Ķīmijterapijas izraisīta neitropēnija. Ārstēšanas izaicinājumi

Ķīmijterapijas izraisīta neitropēnija

(prof. S. Lejniece)

Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas stacionāra "Linezers" Ķīmijterapijas un hematoloģijas klīnikas vadītāja, Latvijas Hematologu asociācijas vadītāja profesore Sandra Lejniece konferencē nolasīja lekciju un sniedza ieskatu problēmā.

Ķīmijterapijas izraisīta neitropēnija ir viens no būtiskākajiem iemesliem atceltam vai kavētam nākamajam ķīmijterapijas ciklam, savukārt tas var būtiski un neatgriezeniski ietekmēt slimības iznākumu. Lai vieglāk izprastu problēmu, profesore atgādināja par neitrofilo leikocītu veidošanos asinsrades procesā un to galvenajām funkcijām: fagocitozi, organisma aizsardzību pret infekcijām, akūtu iekaisumu, bakteriālām infekcijām un vēzi. Neitrofilie leikocīti ir pirmie, kas atbild uz iekaisuma procesu. Asinīs tie dzīvo 4-5 dienas, bet audos tikai 1-2 dienas. Samazinoties neitrofilo leikocītu skaitam, inficēšanās risks pieaug. Par neitropēniju runā gadījumos, kad neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir mazāks par 2 × 109/l. Organisma aizsardzības spējas nosaka leikocītu absolūtais skaits. Ikvienam ārstam, analizējot asins analīzes, jāpievērš uzmanība tikai leikocītu absolūtajam skaitam.

Neitropēniju iedala:

• viegla (1-2 × 109/l);
• vidēji smaga (0,5-1 × 109/l);
• smaga (< 0,5 × 109/l);
• īpaši smaga (< 0,2 × 109/l).

Infekciju risks pieaug līdz ar neitropēnijas smagumu, pētījumos pierādīts [1; 2]: ja leikocītu skaits < 1 × 109/l, infekciju risks pieaug, bet, ja leikocītu skaits < 0,1 × 109/l, ne vēlāk kā pēc 6 nedēļām infekcija rodas 100% pacientu.

Neitropēnijas cēloņi var būt dažādi:

• konstitucionāla neitropēnija, piemēram, afroamerikāņiem tā ir norma;
• producēšanas defekts kaulu smadzenēs: pārmantota (cikliska neitropēnija, ģimenes labdabīgā neitropēnija), iegūta neitropēnija (akūta leikoze, matšūnu leikoze, mielofibroze, hroniska limfoleikoze, aplastiskā anēmija u.c.), ķīmijterapijas izraisīta neitropēnija;
• pastiprināta neitrofilo leikocītu destrukcija (autoimūnas antivielas, medikamenti, splenomegālija);
• patoģenētiska nenormāla leikocītu sadale (hipersplēnisms).

Lai ķīmijterapija būtu iedarbīga, svarīgs ir laiks un deva. Ķīmijterapija plānotajā devā un laikā uzlabo pacienta dzīvildzi. Neitropēnija un febrilitāte ir vieni no biežākajiem iemesliem ķīmijterapijas protokola korekcijai. 2008. gadā publicētā pētījumā [3] secināts, ka ievērojams 4. pakāpes neitropēniju un febrilu neitropēniju skaits bijis tieši pēc pirmā ķīmijterapijas kursa. Vēl šajā pašā pētījumā secināts, ka febrila neitropēnija un 4. pakāpes neitropēnija saistīta ar vāju relatīvās devas intensitāti (attiecība starp ordinēto un plānoto ķīmijterapijas devu). No pētījuma rezultātiem izrietēja, ka riska faktorus svarīgi izvērtēt pirms terapijas. Riska faktoru novērtēšanai iesaka MASCC (Multinational Association for Supportive care in Cancer) izveidoto skalu: ja punktu skaits ir zem 21, ir nozīmīgs risks, ka pacientam attīstīsies neitropēnija un komplikācijas būs infekcija. Galvenie ar pacientu saistītie febrilas neitropēnijas riska faktori ir pacienta vecums (virs 65 gadiem) un neitrofilo leikocītu absolūtais skaits. [5] Ja febrilas neitropēnijas risks ir virs 20%, tiek rekomendēta profilaktiska ilgstošas darbības granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) lietošana. [5] G-CSF bioloģiskie efekti:

