Angiotenzīna receptoru–neprilizīna inhibitori
Sakubitrils/valsartāns tika apstiprināts ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes un Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) 2015. gadā kā pirmais veiksmīgais angiotenzīna receptoru–neprilizīna inhibitors (ARNI) tirgū. Medikaments paredzēts pacientiem ar hronisku sirds mazspēju ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF). 2022. gada AHA/ACC/HFSA vadlīnijas iesaka lietot sakubitrilu–valsartānu pacientiem arī ar sirds mazspēju ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF).
Sakubitrils–valsartāns ir ieteicams vīriešu dzimuma pacientiem ar KKIF < 55—60 % un, neatkarīgi no KKIF, sieviešu dzimuma pacientēm. Sirds mazspējas patofizioloģijā ietilpst maladaptīva reakcija, kuras laikā tiek aktivizēta renīna–angiotenzīna–aldosterona sistēma (RAAS), paaugstinot angiotenzīna II (AII) darbību. Zāles darbojas, bloķējot neprilizīna (nātrijurētiskos peptīdus noārda enzīms, ko sauc par neprilizīnu) darbību, novēršot nātrijurētisko peptīdu sadalīšanos, kas veicina šo peptīdu labvēlīgās ietekmes ilgstošu iedarbību. Tiek aktivizēta nātrijurētiskā peptīdu sistēma, kā rezultātā palielinās BNP un NT–proBNP līmenis, kas novērojams sirds mazspējas gadījumā. Šis kompensējošais mehānisms izraisa vazodilatāciju, nātrijurēzi un diurēzi. Nātrijurētiskā peptīdu sistēma darbojas antagonistiski RAAS, neitralizējot angiotenzīna II (AII) un aldosterona darbību. Tā kā neprilizīns noārda AII, neprilizīna inhibēšana izraisa AII uzkrāšanos.
Šī iemesla dēļ neprilizīna inhibitoru nevar lietot atsevišķi, tas jākombinē ar ARB (valsartānu), lai bloķētu angiotenzīna II pārpalikuma ietekmi. Vangs un līdzautori veica metaanalīzi, lai salīdzinātu ARNI un AKEI/ARB ietekmi uz sirds reversās remodelēšanas rādītājiem. Tika konstatēta kreisā kambara izmēra un hipertrofijas uzlabošanās ar ARNI ārstētiem HFrEF pacientiem, salīdzinot ar AKEI/ARB, pat pēc īsiem novērošanas periodiem.
2014. gadā PARADIGM pētījums par ARNI HFrEF gadījumā bija pirmais, kurā tika pierādīts sakubitrila–valsartāna ievērojamais ieguvums salīdzinājumā ar enalaprilu. LIFE pētījumā šajā pacientu populācijā tika salīdzināta ārstēšana ar ARNI un valsartānu vienu pašu. PARAMOUNT pētījums bija pirmais nejaušinātais divkārtnepārredzamais pētījums, lai novērtētu ARNI drošību un efektivitāti HFpEF gadījumā. Tajā tika iesaistīti pacienti ar NYHA II–IV klasi, EF ≥ 45 % un NT–proBNP > 400 pg/ ml. Salīdzinot ar dalībniekiem, kuri saņēma tikai valsartānu, ARNI grupā 12 nedēļās tika novērota ievērojama NT–proBNP samazināšanās.
Tāpat jāpiemin prospektīvs ARNI un AKE inhibitoru pētījums, lai noteiktu pārākumu sirds mazspējas gadījumu samazināšanā pēc miokarda infarkta (PARADISE–MI). Akūtu miokarda infarktu pārcietušajiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju un plaušu sastrēgumu sakubitrils/valsartāns, salīdzinot ar ramiprilu, samazināja koronārā kombinētā iznākuma risku.
Starptautiskās vadlīnijas atbalsta ARNI lietošanu pacientiem ar SM, kuriem izsviedes frakcija ir mazāka par normālu; šī terapija izraisa apgrieztu sirds remodelāciju un uzlabo klīniskos rezultātus, tostarp labvēlīgi ietekmē nieru darbību un funkcionālo kapacitāti. Tā ieguvums ir pierādīts gan akūtas, gan hroniskas sirds mazspējas gadījumā.
SGLT2 inhibitori
2013. gadā tirgū parādījās pirmais SGLT2 (nātrija–glikozes līdztransportiera 2) inhibitors — kanagliflozīns, 2014. gadā dapagliflozīns un tūlīt arī empagliflozīns, bet 2017. gadā ertugliflozīns.
