Akcentējot multidisciplināru pieeju onkoloģisko slimību pacientu aprūpē, iespējami uzlabojot prognozi un dzīvildzi, kā relatīvi jauna nozare attīstījusies kardioonkoloģija. [12 ] 2022. gadā prezentētas pirmās Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijas kardioonkoloģijā. [5 ] Vadlīnijas veidotas kā atbalsts veselības aprūpes speciālistiem onkoloģisko pacientu aprūpē attiecībā uz kardiovaskulāro veselību pirms terapijas sākšanas, ārstēšanas procesā, pēc tā pabeigšanas. Vadlīnijās apkopotas kardiovaskulārās toksicitātes definīcijas, diagnostikas, terapijas un profilakses principi attiecībā gan uz ļaundabīgo audzēju, gan ārstēšanas blaknēm.
Jau pirms terapijas sākšanas ir būtiski veikt pacienta kardiovaskulārā riska profila izvērtēšanu, sekojoši piemērojot uzraudzības stratēģiju atbilstoši pacienta faktoriem, lietotajiem medikamentiem.
Tādējādi tiek iezīmēta arī individualizēta pieeja pacienta aprūpes ceļa izstrādē, cenšoties sasniegt labāko iznākumu no onkoloģiskās slimības ārstēšanas un kardiovaskulārās toksicitātes minimizēšanas viedokļa.
Pamata kardiovaskulārās toksicitātes riska izvērtēšana
Optimālais laiks pacienta riska apzināšanai un kardiovaskulārās profilakses stratēģijas izstrādei ir diagnozes noteikšanas brīdis, jau pirms specifiskās terapijas sākšanas. Ar audzēju terapiju asociētā kardiovaskulārās toksicitātes riska stratifikācijas pamatā ir vairāku faktoru apzināšana. Ir izstrādāti pieejas algoritmi, sadarbojoties Sirds Mazspējas asociācijai (Heart Failure Association, HFA) un Starptautiskajai Kardioonkoloģijas biedrībai (International Cardio-Oncology Society, ICOS). Pamatā izvērtējama pacienta anamnēze, ieskaitot audzēja terapiju un kardiovaskulārās slimības, fizikālās izmeklēšanas atrade, papildinot to ar laboratorisko izmeklējumu datiem (ietverot nātrijurētisko peptīdu (NP) un sirds troponīna (Cardiac Troponin, cTn) līmeni), elektrokardiogrāfijas (EKG) un ehokardiogrāfijas (EhoKG) datiem.
Pamata izvērtēšana sākas ar rūpīgu pacienta anamnēzes datu ievākšanu. Uzreiz identificējami pacienti ar jau iepriekš zināmām kardiovaskulārām slimībām, kuri uzreiz izšķirami kā augstāka kardiotoksicitātes riska grupa. Svarīgi uzsvērt, ka tas uzreiz nenozīmē ietekmi audzēja specifiskās terapijas izvēlei, bet gan norāda uz nepieciešamību pievērst pastiprinātu uzmanību profilakses un uzraudzības pasākumiem. Vēl nozīmīgi faktori ir audzēja veids, specifiskā terapija un tās ilgums, ņemot vērā dažādo medikamentu specifiskās kardiotoksiskās ietekmes.
Pieejams izmeklējums ar augstu informatīvo un prognozes vērtību ir EKG. Viens no būtiskākajiem izvērtējamiem parametriem ir koriģētais QT intervāls. Saskaņā ar vadlīnijām tiek rekomendēta Fridericia formula ar robežvērtībām > 450 ms sievietēm un > 460 ms vīriešiem. Ja konstatēta QT intervāla pagarināšanās, jāizvērtē iespējamie atgriezeniskie cēloņi, nepieciešamības gadījumā veicot arī ģenētisko testēšanu. Pie QT intervālu pagarinošiem medikamentiem onkoloģisko slimību ārstēšanā uzsverami vaskulārā endoteliālā augšanas faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) inhibitori, kā arī hroniskās mieloīdās leikēmijas ārstēšanā lietojamie BCR–ABL tirozīnkināzes inhibitori.
