā reģionā, izraisot šīs plaušu daļas sarukumu, tādā veidā mazinot plaušas tilpumu. Kopš tā laika emfizēmas ārstēšanai attīstījušās vairākas citas endobronhiālas metodes: elpceļu apejas stenti, plaušu hermētiķi, endobronhiālie vārsti, karsto tvaiku ablācija, mērķēta plaušu daļas denervācija. [5]

Plaušu transplantācija

Pirmā plaušu transplantācija HOPS pacientam tika veikta 1970. gadā, bet kā standarta ķirurģisku terapiju to sāka izmantot tikai 80. gadu beigās.

Tradicionāli HOPS bija biežākā indikācija plaušu transplantācijai, tomēr mūsdienās plaušu transplantācija galvenokārt tiek veikta pacientiem ar plaušu intersticiālām slimībām, nobīdot HOPS otrajā vietā. [11]

Plaušu transplantācija ir relatīvi grūta metode tās sarežģītības, dārdzības un speciālistu trūkuma dēļ. Latvijā līdz šim nav veikta neviena plaušu transplantācija — šī statistika tuvākajos gados, visticamāk, nemainīsies. Lai veiksmīgāk atlasītu pacientus plaušu transplantācijai, tika radīts BODE indekss, kas ietver informāciju par ķermeņa masas indeksu (BMI; B), elpceļu obstrukcijas pakāpi (O), aizdusu (D) un fizisko sagatavotību (E).

Salīdzinājumā ar GOLD slimības smaguma klasifikāciju, kuras pamatā ir spirometrijas dati, BODE indekss ir precīzāks indikators mirstīguma prognozēšanai, jo var sniegt informāciju par pacienta vispārējo nespēju slimības progresēšanas gadījumā. Pacientiem ar BODE indeksu > 7 mirstība tuvākajos četros gados pieaug līdz 80 %; dzīvildzes ziņā šiem pacientiem no plaušu transplantācijas ir lielākais ieguvums. [11]

Plaušas var transplantēt unilaterāli, bilaterāli vai arī kopā ar sirdi. Ap 60 % no HOPS transplantētajiem pacientiem veikta bilaterāla plaušu transplantācija, kam, salīdzinot ar vienpusēju plaušu transplantāciju, ir labāki rezultāti pacientiem vecumgrupā līdz 60 gadiem. Lai gan pēc plaušu transplantācijas uzlabojas plaušu funkcijas un dzīves kvalitāte un pieaug slodzes panesība, dzīves ilgums pēc plaušu transplantācijas nav garš. 2010.—2017. gadā pacientiem ar dažādām patoloģijām pēc plaušu transplantācijas vidējā dzīvildze bija 6,7 gadi. Jāpiezīmē, ka plaušu transplantācija ir pēdējais ārstēšanas variants, pirms kura vēlams izskatīt mazāk invazīvas metodes, piemēram, plaušu tilpumu samazinošas operācijas un endobronhiālas manipulācijas. [11]

Paliatīvā terapija HOPS pacientiem

Paliatīvā terapija ir rūpes, kas primāri fokusējas uz pacienta un pacienta tuvinieku dzīves kvalitātes uzlabošanu un ciešanu atvieglošanu pacienta dzīves beigu posmā. [2] Vairāku pētījumu rezultāti rāda, ka HOPS pacienti cieš no krietni nepanesamākiem simptomiem nekā pacienti ar neoperējamu plaušu vēzi, tomēr HOPS pacienti krietni retāk nekā vēža pacienti saņem paliatīvo ārstēšanu un aprūpi. [12]

Daudziem smagas pakāpes HOPS pacientiem par spīti adekvātai medikamentozai un skābekļa terapijai saglabājas elpas trūkums, panikas lēkmes, depresija un nogurums. [2]

Pētījumi ar opiātiem uzrāda būtisku elpas trūkuma mazināšanos, miega kvalitātes un fiziskās izturības uzlabošanos, ikdienā lietojot ilgstošas darbības morfija hidrohlorīdu tablešu formā.