SGLT2 ir olbaltumvielas, kas tiek ekspresētas nieru proksimālajos līkumotajos kanāliņos un veic savu fizioloģisko funkciju, reabsorbējot filtrēto glikozi no kanāliņu lūmena. Visi četri SGLT2 inhibitori samazina filtrētās glikozes reabsorbciju, pazemina nieru glikozes slieksni un veicina glikozes izdalīšanos ar urīnu. Tiek nomākta glikozes un nātrija reabsorbcija, pieaug renīna–angiotenzīna–aldosterona sistēmas inhibīcija un pēcslodzes un priekšslodzes samazināšanās, kas ir kardioprotektīva.
Pētījumos empagliflozīns pazemina vidējo arteriālo spiedienu un palielina artēriju elastīgumu, bet dapagliflozīns uzlabo endotēlija funkciju un norāda uz labvēlīgu ietekmi uz asinsvadiem, pateicoties samazinātam oksidatīvajam stresam.
SGLT2 inhibitori samazina pēcslodzi, paplašinot artērijas, un priekšslodzi, palielinot nātrijurēzi un diurēzi, kā arī samazina urīnskābes līmeni. Kanagliflozīns palēnina seruma NT–proBNP un troponīna–I līmeņa paaugstināšanos pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. SGLT2 inhibitori arī maina sirds degvielas metabolismu, pārejot no ogļhidrātu izmantošanas uz ketoģenēzi.
Šīs zāles ir indicētas pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (CD), lai uzlabotu glikozes līmeņa kontroli asinīs papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm. Citas indikācijas ietver sirds mazspējas izraisītas hospitalizācijas mazināšanu 2. tipa CD pacientiem ar pamatā esošu sirds un asinsvadu slimību vai vairākiem kardiovaskulārās slimības riska faktoriem, kardiovaskulārās mirstības un hospitalizācijas riska mazināšanu pieaugušiem pacientiem ar pamatā esošu sirds mazspēju un izsviedes frakcijas samazināšanu.
Paplašinātā dapagliflozīna indikācija ir balstīta uz klīniskajiem datiem no DELIVER pētījuma, kurā tika pierādīts dapagliflozīna klīniskais ieguvums pacientiem ar sirds mazspēju neatkarīgi no kreisā kambara funkcijas. DELIVER pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 6200 pacientu, dapagliflozīns uzrādīja klīniski nozīmīgu primārā saliktā vērtētā rādītāja — sirds mazspējas pasliktināšanās vai kardiovaskulāras nāves — samazinājumu pacientiem ar HFmrEF un HFpEF. Turklāt turpmākajos pētījumos dapagliflozīns uzrādīja ieguvumu visā izsviedes frakciju diapazonā.
Apvienotā DAPA–HF un DELIVER pētījumu metaanalīze, kurā piedalījās 11 007 dalībnieki, liecināja, ka 10 mg dapagliflozīna vienu reizi dienā samazina nāves risku no sirds un asinsvadu sistēmas cēloņiem un mirstību no visiem cēloņiem. Tas arī samazina atkārtotu hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ.
Empagliflozīns ir indicēts pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lai uzlabotu glikozes līmeņa kontroli asinīs papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm, samazinātu sirds un asinsvadu slimību blakusparādību risku 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar pamatā esošu aterosklerotiski kardiovaskulāru slimību un mazinātu kardiovaskulārās mirstības un sirds mazspējas hospitalizācijas risku pieaugušiem pacientiem ar pamatā esošu sirds mazspēju un samazinātu EF. Pacientiem ar aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību un 2. tipa cukura diabētu terapijā priekšroka ir empagliflozīnam, jo tas uzlabo kardiovaskulāros iznākumus un samazina mirstību visu iemeslu dēļ. Empagliflozīns ir apstiprināts arī FDA ārstēšanai ar HFpEF.
EMPEROR–Preserved pētījums liecināja, ka empagliflozīns ievērojami samazināja hospitalizācijas risku neatkarīgi no pacienta diabēta statusa.
2023. gada maijā Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) paplašināja dapagliflozīna indikāciju, iekļaujot sirds mazspēju visā kreisā kambara izsviedes frakcijas spektrā. Tas ietver sirds mazspēju ar nedaudz samazinātu izsviedes frakciju (HFmrEF) un saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF). FDA iepriekš ir apstiprinājusi dapagliflozīnu HFrEF ārstēšanai.
SGLT2 inhibitori samazina efektīvo cirkulējošo tilpumu, pazemina asinsspiedienu un izraisa zināmu svara zudumu. Turklāt SGLT2 inhibitori maina faktorus, kas veicina iekaisumu un fibrozi, pazemina nieru hipoksiju un maina mitohondriju metabolismu nieru audos.