Ja EKG tiek konstatētas jebkādas norādes par iespējamu patoloģiju, pacienti nosūtāmi uz konsultāciju pie kardiologa. Seruma biomarķieru izmantošanai pacientu iniciālā riska izvērtēšanā pagaidām pierādījumu bāze ir samērā ierobežota. Tomēr pašlaik tiek rekomendēts noteikt cTn un NP līmeni, lai identificētu pacientus, kam piemērojami kardioprotektori, kā arī, veicot kontroli terapijas laikā, varētu identificēt subklīnisku mikokarda bojājumu, laicīgi uz to reaģējot.
Kardiomarķieru noteikšana pamata riska stratifikācijai iesakāma pacientiem, kam paredzēta terapija ar antraciklīniem, cilvēka epidermālā receptora 2 (Human Epidermal Receptor 2, HER2) mērķterapija, proteasomu inhibitoru, imūno kontrolpunktu inhibitoru, himēro antigēnu receptoru T šūnas (Chimeric Antigen Receptor T Cell, CAR–T) un tumoru infiltrējošo limfocītu terapijas. Iniciālās kardiovaskulārās izvērtēšanas kontekstā būtiska ir attēldiagnostika, kur izvēles metode sirds funkcijas izvērtēšanai ir transtorakālā EhoKG. Pamatā uzsvērtie parametri ir kreisā kambara izsviedes frakcija un gareniskā deformācija (Global Longitudinal Strain, GLS). [5 ] Patoloģijas gadījumā jau sākotnēji pacientam rekomendējama kardiologa konsultācija.
1. tabula
Rekomendācijas pamata kardiovaskulārās toksicitātes riska izvērtēšanai un sākotnējai uzraudzības taktikai [5]
Ja kopumā pacienta profils atbilst zemam riskam, tad pietiekama rutīnas onkologa uzraudzība, ar kardiologu konsultējoties gadījumā, ja ir aizdomas par kardiovaskulārās toksicitātes attīstību. Mērena riska pacientiem nepieciešama rūpīgāka onkologa uzraudzība, kardiologu piesaistot nepieciešamības gadījumā. Savukārt augsta un ļoti augsta riska pacientiem uzreiz nepieciešama kardiologa konsultācija, kā arī cieša sadarbība starp kardiologu un onkologu ārstēšanas stratēģijas izstrādē. Būtiskākās rekomendācijas pacientu sākotnējai kardiovaskulārai izvērtēšanai un riska stratifikācijai apkopotas 1. tabulā.
Jāuzsver, ka vērā ņemams ir ne vien kardiovaskulārās toksicitātes risks, bet arī iespējamo izpausmju klīniskā nozīmība, kas iespaido pacientam piemērotāko terapijas un uzraudzības stratēģijas modeļa izveidi. [5 ]
Primārā prevencija un kardioprotektori
Primārās prevencijas mērķis ir novērst vai iespējami mazināt risku audzēju terapijas izraisītu kardiovaskulāro bojājumu attīstībai. Pētījumos izzinātie pierādījumi par labu noteiktām kardioprotektīvām stratēģijām ir ierobežoti. Kopumā arī onkoloģisko slimību ārstēšanas procesa kontekstā spēkā ir riska faktoru modifikācijas principi atbilstoši kardiovaskulāro slimību prevencijas Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijām. [5 ; 22 ]
Vairākos pētījumos pacientiem, kas saņem antraciklīnus un/vai HER2 inhibitorus, parādīta terapijas (bēta blokatoru, renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas inhibitoru) efektivitāte kreisā kambara izsviedes frakcijas pasliktināšanās novēršanai. [5 ; 21 ]
Tādējādi bēta blokatori un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI)/angiotensīna receptoru blokatori (ARB) apsverami augsta un ļoti augsta riska pacientiem primārās prevencijas ietvaros antraciklīnu ķīmijterapijas vai HER2 mērķterapijas laikā, kā arī pacientiem, kuri saņem cita veida specifisko terapiju, kas asociēta ar sirds mazspējas attīstību.
Tomēr jāatzīmē, ka pierādīta pozitīva loma uz kreisā kambara funkcijas pasliktināšanās novēršanu, bet klīniski nozīmīgi iznākumi, tostarp sirds mazspējas incidences redukcija, pašlaik pierādīta nav. Antraciklīnu ķīmijterapijas kontekstā pētīta medikamentu ievades laika un devas pielāgošana, kā arī primārai prevencijai apstiprināts deksrazoksāns un liposomālie antraciklīni pacientiem, kam ir augsts un ļoti augsts kardiotoksicitātes risks vai kas saņem lielu kumulatīvo antraciklīnu devu.
