Nefopāms: neopioīdu pretsāpju līdzeklis ar plašu darbības mehānismu

Nefopāms indicēts vidēji stipru vai stipru sāpju, piemēram, mialģijas, pēcoperācijas sāpju, ortopēdisku sāpju, vēža izraisītu sāpju un zobu sāpju, ārstēšanai pieaugušajiem. Klīniskie pētījumi liecina, ka 20 mg nefopāma efektivitāte sāpju mazināšanā ir līdzvērtīga 100 mg tramadola. Nevēlamās blakusparādības ir atkarīgas no zāļu devas. Rakstā plašāk apskatīts nefopāma darbības mehānisms, farmakoloģiskās īpašības, to efekts uz dažādas ģenēzes sāpju sindromiem.

Nefopāma darbības mehānisms un farmakoloģiskās īpašības

Nefopāms ir zāles, kuru ķīmiskais sastāvs un farmakoloģiskās īpašības nelīdzinās nevienam zināmajam analgētiķim. [1] Šīs zāles ir benzoksacīna derivāts, neopioīds, ne-nesteroīds centrālas darbības pretsāpju līdzeklis. [1] Nefopāms tika izstrādāts 20. gadsimta 60. gados un bija zināms kā fenazocīns, 80. gadu sākumā nosaukums tika mainīts uz nefopāmu. [2] Klīniskie pētījumi uzrādījuši, ka šo pārsaukto zāļu iedarbības spektrs ir plašs: muskuļus atslābinošs, antidepresīvs un pretsāpju. [5; 6]

Nefopāms slāpē sinaptosomu mediatoru norepinefrīna, dopamīna, serotonīna un gamma aminosviestskābes (GASS) reabsorbciju. Tas stimulē dopamīna un GASS izdalīšanos smadzenēs. Nefopāms modulē glutamāterģisko ceļu caur kalcija un nātrija kanāliem, samazinot postsinaptisko glutamāterģisko receptoru (īpaši N–metil–D–aspartāta jeb NMDA receptoru), kas veicina hiperalgēzijas attīstību (1. attēls, 2. attēls). [7]

Nefopāma īpašības atšķiras no citiem centrālas iedarbības pretsāpju līdzekļiem morfija, kodeīna, pentazocīna, propoksifēna, šīs zāles nesaistās ar opioīdu receptoriem, neizraisa elpošanas nomākumu, neietekmē trombocītu funkciju, tām nav pretiekaisuma darbības. [11]

Nefopāms tiek sintezēts, notiekot orfenadrīna ciklizācijai, un tā daļējas eliminācijas laiks ir 3—8 stundas. Maksimālā koncentrācija plazmā sasniedzama 15—20 minūtēs pēc intravenozas injekcijas un aptuveni 30 minūtēs pēc nepārtrauktas infūzijas. [3] Perorālas formas biopieejamība ir 40 %. Nefopāms aknās sadalās 31 metabolītā, piemēram, desmetilnefopāmā (bioloģiski aktīvā), nefopāma N–oksīdā. [14]

Šīs zāles metabolizē rekombinētais cilvēka citohroms P450 1A2 un 2D6 (CYP2D6), un 75 % šo zāļu saistās ar olbaltumvielām. Lielākā daļa zāļu (~ 87 %) izdalās caur nierēm, bet atlikusī daļa ar fēcēm. [1] Pierādīts, ka ar urīnu izdalās tikai neliels daudzums (5 %) preparāta neizmainītā veidā. [14] Nefopāma eliminācija ir mainīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, īpaši hroniskas dialīzes gadījumā un gados vecākiem pacientiem. [15]

Nefopāms indicēts vidēji stipru vai stipru sāpju mazināšanai pieaugušajiem, piemēram, mialģijas, pēcoperācijas sāpju un zobu sāpju gadījumā. Perorāli lietojamo nefopāma formu deva parasti ir 30—90 mg trīs reizes diennaktī, bet 20 mg devu var lēni injicēt intravenozi vai intramuskulāri un atkārtot ik pēc 4—6 stundām. Maksimālā perorālā deva ir 270 mg 24 stundās, bet lielākā intravenozā deva 120 mg 24 stundās. [1] Nefopāma parenterālu lietošanu var mainīt uz enterālu. Devu gados vecākiem pacientiem lēnāka metabolisma dēļ ieteicams pielāgot, un sākuma deva nedrīkst pārsniegt vienu tableti (30 mg) trīs reizes dienā.

