Ķīmijterapija un sirds—asinsvadu sistēmas veselība. Kā pasargāt sirdi ķīmijterapijas laikā?

Sirds—asinsvadu sistēmas slimības pasaulē vēl joprojām katru gadu atņem ap 17,3 miljoniem dzīvību, tomēr 2016. gada dati liecina, ka vairākās Eiropas valstīs biežākais nāves cēlonis ir onkoloģiskas slimības. Latvija nav šo valstu vidū, tomēr tendence ir būtiska. [1]

Ārstēšanas iespējas turpina uzlaboties, tātad pagarinās arī onkoloģiskiem pacientiem prognozētā dzīvildze, bet tas dod laiku un iespēju izpausties ārstēšanas blaknēm. Kardiovaskulārās slimības (KVS) ir vienas no biežākajiem nelabvēlīgajiem efektiem, un arvien pastiprinās bažas, ka galu galā tās varētu kļūt par ļoti nozīmīgiem onkoloģisko pacientu dzīves kvalitātes pasliktinātājiem un mirstības izraisītājiem. [2]

Onkoloģiskas slimības pēc to veida, lokalizācijas, lokālās un sistēmiskās izplatības, pacienta vispārējā stāvokļa un daudziem citiem faktoriem var ārstēt dažādi: ķirurģiski, ar staru terapiju, ķīmijterapiju, hormonterapiju u.c. Visbiežāk izvēlas vairāku metožu kopumu.

Onkoloģiskās terapijas līdzekļu izraisīto kardiotoksisko iedarbību var iedalīt deviņās kategorijās:

• miokarda disfunkcija un sirds mazspēja;
• koronāra sirds slimība;
• vārstuļu patoloģijas;
• aritmijas (īpaši QT segmentu pagarinošajiem medikamentiem);
• arteriālā hipertensija;
• trombemboliskas patoloģijas;
• perifēro asinsvadu slimības un cerebrāls infarkts;
• pulmonāla hipertensija;
• ar perikardu saistītas komplikācijas. [2]

Ķīmijterapijas kardiotoksicitāte

Ķīmijterapijas kardiotoksisko efektu izpausmes sākums, veids un izteiktība ļoti variē, to ietekmē ne tikai pacienta vispārējais un sirds—asinsvadu sistēmas stāvoklis, bet arī iedzimtā uzņēmība pret medikamentu, konkrētais lietotais medikaments un tā devas (tabulā), citu medikamentu lietošana un/vai citu ārstēšanas metožu izmantojums. [2]

Patoģenēze

Pēc patoģenēzes kardiotoksicitāti iedala divās grupās: 1. tipa un 2. tipa.

1. tipa kardiotoksicitāte

Atkarīga no kumulatīvās devas un raksturīga antraciklīniem. Elektronmikroskopā vērojami kardiomiocītu bojājumi dažādās pakāpēs: vakuolāra tūska, kas progresē par miofibrillu izkārtojuma zudumu un visbeidzot šūnas nāvi. Kardiomiocīta apoptozes lokalizācijā reģenerācijas iespējas ir minimālas, varētu teikt, ka šūnu līmenī neatgriezeniskas, tomēr sirds funkcijas var saglabāties un to kompensējošos mehānismus var uzlabot ar terapiju, kas iedarbojas pret remodelāciju. [3]

2. tipa kardiotoksicitāte

Ir ķīmijpreparāti, kuri tieši neizsauc šūnu bojājumu un kuru nelabvēlīgais kardiālais efekts nav atkarīgs no devas. Elektronmikroskopā izvērtējot izmaiņas, nav novērojamas tipiskās 1. tipa kardiotoksiskās reakcijas izmaiņas, turklāt tie atšķiras ar to, ka pat pēc gadiem ilgas lietošanas var neizraisīt progresējošu miokarda disfunkciju. Pēc 2. tipa kardiotoksicitāti izraisošas medikācijas pārtraukšanas bieži vien funkcijas atjaunojas, ja vien pirms terapijas vai tās gaitā nav lietoti arī antraciklīni. Klasisks grupas piemērs ir trastuzumabs. [3]

Medikamentu grupas

Antraciklīni

Antraciklīnu grupas preparāti ir visvairāk pētītā ķīmijpreparātu grupa saistībā ar nelabvēlīgiem kardiovaskulāriem notikumiem. Tos izmanto krūts vēža, sarkomu, limfomu, bērnu ļaundabīgo audzēju terapijā utt. (vairāk nekā 50 % visu ārstēšanas režīmu). [4]