Liposomālais doksorubicīns ir saistīts ar modificētu farmakokinētiku un sadalījumu audos, neietekmējot pretaudzēju efektivitāti. Tā izmantošana apstiprināta metastātiskam krūts vēzim, olnīcu vēzim, Kapoši sarkomai un multiplai mielomai. Liposomālais daunorubicīns pieejams akūtas leikēmijas pacientiem ar iepriekš zināmu kreisā kambara disfunkciju. [5 ]
Deksrazoksāns spēj saistīt dzelzs jonus, kas rodas antraciklīnu intracelulārā metabolisma procesos miokardā, tādējādi novēršot kardiotoksisko reaktīvo skābekļa radikāļu veidošanos. [18 ] Pierādīts, ka deksrazoksāns būtiski reducē sirds mazspējas attīstības un kardiovaskulāro notikumu risku. [19 ] Pētījumos uzrādītā deksrazoksāna efektivitāte apkopota 1. attēlā.
1. attēls
Deksrazoksāns krūts vēža pacientiem, kam ordinēta antraciklīnu ķīmijterapija [19]
Fluoropirimidīnu lietošana specifiski asociēta ar koronāro vazospazmu un miokarda išēmijas riskiem, tāpēc par kardioprotektīviem šajā gadījumā uzskatāmi ilgstošas darbības nitrāti un kalcija kanālu blokatori. [23 ] Onkoloģiskiem pacientiem ar augstu un ļoti augstu kardiovaskulārās toksicitātes risku primārās prevencijas kontekstā apsverama arī statīnu pievienošana terapijai. [5 ]
Imūnterapijas principi un kardiotoksicitāte
Imūnterapijas ienākšana ļaundabīgo audzēju ārstēšanā uzskatāma ar nozīmīgu sasniegumu efektīvā onkoloģisko slimību ārstēšanā. Imūno kontrolpunktu inhibitori ir samērā jauna terapija, kas tiek ordinēta arvien lielākam pacientu skaitam. [15 ] To indikācijas ir apstiprinātas daudziem ļaundabīgiem audzējiem: melanomai, nesīkšūnu un sīkšūnu plaušu vēzim, hepatocelulārai karcinomai. [7 ]
Imūnterapijas būtība — imūnsistēmas aktivācija audzēja šūnu iznīcināšanai, [1 ] pārsvarā uzsvērtais medikamentu mehānisms ir imūno kontrolpunktu inhibīcija, [5 ] monoklonālām antivielām ietekmējot kontrolpunktu T limfocītu asociēto proteīnu 4 (Checkpoints T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA–4), programmētās šūnu bojāejas proteīnu 1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD–1) un tā ligandu (PD–L1). CTLA–4 un PD–1 ir T limfocītu virsmā ekspresēti proteīni, kuru galvenā funkcija ir imūntolerances nodrošināšana, lai novērstu iespējamas autoimūnas reakcijas, nomācot limfocītu aktivāciju un proliferāciju. [9 ]
Imūno kontrolpunktu inhibitori ir antivielas, kas bloķē T limfocītu negatīvo regulāciju. [3 ] Audzēja šūnas tiek prezentētas organisma imūnsistēmas šūnām, kur nozīmīga ir vienlaicīga vairāku receptoru un ligandu mijiedarbība. T limfocītu proliferāciju modulējoši signāli var tikt inducēti vairākos ceļos, no kuriem par alternatīviem uzskatāmi CTLA–4 un PD–1 saistība ar to ligandiem — B7 un PD–L1. Šīs mijiedarbības rezultātā tiek nomākta T efektoršūnu proliferācija, metabolisms, tajā pašā laikā veicinot T regulētājšūnu efektus. Audzēja šūnām ir spēja inducēt pastiprinātu PD–L1 ekspresiju to virsmā, tādējādi veicinot imūnsistēmu nomācošu atbildi. [3 ]
2. attēls
Imūno kontrolpunktu inhibitoru darbības mehānisma princips
Bloķējot šos imūnos kontrolpunktus, imūnterapijas preparāti inhibē imūnsistēmas atbildi nomācošos signālus, tādējādi veicinot T šūnu aktivāciju un sekmējot audzēja šūnu atpazīšanu un iznīcināšanu imūnās atbildes rezultātā. CTLA–4 inhibējošs medikaments ir, piemēram, tremelimumabs, PD–1 inhibē tādi preparāti kā nivolumabs, pembrolizumabs, savukārt viens no PD–L1 ietekmējošiem medikamentiem ir durvalumabs. [5 ] Imūno kontrolpunktu inhibitoru darbības mehānisma princips atspoguļots 2. attēlā.