• palielina neitrofilo leikocītu demarginizāciju;
• atbrīvo neitrofilo leikocītu rezerves no kaulu smadzenēm;
• pagarina neitrofilo leikocītu dzīves ilgumu;
• palielina neitrofilo leikocītu produkciju: saīsina nobriešanas laiku (no 6 līdz 3 dienām), neitrofilo leikocītu "novirze pa kreisi" un toksiskā graudainība;
• uzlabo neitrofilo leikocītu funkcijas: palielina fagocitozi, palielina no antivielām atkarīgo šūnu citotoksicitāti;
• mobilizē perifēro asiņu cilmes šūnas.

Mūsdienās galvenie G-CSF medikamenti ir filgrastims, pegfilgrastims, lipegfilgrastims. Pētījumu meta-analīzēs secināts, ka, lietojot G-CSF, var nodrošināt ķīmijterapiju pilnās devās un laikā, uzlabojot slimnieka prognozi.

Jaunākās paaudzes ilgstošas darbības glikopegilētā G-CSF Lonquex® īpašības un efektivitāte

Lipegfilgrastima farmakokinētika un farmakodinamika

(dr. K. Ļacka)

Lipegfilgrastims ir ilgstošas darbības G-CSF. I fāzes pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, salīdzinot lipegfilgrastima 6 mg devu ar pegfilgrastima 6 mg devu, novēroja, ka lēnākas farmakokinētikas dēļ lipegfilgrastimam ir ilgāks tmax un ilgāka eliminācijas pusperioda dēļ eliminācija ir lēnāka. [5]

Analizējot biopieejamību pēc injekcijas vietas veseliem brīvprātīgajiem lipegfilgrastima grupā, secināja, ka biopieejamība ir sliktāka pēc injekcijas augšstilbā salīdzinājumā ar zemādas injekciju vēdera priekšējā sienā un augšdelmā. Vīriešiem novēroja lielāku lipegfilgrastima biopieejamību. [5] Farmakodinamiskā iedarbība bija līdzīga, netika novērotas izmaiņas pēc dzimuma, vecuma vai injekcijas vietas. Pētījumā noskaidroja, ka lipefilgrastims iedarbojas uz asinsrades priekšteču šūnu proliferāciju, nobriedušu šūnu diferencēšanos un izdalīšanos perifērajās asinīs. Pētījumā par lipegfilgrastima 6 mg un pegfilgrastima 6 mg CD34+ šūnu skaitu nozīmīgas atšķirības starp abiem medikamentiem nenovēroja. AOBEC (area over the baseline effect curve) lipegfilgrastimam ir par 30% lielāks nekā pegfilgrastimam, bet AUC par 64% lielāks. [5]

Analizējot lipegfilgrastima farmakokinētiku vēža pacientiem, secināts, ka lipegfilgrastima koncentrācijas pavājināšanās tiek novērota 96-168 stundās, kas sakrīt ar laiku, kad novēro visniecīgāko absolūto neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos. Atjaunojoties absolūto neitrofilo leikocītu skaitam, lipegfilgrastims ātrāk tiek izvadīts no organisma. Šis process skaidrojams ar pašregulējošu neitrofilo klīrensu, lietojot lipegfilgrastimu, neitrofilie leikocīti piesātinās un kumulē devu. Vidējais lipegfilgrastima pusizvades laiks veseliem cilvēkiem ir 30-36 stundas, krūts vēža pacientēm pusizvades laiks ir 28-30 stundas. [5]

Galvenie secinājumi:

• lipegfilgrastimam ir labāka biopieejamība, salīdzinot ar pegfilgrastimu, farmakodinamiskā iedarbība ir līdzīga;
• lipegfilgrastima biopieejamība ir sliktāka, ja to injicē augšstilbā, nevis vēdera priekšējā sienā vai augšdelmā;
• farmakodinamikā nav atšķirību pēc injekcijas vietas;
• nieru vai aknu darbības traucējumu dēļ nav nepieciešama devas pielāgošana;
• nenovēroja antivielu veidošanos pret lipegfilgrastimu.