Šīs grupas kardiālās blaknes tradicionāli raksturo kā 1. tipa kardiotoksicitāti, kam raksturīga kardiomiocītu nāve, rezultātā veidojoties neatgriezeniskam bojājumam. Tiesa, ir pētījumi, kur, laikus diagnosticējot miokarda bojājuma attīstību, vidēji astoņos mēnešos atgriezeniskumu novēroja pat 82 % gadījumu. Šie rezultāti ir pretrunā uzskatītajai 1. tipa kardiotoksicitātes būtībai un norāda uz plašām iespējām ārstēšanā, ja diagnostika bijusi savlaicīga un laikus sākta ārstēšana. Būtiski, ka pacientu grupā, kam sirds mazspējas ārstēšana izrādījās mazefektīva, bija statistiski nozīmīgi mazāka kreisā kambara izsviedes frakcija (KK EF.) Tas atbalsta viedokli, ka, pasliktinoties KK EF, iespēja, ka patoloģija būs atgriezeniska, mazinās. [5]

Riska faktori antraciklīnu izraisītai kardiotoksicitātei:

• kumulatīvā deva (maksimālā ieteiktā kumulatīvā deva dzīves laikā 400—550 mg/m2);
• intravenoza ievade vienmomenta injekcijā;
• lielākas atsevišķas devas;
• anamnēzē apstarošana;
• citu citotoksisku medikamentu (piemēram, ciklofosfamīda, trastuzumaba, paklitaksela) līdztekus lietošana;
• sieviešu dzimums;
• pirms terapijas jau ir KVS slimības;
• ilgāks posms pēc ķīmijterapijas;
• paaugstināts troponīnu un/vai ātriju nātrijurētiskā peptīda (BNP — brain natriuretic peptide) līmenis medikamenta ievades laikā un pēc tās. [6]

Alkilējošie preparāti

Tipiski sirds mazspēja attīstās dažās dienās pēc medikamenta ievades. Riska faktori:

• kopējā vienā reizē ievadītā deva,
• lielāks vecums,
• kombinēta terapija ar citiem pretvēža līdzekļiem,
• mediastīna apstarošana.

Daži alkilējošie preparāti, kas līdzīgi ciklofosfamīdam, piemēram, cisplatīns, ar dažādu patoģenēzes mehānismu (arī miokarda išēmijas) palīdzību reti, bet rada sirds mazspēju. Ķīmijterapijas kursa gaitā, ja lieto platīnu saturošus medikamentus, intravenozi jāievada daudz šķidruma, lai mazinātu preparātu toksisko iedarbību, tāpēc tilpuma pārslodze, pat ne pati medikamenta toksicitāte pacientiem ar iepriekšēju miokarda disfunkciju bieži vien ir sirds mazspējas pasliktināšanās cēlonis. [2]

Antimetabolīti

Zināmākais šīs grupas medikaments ir metotreksāts, ko ļoti plaši lieto ne tikai onkoloģisku slimību, bet arī autoimūnu slimību (piemēram, reimatoīdā artrīta) terapijā. Tam ir ļoti maz nelabvēlīgu kardiālu efektu, tomēr ir daži gadījumu apraksti par preparāta izraisītām kambaru aritmijām. [7]

Antimikrotubuļu līdzekļi (taksāni)

Nelabvēlīgus KVS efektus taksāni izraisa salīdzinoši reti. [6] Dažos ziņojumos minēts, ka taksāni varētu būt drošāki nekā antraciklīni pacientiem ar iepriekšēju KK disfunkciju, kuriem būtu jāizvairās no antraciklīnu lietošanas. Tiesa, turpinās diskusijas par antraciklīnu aizstāšanu ar taksāniem pacientiem ar krūts vēzi, jo šai grupā ieguvums nav tik droši zināms kā limfomu vai sarkomu ārstēšanas gadījumā. [2]

Monoklonālās antivielas

Monoklonālās antivielas plaši izmanto HER2 pozitīva krūts vēža ārstēšanā un ir tipiskas 2. tipa kardiotoksicitātes izraisītājas. Pētījumos kā riska faktori konstatēta iepriekšēja terapija ar antraciklīnu, KK EF normas zemākajā robežā, iepriekšēja antihipertensīva terapija, lielāks pacienta vecums, kā arī līdz galam neizprasts faktors — ķermeņa masas indekss virs 25 kg/m2. Raksturīgi, ka kardiālās blaknes izpaudās terapijas laikā un bieži bija atgriezeniskas pēc terapijas. [6]

Tirozīnkināzes inhibitori

Kardiotoksicitātes attīstības biežums dažādiem medikamentiem atšķiras: no 1,4 % simptomātiskas sirds mazspējas attīstības gadījumu, lietojot lapatinibu, līdz 10 % asimptomātiskas KK EF samazināšanās, lietojot sunitibu. [6]

Profilakse ir labāka nekā ārstēšana

Veselīgs dzīvesveids (pareiza diēta, nesmēķēšana, regulāras fiziskas aktivitātes, svara kontrole) ir ļoti nozīmīgi sirds veselības saglabāšanā arī onkoloģisko slimību pacientiem. Aerobu slodzi uzskata par arvien svarīgāku nefarmakoloģisku metodi, kā aizkavēt un pat ārstēt ķīmijterapijas ierosinātu kardiotoksicitāti. Pastaigas, riteņbraukšana un citas aktivitātes pat līdz izteiktai fiziskai slodzei pētījumos pierādījušas labvēlīgu ietekmi, turklāt — jo intensīvāka slodze, jo lielāks labums, tomēr izvairoties no pārslodzes, kas ir stingri aizliegta.