Saskaņā ar AHA/ACC/HFSA (2022) vadlīnijām noteiktā medikamentozā terapija sirds mazspējas ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF) gadījumā ietver nātrija–glikozes līdztransportiera 2 inhibitorus. Pacientiem ar hronisku simptomātisku HFrEF ieteicams lietot SGLT2 inhibitorus, lai samazinātu ar sirds mazspēju saistīto hospitalizāciju un kardiovaskulāro mirstību neatkarīgi no 2. tipa diabēta. Priekšroka tiek dota šādiem līdzekļiem:
- dapagliflozīns 10 mg vienu reizi dienā,
- empagliflozīns 10 mg vienu reizi dienā.
HFpEF (sirds mazspēja ar saglabātu izsviedes frakciju) gadījumā saskaņā ar 2023. gada ACC ekspertu konsensus SGLT2 inhibitori ir indicēti visiem HFpEF pacientiem. Ieteicamie līdzekļi saskaņā ar vadlīnijām ir:
- dapagliflozīns 10 mg vienu reizi dienā,
- empagliflozīns 10 mg vienu reizi dienā.
SGLT2 inhibitori grūtniecības laikā ir kontrindicēti reproduktīvās toksicitātes pierādījumu dēļ, kas konstatēti pētījumos ar dzīvniekiem. SGLT2 inhibitoriem piemīt augsta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām; maz ticams, ka tie izdalīsies mātes pienā klīniski nozīmīgā daudzumā. Tomēr SGLT2 inhibitoru lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama, jo pastāv iespējamais risks zīdaiņa nieru funkcijas traucējumu attīstībai.
GLP1 receptoru agonisti
Jau 1906. gadā Liverpūlē tika ziņots par atklājumu, ka zarnu ekstrakts var pazemināt glikozes līmeni asinīs; šis fakts liecināja, ka zarnas ražo hormonu (-us), kas regulē insulīna līmeni. Plašāk tie kļuva pazīstami kā inkretīni.
1986. gadā Hābeners un Mojsova identificēja GLP1 zarnās kā hormona glikagona prekursora šķelšanās produktu. Pateicoties Novo Nordisk, 20. gs. deviņdesmito gadu sākumā tika izveidota inovāciju komanda, lai izpētītu jaunas pieejas. Viena no viņu prioritātēm bija izstrādāt GLP1 par zālēm. Jau no paša sākuma Knudsena uzskatīja, ka tas kļūs ne tikai par diabēta, bet arī par aptaukošanās ārstēšanas līdzekli, jo vairāki Oles Madsena pētījumi bija parādījuši, ka dažu glikagonu producējošu audzēju transplantācija dzīvniekiem izraisīja smagu anoreksiju.
2000. gadā parādījās liraglutīds, bet 2004. gadā Amylin Pharmaceutical produkts eksendīns. Sitagliptīnu, pirmo apstiprināto DPP4 inhibitoru, izstrādāja Nensijas Tornberijas un Annas Vēberes vadītā grupa Merck, ar labu efektu cukura diabēta terapijā, bet bez būtiskas ietekmes uz ķermeņa svaru, un tam bija blaknes — slikta dūša, īss darbības laiks.
Knudsens un Novo Nordisk ķīmiķu komanda nolēma izveidot GLP1 receptoru agonistu, ko varētu ievadīt reizi nedēļā. Viņi testēja tūkstošiem dažādu linkeru un taukskābju kombināciju, kā arī izmaiņas aminoskābju secībā, kā rezultātā tika izstrādāts semaglutīds — īpaši stabils receptoru agonists. Ar semaglutīdu ārstētajiem diabēta pacientiem tika novērots svara zudums vidēji ~ 6 kg, lietojot 2 mg devu, un 40 % pacientu zaudēja vairāk nekā 10 % svara. Pēc tam sekoja klīniskie pētījumi par aptaukošanās ārstēšanu, izmantojot lielākas, pieaugošas zāļu devas. Ārstētie pacienti zaudēja vidēji 12,4 % no sākotnējā ķermeņa svara, salīdzinot ar placebo.
Diabēta pacientiem semaglutīds ievērojami samazināja sirds un asinsvadu notikumu biežumu par 26 % salīdzinājumā ar placebo. Semaglutīda lietošana samazināja arī sirds un asinsvadu notikumu biežumu pacientiem ar lieko svaru un iepriekš esošu sirds un asinsvadu slimību (bez diabēta), kā arī pacientiem ar aptaukošanos bez diabēta. Ārstēšanas rezultātā tiešām samazinās tauku, bet vienlaikus arī muskuļu masa. Muskuļu masa, šķiet, neatjaunojas, pārtraucot zāļu lietošanu, un tas rada potenciālas bažas, īpaši gados vecākiem pacientiem.