Lipegfilgrastims krūts vēža pacientēm

(dr. M. Āboliņa)

Daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt nepārredzamā, devu salīdzinošā II fāzes pētījumā par pacientēm ar krūts vēzi, kam bija ordinēts ķīmijterapijas kurss, salīdzināja lipegfilgrastimu 3 mg, lipegfilgrastimu 4,5 mg, lipegfilgrastimu 6 mg un pegfilgrastimu 6 mg. Pētījuma primārais mērķis bija smagas neitropēnijas ilgums pēc 1. ķīmijterapijas cikla, kā arī katras medikamentu grupas drošums un farmakokinētika. Pētījuma sekundārie mērķi: febrilas neitropēnijas biežums, smagas neitropēnijas ilgums pēc 2., 3., 4. ķīmijterapijas cikla, ļoti smagas neitropēnijas biežums un ilgums, neitrofilo leikocītu zemākais punkts, atjaunošanās laiks, sepses biežums. [6] Pētījumā secināja, ka:

• neitrofilo leikocītu atjaunošanās laiks visās pētāmajās grupās ir līdzīgs;
• salīdzinot dažādu devu lipegfilgrastimu, ātrāks leikocītu pieaugums ir grupai ar lielāku devu;
• labāki sekundāro mērķu rezultāti ir maksimālās devas grupā;
• febrilas neitropēnijas biežums 1. ciklā pegfilgrastima 6 mg un lipegfilgrastima 6 mg grupā bija līdzvērtīgs. [6]

Attiecībā uz drošumu nevienā no dažādu devu grupām netika novēroti nopietni drošuma parametru pārkāpumi; salīdzinot pegfilgrastimu 6 mg un lipegfilgrastimu 6 mg, netika atklātas klīniski svarīgas atšķirības. [6]

Pēc pētījuma secināja, ka visefektīvākā ir lipegfilgrastima 6 mg deva, tāpēc III fāzes pētījumu turpināja ar šādu devu. [6]

2013. gadā BMC Cancer publicēts III fāzes pētījums (daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt nepārredzams, aktīvi kontrolēts, medikamentus salīdzinošs) par pacientēm ar krūts vēzi, kas ārstētas ar ķīmijterapiju un lipegfilgrastimu 6 mg vai pegfilgrastimu 6 mg. Pētījumā piedalījās 202 sievietes ar krūts vēzi II-IV stadijā, neitrofilo leikocītu skaits pētījuma sākumā bija ≥ 1,5 × 109/l, pacientēm nebija smagas blakus slimības (sirds, aknu, nieru funkcionāli traucējumi), kā arī neviena no pētījuma dalībniecēm 6 mēnešus nebija lietojusi G-CSF. Pacientes saņēma doksorubicīnu 60 mg/m2 un docetakselu 75 mg/m2 1. dienā, viena grupa pacienšu saņēma lipegfilgrastimu 6 mg, otra grupa pegfilgrastimu 6 mg. Pētījuma mērķis bija novērtēt lipegfilgrastima 6 mg efektivitāti, salīdzināt smagas neitropēnijas biežumu un ilgumu, neitrofilo leikocītu skaita zemāko punktu, atjaunošanās laiku, febrilas neitropēnijas biežumu, sepses biežumu un blakusefektus abām pētāmajām grupām. [7]

Smagas neitropēnijas ilgums 1. ķīmijterapijas cikla laikā bija 0,8 ± 0,9 dienas pegfilgrastima grupā un 0,7 ± 0,9 dienas lipegfilgrastima grupā. Smagas neitropēnijas biežums 1.-4. ķīmijterapijas cikla laikā tika novērots 58,5% pacienšu pegfilgrastima grupā un 50% pacienšu lipegfilgrastima grupā, savukārt ļoti smagas neitropēnijas biežums bija attiecīgi 11,7% un 6,4%. Febrilas neitropēnijas biežums 1.-4. cikla laikā bija 3,2% pegfilgrastima grupā un 1% lipegfilgrastima grupā. Lipegfilgrastima grupā novēroja īsāku neitrofilo leikocītu atjaunošanās laiku: 5,9 ± 3,4 dienas pret 7,4 ± 3,6 dienām. Nedaudz biežāk lipegfilgrastima grupā novēroja blakusparādības, salīdzinot ar pegfilgrastima grupu (kaulu sāpes 23,8% pret 16,8%, mialģija 6,9% pret 5%, artralģija 3% pret 0%). Izvērtējot rezultātus, pētnieki secināja, ka lipegfilgrastims ir drošs un piemērots G-CSF, ko var izmantot pacienšu ar krūts vēzi ārstēšanai. [7]