Zāļu ietekme uz dažādiem sāpju sindromiem

Pēcoperācijas sāpes

Pēcoperācijas sāpju kontrole ir sarežģīta dažādu iemeslu dēļ: lēna atveseļošanās, risks hronisku pēcoperācijas sāpju attīstībai. [16] Vidēji stipras un stipras sāpes mazināmas ar opioīdiem, nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL) un paracetamolu. Tie ir visbiežāk lietotie analgētiķi pēcoperācijas, iekaisuma un hronisku sāpju mazināšanai. Tomēr šīm zālēm ir daudzas nevēlamas blakusparādības, kas ierobežo to klīnisko lietderību. Opioīdi var izraisīt sliktu dūšu, vemšanu, aizcietējumus, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, sedāciju un fizisku atkarību. Lietojot NSPL, bieži rodas kuņģa—zarnu trakta traucējumi, bet ar paracetamola lietošanu tiek saistīti aknu bojājumi. [19] Tāpēc nozīmējamas zāļu kombinācijas, kuru iedarbības mehānismi atšķiras, lai mazinātu opioīdu devu, nevēlamu blakusparādību risku, bet analgēzija būtu optimāla. [16; 17]

Nefopāms ir neopioīds un ne-nesteroīds medikaments, vairāki tā darbības mehānismi raksturo plašu iedarbību uz sāpju mazināšanu.

2008. gadā Evans u.c. publicēja nejaušinātu, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu meta–analīzi par nefopāma ietekmi pēcoperācijas sāpju mazināšanai. No 70 klīniskajiem pētījumiem turpmākai analīzei tika atlasīti deviņi, kas atbilda iekļaušanas kritērijiem. Noformulēti trīs galvenie secinājumi: nefopāms pēcoperācijas periodā mazina vajadzību lietot morfiju, sāpes samazina 24 stundas, palielina tahikardijas un svīšanas risku. [3] Pēc 2008. gada publicēti klīniskie pētījumi, kuros pētīta ārstēšana ar nefopāmu dažādās ķirurģiskās situācijās. Konstatēts, ka šīs zāles samazina nepieciešamību lietot morfiju pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas. [22; 23] Kāds cits pētījums atklāj, ka pēc sirds operācijām lietots nefopāms izrādījies efektīvāks nekā fentanils. [24]

Pirms vairākiem gadiem publicētā pētījumā salīdzināta tramadola un nefopāma efektivitāte pēcoperācijas sāpju mazināšanā pēc laparoskopiskas abdominālas operācijas. Pacientiem tika nozīmēta 20 mg nefopāma vai 100 mg tramadola intravenoza ievade 15 minūtēs. Deva tika atkārtota ik pēc 6 stundām vai tad, ja VAS rādītājs bija ≥ 4. Vislielākā deva diennaktī bija 120 mg nefopāma vai 400 mg tramadola. Nefopāms bija efektīvāks par tramadolu. Vidējie VAS rādītāji pēc pusotras stundas, trīs, sešām, 12, 18 un 24 stundām pacientu grupās, kas saņēma nefopāmu vai tramadolu, statistiski nozīmīgi atšķīrās (3. attēls).

Muguras sāpes

Muguras sāpes ir plašs sāpju iemesls sabiedrībā. Nefopāma efektivitāte starpskriemeļu diska strukturālu izmaiņu gadījumā pētīta 2021. gadā publicētā pētījumā. Vairāk nekā puse pētījuma dalībnieku bija 30—60 gadu veci. Ordinējot nefopāmu, vairāk nekā pusei pētījumā iesaistīto pacientu sāpju intensitāte pēc VAS samazinājās par vismaz 60 %. [26]

Ir lietderīgi turpināt klīniskos pētījumus par nefopāma ietekmi uz muguras sāpēm, lai precizētu zāļu lietošanas ilgumu un dozēšanu.