Ģimenes ārsti un terapeiti šos medikamentus izraksta novēloti un ar pārlieku piesardzību, baidoties no elpošanas centra nomākšanas. [13; 14]

Liels valsts mēroga pētījums Zviedrijā rāda, ka opiātu lietošana mazā devā (≤ 30 mg/dnn) morfija hidrohlorīda tablešu formā nepalielina HOPS pacientu hospitalizācijas vai nāves risku. [15]

HOPS un Covid–19 infekcija

Covid–19 pandēmiju izraisījušais SARS–CoV–2 vīruss jau ir paņēmis gandrīz piecu miljonu cilvēku dzīvību. [16] Tā kā Covid–19 smagākās izpausmes saistītas ar plaušu iesaisti, ir pamats uzskatīt, ka pacienti ar hroniskām plaušu slimībām (tātad arī HOPS) slimos smagāk. Vairāki slimības simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, raksturīgi gan HOPS, gan Covid–19 pacientiem, tāpēc var gadīties, ka Covid–19 diagnostika HOPS pacientiem ir vēlīna.

Pacientiem, kam tipiskajiem HOPS simptomiem pievienojas arī izteikts nespēks, paaugstināta ķermeņa temperatūra, caureja un/vai vemšana, būtu jāapsver Covid–19 testa veikšana. [2]

Vīrusa iekļūšanu šūnā nodrošina vīrusa S1 pīķa proteīna un mērķa šūnas ACE–2 receptora kompleksa izveide. Šie receptori galvenokārt izvietoti deguna, plaušu, sirds, zarnu un nieru šūnās. [17] Ir veikti pētījumi, kur analizēta šūnu ACE–2 receptoru ekspresija dažādām diagnozēm. [17] Lai gan pētījumu rezultāti nav viennozīmīgi, HOPS pacientiem novērota palielināta ACE–2 receptoru ekspresija. [18; 19]

Nesena epidemioloģisko pētījumu analīze par 8476 hospitalizētiem Covid–19 pacientiem sniedza vērtīgus datus par šo pacientu blakusslimībām. [20] Tika secināts, ka biežākās blakusslimības ir arteriāla hipertensija (23 %), cukura diabēts (13,8 %) un kardiovaskulāras un/vai cerebrovaskulāras blakusslimības (11,84 %). Tikmēr HOPS un astma bija tikai 1,76 % un 1,2 % hospitalizēto Covid–19 pacientu. Turklāt pētījumā tika noteikts, ka pacientiem ar HOPS ir samazināts risks tikt hospitalizētiem saslimšanas ar Covid–19 gadījumā.

Covid–19 ārstēšanas metodes HOPS pacientiem neatšķiras no vispārpieņemtajām Covid–19 ārstēšanas metodēm: iesaka lietot anti–virālo preparātu remdesivīru, kuram nav novērota zāļu mijiedarbība ar IGS. [2] Augstas plūsmas nazālās kaniles tiek rekomendētas kā pirmā izvēle Covid–19 ārstēšanā pacientiem ar akūtu hipoksisku elpošanas mazspēju. Savukārt, izmantojot NIV, kas ir standarta terapija smagiem HOPS pacientiem ar hiperkapnisku elpošanas mazspēju, ir lielāks risks izraisīt mehāniskus plaušu bojājumus.

Vēl jāpiemin fakts, ka jebkuram Covid–19 pacientam iespējami tādi simptomi kā vemšana un šķidra vēdera izeja, kas ievērojami palielina dehidratācijas risku. Tāpēc Covid–19 var īpaši smagi ietekmēt HOPS pacientus, kuriem jau tā ir liels risks muskuļu masas zudumam un malnutrīcijai. Šā iemesla dēļ HOPS pacientiem jāpievērš pastiprināta uzmanība adekvātam uzturam un agrīnai aktivizācijai, ko dažkārt nodrošināt (piemēram, pacientiem ar NIV) ir īpaši sarežģīti. [2] 