Lipegfilgrastims pacientiem ar plaušu vēzi

(dr. L. Jurginauska)

III fāzes pētījumā (starptautiskā daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt nepārredzamā, ar placebo kontrolētā) par pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi pārbaudīja lipegfilgrastima 6 mg efektivitāti, salīdzinot ar placebo. [5]

Pētījuma galvenais mērķis: novērtēt lipegfilgrastima efektivitāti, salīdzinot ar placebo, lietojot to ne ilgāk par četriem cikliem ar cisplatīnu/etopozīdu pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi. Sekundārie mērķi: novērtēt lipegfilgrastima efektivitāti, drošumu un panesību, salīdzinot ar placebo, pēc sekundāriem efektivitātes un drošuma parametriem. [5]

Pēc stingriem atlases kritērijiem pētījumā iekļāva 427 nesīkšūnu plaušu vēža pacientus, no tiem 376 pacienti saņēma cisplatīnu 80 mg/m2 katra cikla pirmajā dienā un etopozīdu 120 mg/m2 no 1. līdz 3. dienai. Šie pacienti nejaušināti tika sadalīti divās grupās: vieni saņēma 6 mg lipegfilgrastima katra cikla 4. dienā (n = 250), otri saņēma placebo (n = 125). Tika analizēts, cik pacientu no katras grupas turpina ķīmijterapiju (ķīmijterapiju turpināja, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 × 109/l un trombocīti ≥ 100 × 109/l). [5]

Pētnieki, izanalizējuši rezultātus, secināja, ka pētījums nav sasniedzis tam izvirzīto galveno uzdevumu - pierādīt, ka lipegfilgrastims ir pārāks par placebo. Febrilu neitropēniju biežums bija 2,4% (n = 6) lipegfilgrastima grupā un 5,6% (n = 7) placebo grupā, šī atšķirība nav statistiski ticama (p > 0,05). Tika sagaidīts, ka atšķirībai starp grupām jābūt 7-10%. Pētnieki šādu niecīgu febrilas neitropēnijas attīstības biežumu skaidro gan ar to, ka jau izvēlētā ķīmijterapija saistīta ar mazāku febrilas neitropēnijas attīstības risku, gan ar to, ka no pētījuma tika izslēgti augsta riska līmeņa pacienti. [5]

Analizējot febrilas neitropēnijas attīstības biežumu pacientiem ar nopietnu individuālo risku, secināja, ka febrilas neitropēnijas sastopamība placebo grupā ir 13,3% pret 0% lipegfilgrastima grupā (p < 0,05). Lipegfilgrastims 6 mg bija efektāvāks attiecībā uz sekundārajiem iznākumiem 1. ķīmijterapijas ciklā, salīdzinot ar placebo, piemēram, smagas neitropēnijas ilgums lipegfilgrastima grupā bija 0,6 ± 1,1 diena, placebo grupā 2,3 ± 2,5 dienas; smagas neitropēnijas biežums attiecīgi 32,1% pret 59,2%; vidējais laiks līdz absolūto neitrofilo leikocītu skaita normalizēšanai attiecīgi 6,8 ± 5,1 diena pret 13 ± 7,2 dienām). [5]

Kopumā pētnieki secināja, ka lipegfilgrastima lietošana:

• saīsina neitropēnijas ilgumu;
• mazina neitropēnijas attīstības biežumu;
• samazina hospitalizācijas nepieciešamību neitropēnijas dēļ;
• samazina nepieciešamību lietot antibiotikas;
• samazina ķīmijterapijas ciklu kavēšanos neitropēnijas dēļ. [5]

Attiecībā uz drošumu, lietojot lipegfilgrastimu 6 mg, tika novērotas tādas pašas blaknes kā pēc jebkura cita G-CSF medikamenta lietošanas, kopumā blakņu bija maz. Novērotā mirstība bija mazāka, salīdzinot ar agrāk publicētajiem datiem. [5]