Tomēr pārmērīgā imūnsistēmas aktivācija var izpausties ne vien pret ļaundabīgo audzēju, bet arī ietekmēt praktiski jebkuras orgānu sistēmas normālās organisma šūnas. [17 ] Imūnterapijas kardiovaskulārā toksicitāte var izpausties gan kā tiešs bojājums, gan arī kā netieša izpausme — sekas vairogdziedzera, virsnieru, hipofīzes, aizkuņģa dziedzera ietekmei, kā arī paaugstinātam trombemboliju riskam, līdz pat dzīvību apdraudošiem stāvokļiem. Kā tiešās kardiovaskulārās blaknes uzsveramas miokardīts, mioperikardīts, sirds mazspēja, aritmijas, akūts koronārs sindroms, kas nereti liedz pacientiem sākto terapiju turpināt. [5 ]
Nozīmīgākā kardiotoksicitātes izpausme imūnterapijas gadījumā ir miokardīts, kas pārsvarā attīstās pirmajās 12 nedēļās kopš ārstēšanas sākšanas.
To raksturo makrofāgu un T limfocītu infiltrācija miokardā un sirds vadīšanas sistēmas struktūrās, patohistoloģiski atbilstot limfocitāram miokardītam. Tādējādi tiek izraisīts kardiomiocītu bojājums tiešas ietekmes rezultātā, kā arī pastāv pastiprināta proinflamatoro citokīnu produkcija aktivētajās imūnšūnās. Zināmā mērā tas līdzinās imūnās sistēmas krusteniskai atbildreakcijai uz audzēja šūnu antigēniem un kardiomiocītiem.
Aprakstīti iespējamie papildu patoloģiskie mehānismi. Arī organisma šūnas ekspresē PD–L1. Tostarp šā liganda ekspresija notiek arī kardiomiocītos un endotēlija šūnās, bet salīdzinoši zemā līmenī. Tomēr noteiktos apstākļos, piemēram, iekaisuma gadījumā, pastāvot pastiprinātai iekaisuma citkoīnu koncentrācijai, kā arī išēmijas—reperfūzijas bojājuma rezultātā PD–L1 ekspresija var būtiski palielināties un imūno kontrolpunktu inhibitoru klātbūtnē tas var inducēt tiešu patoloģisku T limfocītu autoreaktivitāti. [17 ]
Pastiprinātu interesi pētījumiem izraisa arī imūno kontrolpunktu inhibitoru terapijas efekti uz aterosklerozes attīstību un progresēšanu, ņemot vērā patoģenētiski nozīmīgo iekaisuma komponentu. Izpētīts, ka imūno kontrolpunktu inhibitoru terapija saistāma ar pastiprinātu iekaisuma šūnu infiltrāciju aterosklerotiskajā pangā, kā arī endotēlija aktivizāciju. Interesants novērojums, ka aterosklerotiskajā pangā noteiktām limfocītu grupām raksturīga pastiprināta PD–1 ekspresija, kas būtu saistāma ar hronisku zemas aktivitātes iekaisumu. Imūnterapija varētu būt asociēta arī ar šo šūnu pastiprinātu reaktivāciju. Pastiprinātā iekaisuma reakcija saistāma ar aterosklerozes progresēšanu. [8 ]
Tomēr imūnterapija plašākā praksē ieviesta salīdzinoši nesen un nepieciešami tālāki pētījumi, paplašinot šā brīža zināšanas par terapijas kardiotoksiskajiem efektiem un to patoģenēzi.