Neiropātiskas un onkoloģiskas sāpes

Publicēti klīniskie pētījumi, kur pētīta nefopāma iedarbība neiropātisku sāpju mazināšanā. [27]

Sāpes ir viens no visbiežākajiem sindromiem onkoloģiskiem pacientiem. Lai gan pēdējos desmit gados izstrādātas jaunas zāles un metodes vēža izraisītu sāpju mazināšanai, aptuveni puse šo pacientu cieš no vidēji stiprām vai stiprām sāpēm, kas pasliktina dzīves kvalitāti un var izraisīt psiholoģisku distresu. [28]

PVO vadlīnijas iesaka onkoloģisku sāpju ārstēšanu sākt ar tādiem medikamentiem kā NSPL, paracetamols vai opioīdi. Tomēr dažiem pacientiem šīs zāles var būt kontrindicētas, turklāt var izraisīt dažādas nepanesamas nevēlamas blaknes. [29] Nepieciešami klīniskie pētījumi, lai novērtētu nefopāma efektivitāti onkoloģisku sāpju ārstēšanā. Līdz šim nav skaidrs, vai nefopāmu var lietot kā adjuvantu vai kā alternatīvu analgētiķi, ārstējot onkoloģiskas sāpes, un kāda deva būtu efektīva. [30]

Nevēlamās blakusparādības

Nefopāms ir labi panesams medikaments, nevēlamās blakusparādības vairākumā gadījumu ir pārejošas. Ja zāles tiek ievadītas ātri, injekcijas vietā var parādīties sāpes. [14] Citas zināmas nevēlamas blakusparādības ir pārmērīga svīšana, slikta dūša un vemšana, galvas reibonis, sausums mutē, tahikardija un ādas reakcija (nieze un eritēma). [31]

2001. gadā veikts pētījums rāda, ka tahikardijas attīstības risks ir mazāks, ja nepārtrauktas infūzijas ilgums ir vairāk nekā 30 minūtes. [32] Publicēti arī seši klīniskie gadījumi, kad nefopāms izraisījis anafilaktisku reakciju ar angioneirotisko tūsku un anafilaktisko šoku. [31] Ļoti retas nevēlamas neiropsihiatriskas reakcijas ir apjukums, dezorientācija, sedācija, nemiers, murgi un halucinācijas. [33]

Ja nefopāmu ordinē vienreizējās 20 mg devās, lēni ievadot 15—20 minūtēs, vai nepārtrauktas infūzijas veidā 60—120 mg diennaktī, nevēlamas reakcijas un nepieciešamību pārtraukt terapiju novēro reti. Tāpat retas nevēlamas blakusparādības novērotas tad, ja ierastās devas lietotas perorāli 3—6 reizes dienā, kopā 90—180 mg, pakāpeniski titrējot. [34]

Nefopāms piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagu sirds patoloģiju (simptomātisku tahikardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju). Pacientiem ar trauksmi, glaukomu, prostatas hiperplāziju vai urīna retenci nefopāms jālieto piesardzīgi, ņemot vērā tā vidēji stipro centrālo adrenerģisko un antiholīnerģisko iedarbību. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, dialīzes pacientiem. [15]

Secinājumi

Nefopāms ir centrālas darbības pretsāpju līdzeklis, kura darbības mehānisms nav pilnībā izpētīts. Šis medikaments kavē neiromediatoru (serotonīna, dopamīna, norepinefrīna) reabsorbciju, modulē kalcija un nātrija kanālus. Nefopāms tiek uzskatīts par drošu un izmantojams akūtu vai hronisku sāpju mazināšanai.

Lielākajā daļa klīnisko pētījumu par šo medikamentu novērtēta tā ietekme uz pēcoperācijas sāpēm, konstatējot, ka efektivitātes ziņā 20 mg nefopāma var pielīdzināt 100 mg tramadola.