Īsas un ilgstošas darbības G-CSF lietošanas pieredze Īrijā

(prof. B. Henesijs)

Konferences noslēdzošo lekciju lasīja profesors Braiens Henesijs (Bryan Hennessy), onkologs Beaumont stacionārā Dublinā, vecākais lektors Karaliskajā ķirurģijas koledžā, palīgprofesors medicīnas doktora Andersona Vēža centrā, Īrijas Klīniskās onkoloģijas pētniecības grupas priekšsēdētāja vietnieks. Jāpiemin, ka Īrijā lipegfilgrastims 6 mg izmantojams kopš 2013. gada decembra. Profesors Henesijs piedalījās medikamenta ieviešanā Īrijā un konferencē pastāstīja par pieredzi lipegfilgrastima lietošanā savā klīnikā. Ķīmijterapijas izraisīta neitropēnija ir nozīmīga problēma, jo saistīta ar hospitalizāciju infekcijas dēļ, lielākām ārstēšanas izmaksām un samazinātu klīnisko efektivitāti pārtrauktu vai kavētu ķīmijterapijas ciklu dēļ. Galvenie pamatojumi febrilas neitropēnijas profilaksei:

• retāka saslimstība un mirstība febrilas neitropēnijas dēļ;
• mazākas izmaksas febrilas neitropēnijas ārstēšanai;
• minimizēts aizkavētu, saīsinātu vai pārtrauktu ķīmijterapijas ciklu risks ar uzlabotu plānotā ķīmijterapijas protokola ievērošanu.

Eiropas Savienības valstīs 60% masīvu audzēju gadījumu lieto G-CSF (36% hematoloģisku audzēju gadījumu). Visbiežāk masīvu audzēju gadījumā tiek lietots pegfilgrastims (58% no visiem G-CSF), izņēmums ir Vācija, kur pegfilgrastimu biežāk lieto hematoloģisku audzēju gadījumos (61%).

Kāpēc Īrijā izvēlas lipegfilgrastimu?

Īrijā lipegfilgrastims reģistrēts 2013. gada decembrī. Viena no lipegfilgrastima priekšrocībām ir tā lietošanas ērtums (nepieciešama tikai viena deva ciklā), otrkārt, tas ir vismaz tikpat efektīvs kā pegfilgrastims un, treškārt, tas ir lētāks (aprēķināts, ka, pārejot no pegfilgrastima uz lipegfilgrastimu, Īrijā gada laikā izdosies ietaupīt 3-4 miljonus eiro (Īrijā ir 4 miljoni iedzīvotāju)).

Klīniskie gadījumi

Profesors Henesijs prezentēja arī vairākus klīniskos gadījumus, kad neitropēnijas profilaksei (primārai, sekundārai) pacienti lietojuši lipegfilgrastimu. Primārai profilaksei Īrijā kopš šā gada tiek ordinēts lipegfilgrastims, savukārt sekundārai profilaksei medikamenta izvēle izriet no ķīmijterapijas kursa režīma. Ja ķīmijterapijas režīms ir ≥ 2 nedēļas, neitropēnijas profilaksei izvēlas ilgstošas darbības G-CSF (lipegfilgrastimu), ja ķīmijterapija ir katru nedēļu, izvēlas īsas darbības G-CSF. [8]

ļas, neitropēnijas profilaksei izvēlas ilgstošas darbības G-CSF (lipegfilgrastimu), ja ķīmijterapija ir katru nedēļu, izvēlas īsas darbības G-CSF. [8]

Lipegfilgrastims lietots primārai profilaksei: 66 gadus veca paciente ar pT1cN0M0 invazīvu duktālu krūts vēzi. Pacientei veikta operācija, ER 80%+, PR 10%+, HER 2 negatīvs, 2. stadija. Pacientei ordinēta arī ķīmijterapija: docetaksels/ciklofosfamīds, īss cikls (4 cikli), bet ir nozīmīgs febrilas neitropēnijas risks. Pacientei ordinēja lipegfilgrastimu katra ķīmijterapijas cikla 2. dienā, ķīmijterapijas kursu paciente pabeidza plānotajā shēmā un bez hospitalizācijas, bez devas mazināšanas vai kursa kavēšanas. Lipegfilgrastims lietots sekundārai profilaksei: 72 gadus veca paciente ar 3. C stadijas olnīcu vēzi. Pacientei veikta optimāla operācija, ir serozs papillārs, 3. pakāpes, plānoti 6 papildu ķīmijterapijas kursi ar paklitakselu/karboplatīnu. Paciente hospitalizēta 1. cikla 8. dienā ar febrilu neitropēniju. Pēc hospitalizācijas pacientei katra nākamā cikla 2. dienā dots lipegfilgrastims, kas ļāva droši pabeigt ķīmijterapiju bez citiem febrilas neitropēnijas gadījumiem, devas mazināšanas vai kursa kavēšanas.