Kardiovaskulārā uzraudzība imūnterapijas laikā
Blakņu novēršana, atpazīšana un ārstēšanas taktika
Visiem pacientiem pirms imūno kontrolpunktu inhibitoru terapijas sākšanas jāizvērtē pamata risks, identificējot pacientus, kam nepieciešama ciešāka uzraudzība un kardiovaskulārās toksicitātes monitorings.
Augsta riska grupā izdalāmi pacienti, kuri saņem duālu imūno kontrolpunktu inhibitoru terapiju vai kombināciju ar citu kardiotoksisku terapiju, kuriem anamnēzē ar imūno kontrolpunktu inhibitoru terapiju asociēti nekardiovaskulāri notikumi, kā arī iepriekš zināma ar audzēju terapiju saistīta kardiāla disfunkcija vai kardiovaskulāras slimības. Visiem pacientiem pirms imūno kontrolpunktu inhibitoru terapijas sākšanas nepieciešams veikt EKG un noteikt cTn līmeni. Augsta riska pacientiem tiek rekomendēts arī EhoKG izmeklējums.
2. tabula
Rekomendācijas pamata riska izvērtēšanai un uzraudzībai pacientam, kas saņem imūno kontrolpunktu inhibitoru terapiju [5]
Terapijas laikā dinamikā jāizvērtē EKG, cTn un NP peptīdu līmenis. Līdz šim nav iegūti nozīmīgi pierādījumi klīniskam ieguvumam rutīnas EhoKG kontrolei asimptomātiskiem pacientiem. Tomēr augsta riska pacientiem, kā arī tiem, kam paaugstināts cTn līmenis, var apsvērt arī atkārtotu EhoKG izvērtēšanu. EhoKG jāveic arī gadījumos, ja parādās jaunas EKG vai biomarķieru izmaiņas, kā arī no jauna radušās sūdzības. Ja pastāv aizdomas par miokardītu, indicēts veikt MR sirdij. [5 ] Pamata rekomendācijas pacientu uzraudzībai apkopotas 2. tabulā.
Viena no nozīmīgākajām imūnterapijas blaknēm ir miokardīts. Diagnostikas elementi: simptomi, no jauna konstatēta cTn līmeņa paaugstināšanās un jaunas patoloģiskas izmaiņas EKG (atrioventrikulārās vai intraventrikulārās vadīšanas traucējumi, bradikardija, tahiaritmijas). Par imūno kontrolpunktu inhibitoru izraisītu miokardītu runā, ja terapija saņemta pēdējās 12 nedēļās. [5 ] Retos gadījumos iespējams arī vēlīns ar imūnterapiju asociēts miokardīts. Literatūrā aprakstīts ar imūno kontrolpunktu inhibitoru asociēts miokardīts ar fulminantu norisi, kas attīstījies divus gadus pēc terapijas sākšanas. [6 ]
Jebkuras patoloģiskas atrades gadījumā jāveic kardiovaskulārā attēldiagnostika, diferencēšana no citām patoloģijām, piemēram, akūts koronārs sindroms, akūts infekciozs miokardīts. Imūnterapijas inducēta miokardīta diagnostikai visiem pacientiem rekomendēts veikt transtorakālo EhoKG un sirds MR.
Ja nav iespējams veikt MR izmeklējumu, alternatīva ir pozitronu emisijas tomogrāfija (PET). Gadījumos, kad klīniski saglabājas aizdomas par diagnozi, bet neinvazīvā izmeklēšana nav bijusi pietiekami informatīva, apsverama endomiokardiālā biopsija. Pēc miokardīta norises smaguma tiek klasificēts fulminants un ne–fulminants miokardīts, kas nosaka tālāko ārstēšanas taktiku. Ja pacients ir hemodinamiski un elektriski stabils, tas tiek definēts kā ne–fulminants miokardīts. [5 ]
3. tabula
Starptautiskā kardioonkoloģijas definīcija imūno kontrolpunktu inhibitoru miokardītam [16]
Interesanti atzīmēt, ka tiek pētīta arī citu, mazāk specifisku laboratorisko marķieru diagnostiskā loma. Izpētīts, ka imūno kontrolpunktu inhibitoru miokardīts asociēts arī ar alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa izmaiņām. Tāpēc, ja imūno kontrolpunktu inhibitoru terapijas laikā konstatē arī šo seruma biomarķieru pieaugumu, īpaši KFK, būtu nepieciešama papildizmeklēšana miokardīta izslēgšanai. [14 ] Ar imūno kontrolpunktu inhibitoru asociētā miokardīta starptautiskie diagnostiskie kritēriji apkopoti 3. tabulā.