Literatūra

  1. Herolds G. Iekšķīgās slimības. 2021.
  2. GOLD committee. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2021. goldcopd.org.
  3. Agustí A, Vogelmeier C, Faner R. COPD 2020: Changes and challenges. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol, 2020; 319(5): L879-L883. doi:10.1152/AJPLUNG.00429.2020
  4. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J, 1997; 1: 1645-1648.
  5. Ashraf O, Disilvio B, Young M, Ghosh S, Cheema T. Surgical Interventions for COPD. Crit Care Nurs Q, 2021; 44(1): 49-60. doi:10.1097/CNQ.0000000000000339
  6. Attaway AH, Welch N, Hatipoğlu U, Zein JG, Dasarathy S. Muscle loss contributes to higher morbidity and mortality in COPD: An analysis of national trends. Respirology, 2021; 26(1): 62-71. doi:10.1111/resp.13877
  7. Adami A, Corvino RB, Calmelat RA, Porszasz J, Casaburi R, Rossiter HB. Muscle Oxidative Capacity Is Reduced in Both Upper and Lower Limbs in COPD. Med Sci Sports Exerc, 2020; 52(10): 2061-2068. doi:10.1249/MSS.0000000000002364
  8. Papaioannou AI, Loukides S, Bakakos P, et al. Dual bronchodilator in the era of triple therapy. Int J COPD, 2020; 15: 2695-2705. doi:10.2147/COPD.S273987
  9. Sculley JA, Corbridge SJ, Prieto-Centurion V, et al. Home Oxygen Therapy for Patients With COPD: Time for a Reboot. Respir Care, 2019; 64(12): 1574-1585. doi:10.4187/respcare.07135
  10. NVD. Skābekļa terapija mājās. 2021. www.vmnvd.gov.lv/lv/skabekla-terapija-majas
  11. Cheronis N, Rabold E, Singh A, Cheema T. Lung Transplantation in COPD. Crit Care Nurs Q, 2021; 44(1): 61-73. doi:10.1097/CNQ.0000000000000340
  12. Almagro P, Yun S, Sangil A, et al. Palliative care and prognosis in COPD: A systematic review with a validation cohort. Int J COPD, 2017; 12: 1721-1729. doi:10.2147/COPD.S135657
  13. Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P, et al. Managing dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: A Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J, 2011; 18(2): 69-78. doi:10.1155/2011/745047
  14. Rocker GM, Simpson AC, Horton R. Opioid therapy for refractory dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: patients’ experiences and outcomes. C Open, 2013; 1(1): E27-E36. doi:10.9778/cmajo.20120031
  15. Ekström MP. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ. Published online 2014.
  16. Worldometers. Covid-19 Coronavirus Pandemic. Published 2021. www.worldometers.info/coronavirus/
  17. Radzikowska U, Ding M, Tan G, et al. Distribution of ACE2, CD147, CD26, and Other SARS-CoV-2 Associated Molecules in Tissues and Immune Cells in Health and in Asthma, COPD, Obesity, Hypertension, and COVID-19 Risk Factors. Vol 75; 2020. doi:10.1111/all.14429
  18. Maes T, Bracke K, Brusselle GG. COVID-19, asthma, and inhaled corticosteroids: Another beneficial effect of inhaled corticosteroids? Am J Respir Crit Care Med, 2020; 202(1): 8-10. doi:10.1164/rccm.202005-1651ED
  19. Leung JM, Yang CX, Tam A, et al. ACE-2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients: Implications for COVID-19. Eur Respir J, 2020; 55(5). doi:10.1183/13993003.00688-2020
  20. Rogliani P, Lauro D, Di Daniele N, Chetta A, Calzetta L. Reduced risk of COVID-19 hospitalization in asthmatic and COPD patients: a benefit of inhaled corticosteroids? Expert Rev Respir Med, 2021; 15(4): 561-568. doi:10.1080/17476348.2021.1850275