Secinājumi

G-CSF lietošana ir svarīga ķīmijterapijas kursa sastāvdaļa, tie stimulē neitrofilo leikocītu ražošanu, tādējādi novēršot neitropēnijas attīstību.

Profilaktiska G-CSF lietošana samazina 4. pakāpes neitropēnijas attīstības biežumu, ilgumu un smagumu, saīsina kopējo antibiotiku lietošanas ilgumu un mazina hospitalizāciju skaitu ķīmijterapijas pacientiem.

Ilgstošas darbības G-CSF ar vienu devu vienā ciklā ir efektīvi un panesami, lietojot profilaktiski pret ķīmijterapijas izraisītu neitropēniju.

Lipegfilgrastims Īrijā ātri iekarojis popularitāti, jo ļauj ietaupīt līdzekļus un ir tikpat efektīvs kā pegfilgrastims.

Labākais jaunais lektors

Šis pasākums bija ne tikai zinātniska konference, bet arī jauno onkologu un hematologu semināru cikla superfināls, lai noskaidrotu titula "Labākais jaunais lektors" ieguvēju.

Šā gada janvārī farmācijas kompānija TEVA sadarbībā ar Latvijas Onkologu asociāciju, Latvijas Hematologu asociāciju un Latvijas Onkologu-ķīmijterapeitu asociāciju aicināja jaunos onkologus un hematologus pieteikties piecu semināru ciklam. Semināru cikla pamatideja - dot iespēju jaunajiem onkologiem-ķīmijterapeitiem un hematologiem iegūt papildu zināšanas par ķīmijterapijas izraisītu neitropēniju. Jaunajiem speciālistiem semināros bija iespēja izzināt, kā kritiski lasīt un analizēt klīniskos pētījumus, kā izvērtēt datu ticamību. Vēl tika dota iespēja mācīties, kā veidot labu prezentāciju un kā iegūto informāciju prezentēt. Semināru cikla noslēgumā, noklausoties jauno speciālistu sagatavotās prezentācijas, asociāciju pārstāvji noteica trīs labākos, kuriem tika dota iespēja uzstāties plašākai auditorijai - konferencē "Ķīmijterapijas izraisītas neitropēnijas ārstēšanas izaicinājumi".

Trīs jaunās speciālistes Kristīne Ļacka (3. gada rezidente onkoloģijā-ķīmijterapijā), Marika Āboliņa (hematoloģe) un Linda Jurginauska (5. gada rezidente onkoloģijā-ķīmijterapijā) prezentēja pētījumus par lipegfilgrastima efektivitāti un drošumu. Viņu prezentācijas vērtēja žūrija (profesore Sandra Lejniece, docents Jānis Eglītis un dr. Žanete Zvirbule), lai konferences noslēgumā paziņotu titula "Labākais jaunais lektors" ieguvēju.

Katrs žūrijas dalībnieks vērtēja jaunās lektores prezentācijas saturu, formu un izpildījumu, katrā no pozīcijām piešķirot 1-5 punktus. Pēc žūrijas vērtējuma apkopošanas divām dalībniecēm bija vienāds punktu skaits, tāpēc titulu "Labākais jaunais lektors" superfinālā ieguva divas jaunās speciālistes - Marika Āboliņa un Linda Jurginauska. Abām uzvarētājām būs iespēja doties uz starptautisku kongresu: vai nu uz Eiropas Hematologu asociācijas kongresu Milānā, vai arī uz Eiropas onkologu-ķīmijterapeitu asociācijas kongresu Madridē.

Sveicam visas trīs jaunās dakteres - superfinālistes!