Matiasa Čēpa un Ričarda DiMarči izstrādātā pieeja identificēja vēl spēcīgākus līdzekļus, kas aktivizē GLP1 receptoru kopā ar citiem zarnu hormonu receptoriem. Tie ietver divkāršu agonistu, kas apvieno glikagona un GLP1 aktivitāti, kā arī citu GIP un GLP1 aktivitāti. 2022. gadā Eli Lilly izstrādātā modificētā GLP1/GIP divkāršā agonista versija tirzepatīds izraisīja vidējo svara zudumu par 21 % cilvēkiem ar aptaukošanos un 15 % svara zudumu aptaukošanās pacientiem ar diabētu. Divkāršo glikagona–R/GLP1R un GIP–R/GLP1R koagonistu uzlabotā efektivitāte pamudināja arī Tschoep un DiMarchi izveidot vienmolekulāru trīskāršo koagonistu ar aktivitāti pret GIP, glikagona un GLP1 receptoriem. Retatrutīda, līdzīga trīskāršā agonista, ko izstrādāja Eli Lilly, 2. fāzes dati liecina par ievērojamu 24 % svara zudumu pēc 48 ārstēšanas nedēļām, nesasniedzot plato.
Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir augsts miokarda infarkta, insulta, sirds mazspējas attīstības risks un sirds un asinsvadu slimību izraisītas nāves iespējamība. Vairāki apjomīgi kardiovaskulāro iznākumu pētījumi ar jauniem glikozes līmeni pazeminošiem līdzekļiem, proti, SGLT2 inhibitoriem un GLP1 receptoru agonistiem, ir pierādījuši stabilu un nozīmīgu galveno nelabvēlīgo kardiovaskulāro notikumu un papildu kardiovaskulāro iznākumu, piemēram, hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ, samazināšanos. Gan diabēta, gan kardioloģijas vadlīnijas, gan profesionālās biedrības ir iekļāvušas stingrus ieteikumus lietot SGLT2 inhibitorus un/vai GLP1 RA, lai samazinātu kardiovaskulāro risku augsta riska indivīdiem ar 2. tipa cukura diabētu neatkarīgi no nepieciešamības pēc papildu glikozes līmeņa kontroles. Kardiovaskulāro iznākumu pētījumu dati liecina par stabilu un konsekventu aterotrombotisku gadījumu samazināšanos, īpaši pacientiem ar diagnosticētu aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību.
Šie dati mainījuši gadiem ilgo kardiologu uzskatu, ka asinsspiediena kontrole un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna līmeņa pazemināšana ir vienīgie efektīvie pasākumi sirds un asinsvadu risku samazināšanai cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu. Lai gan GLP1 RA ir dārgāki nekā vecāki glikozes līmeni pazeminoši līdzekļi, nesen veiktās izmaksu efektivitātes analīzes liecina, ka papildu izmaksas, kas saistītas ar ārstēšanu ar GLP1 RA pacientiem, kuriem pašlaik ieteicams lietot šīs zāles, kompensē zemākas stacionārās un ambulatorās aprūpes izmaksas, kā rezultātā tiek panākta budžeta neitralitāte attiecībā pret standarta ārstēšanu.
Uz GLP1 RA labvēlīgo ietekmi norāda ar aterosklerozi saistītu notikumu samazināšanās. Ir zināms, ka GLP1 nedaudz samazina kopējo holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni, kas liecina par potenciālu labvēlīgu ietekmi.
Minimāla ietekme uz asinsspiediena pazemināšanu. Dažādi eksperimentāli dati, kas iegūti preklīniskajos aterosklerozes modeļos, liecina, ka GLP1 RA samazina aterosklerotisko bojājumu attīstību un progresēšanu, radot stabilākas, mazāk ievainojamas pangas, visticamāk, pateicoties antiaterogēnajai un pretiekaisuma iedarbībai endotēlija šūnās, monocītos un makrofāgos, kā arī asinsvadu gludo muskuļu šūnās. Kopumā GLP1 RA labvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmas iznākumiem augsta riska pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, visticamāk, ir izskaidrojama ar vielmaiņas, asinsvadu, antitrombotisko un pretiekaisuma efektu kombināciju. GLP1 RA ir konsekventāki aterotrombotiskie ieguvumi, savukārt SGLT2 inhibitoriem ir labāka ietekme uz sirds mazspēju un hronisku nieru slimību.
GLP1 RA ir kontrindicēti grūtniecības un barošanas ar krūti laikā. Turklāt pacientiem ar smagām kuņģa–zarnu trakta slimībām, piemēram, gastroparēzi un iekaisīgu zarnu slimību, jāizvairās no GLP1 RA lietošanas, jo tas palēnina kuņģa iztukšošanos un var saasināt kuņģa–zarnu trakta simptomus; kontrindicēts arī pacientiem ar pankreatītu anamnēzē.