Miokardīts — rīcības algoritms
Pastāvot aizdomām par imūnterapijas izraisītu miokardītu, visiem pacientiem tiek rekomendēta terapijas pārtraukšana, kā arī pacienti ir hospitalizējami. Pavadošās komplikācijas ārstē saskaņā ar atbilstošajām Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijām. Iespējami agrīni sāk terapiju ar metilprednizolonu 500—1000 mg i/v vienmomenta injekcijā reizi dienā pirmās 3—5 dienas. Pacientiem, kas ir hemodinamiski nestabili, pacientiem ar kambaru ritma traucējumiem, pilnu atrioventrikulāru blokādi indicēta metilprednizolona terapijas sākšana jau pirms tālākās apstiprinošās izmeklēšanas.
3. attēls
Ar imūno kontrolpunktu inhibitoru terapiju asociēta miokardīta terapijas taktika [5]
Ja vērojama klīniska labošanās (cTn līmeņa pazemināšanās par 50 %, kreisā kambara funkcijas uzlabošanās, aritmiju pārtraukšanās), pāriet uz prednizolonu p/o no 1 mg/kg līdz 80 mg/dienā. Vienots devas mazināšanas protokols nav izstrādāts, bet pārsvarā devu reducē par 10 mg nedēļā. Atkārtota kreisā kambara funkcijas un cTn līmeņa izvērtēšana apsverama, kad prednizolona deva mazināta līdz 20 mg/dienā, sekojoši devu mazinot par 5 mg nedēļā līdz 5 mg/dienā, beidzot devu reducējot līdz 1 mg nedēļā.
Ja klīniska uzlabošanās nav konstatēta pēc trīs dienām i/v ievadīta metilprednizolona, tiek apstiprināts steroīdrezistents ar imūno kontrolpunktu inhibitoru asociēts miokardīts un jāsāk otrās rindas imūnsupresīvā terapija. Pārliecinoši pierādījumi specifiskiem medikamentiem pašlaik iegūti nav, bet ar labiem rezultātiem pētīti tādi preparāti kā mikofenolāta mofetils, tocilizumabs, abatacepts. Lietojami arī i/v imūnglobulīni un plazmaferēze. Pacienti ar fulminantu miokardītu jāstacionē intensīvās terapijas nodaļā, atbilstoši ārstējot kardiogēnu šoku un stabilizējot pacienta stāvokli. Pacientu terapijas taktikas būtiskākie aspekti apkopoti 3. attēlā.
4. tabula
Rekomendācijas diagnostikas un ārstēšanas taktikai imūno kontrolpunktu inhibitoru miokardīta gadījumā [5]
Pēc izārstēšanās un steroīdu terapijas devu samazināšanas aktualizējama multidisciplināra diskusija par imūnterapijas atsākšanu, izvērtējot potenciālos ieguvumus un riskus. Galvenās rekomendācijas ar imūnterapiju asociētā miokardīta gadījumā apkopotas 4. tabulā.
Imūno kontrolpunktu terapijas laikā iespējama arī neiekaisīgu kardiovaskulāru komplikāciju attīstība. Primāri jāizslēdz miokardīts, tad kardiovaskulārās toksicitātes gadījumā ārstēšana notiek saskaņā ar attiecīgo Eiropas Kardiologu biedrības vadlīniju rekomendācijām. Ja nav datu par miokardītu, tad imūno kontrolpunktu inhibitoru terapiju var turpināt. [5 ]
Noslēgumā
Imūnterapijas attīstība sniegusi būtiskus ieguvumus onkoloģisko pacientu ārstēšanā, tajā pašā laikā rēķinoties ar iespējamām blaknēm, no kurām nozīmīgākā kardiovaskulārā slimība ir miokardīts. Svarīga ir iespējamās kardiotoksicitātes apzināšana un pacientu uzraudzība savlaicīgai izpausmju atpazīšanai un ārstēšanai, tādējādi uzlabojot pacientu dzīvildzi un prognozi.