Fiziska slodze uzlabo kardiorespiratoro un kardiovaskulāro funkciju, imunitāti, muskuļu spēku un lokanību, pašvērtējumu, palīdz izvairīties no depresijas, veicina svara korekciju un saglabā vai attīsta muskuļu masu, turklāt regulāras fiziskas aktivitātes ir veicinājušas iespēju pabeigt ķīmijterapijas kursu. Ķīmijterapijas blaknes, piemēram, slikta dūša, nogurums un sāpes, izpaužas retāk un ir mazāk izteiktas, turklāt arī stacionārā pavadītais laiks ir īsāks. [2]

Pirms ārstēšanas

Pirms sākt ārstēšanu ar kardiotoksisku preparātu, svarīgi izvērtēt kardiovaskulāru blakņu attīstības risku. Būtiski noskaidrot vairākus aspektus.

• Vai pacientam ir KVS?
• Ja ir, tad vai tā ir labi kontrolēta.
• Vai pacients agrāk ārstēts ar antraciklīnu grupas medikamentiem?
• Vai plānota liela kumulatīvā antraciklīnu deva?

Ja atbilde uz kādu no šiem jautājumiem ir “jā”, apsverama medikamentoza profilakse. Pirms ķīmijterapijas svarīga ir iespējami labāka pašreizējas KVS kontrole. Piemērotākais laiks profilakses sākšanai 2016. gada Eiropas Kardiologu biedrības (ESC — European Society of Cardiology) vadlīnijās nav noteikts. [2]

Kādu kardioprotektoru izvēlēties?

Pašlaik pētījumos kardioprotektīvs efekts atklāts renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas antagonistiem un bēta adrenoblokatoriem. Pētījumā OVERCOME pacientiem ar hematoloģisku malignitāti, kuri lietoja enalaprila un karvedilola kombināciju pirms antraciklīnu kursa vai tā laikā, KK EF sešos mēnešos nepasliktinājās atšķirībā no grupas bez profilakses. Atšķirība starp grupām bija 3,1 %, salīdzinot ehokardiogrāfijas datus, un 3,4 %, salīdzinot sirds magnētiskās rezonanses rezultātus.

Pētījumā PRADA pacienti ar krūts vēzi, ko ārstēja ar antraciklīnu +/- trastuzumabu, profilaksē saņēma metoprololu, kandesartānu vai placebo. Preparātu toksiskos efektus sirdī mazināja kandesartāns, bet ne metoprolols. KK EF kandesartāna grupā pazeminājās par 0,8 % iepretī 2,6 % pasliktinājumam placebo grupā.

Pētījumā MANTICORE 101 pacientam ar EGF receptoru pozitīvu krūts vēzi agrīnās stadijās kā profilaksi lietoja perindoprilu, bisoprololu vai placebo pirms trastuzumaba sākšanas. KK EF pasliktināšanos aizkavēja bisoprolols, bet ne perindoprils, salīdzinot ar placebo, tomēr noteiktie kritēriji KK remodelācijas profilaksē (noteikti pēc KK beigu diastoles tilpuma indeksa) netika sasniegti.

Arī atorvastatīns nelielā nejaušinātā pētījumā par 40 hematoloģiskas malignitātes pacientiem, kas lietoja antraciklīnus, izrādījies kardioprotektīvs. [8]

Iepazīstoties ar šo pētījumu datiem, pamanāms, ka profilakse sākta atšķirīgā laikā: gan pirms ķīmijterapijas, gan ķīmijterapijas kursa laikā.

Kardio–onkoloģisks pacients

Onkoloģijas pacientiem, kam pirms terapijas ir klīniska sirds mazspēja vai nozīmīga KK disfunkcija, nepieciešama kardiologa konsultācija. Apsverama alternatīva, ne–kardiotoksiska ķīmijterapija, mazāk kardiotoksiski antraciklīnu preparāti, piemēram, liposomālais doksorubicīns, ārstēšanas plāns ar samazinātām devām un/vai kardioprotektīvu medikamentu lietošana.

Šīs grupas pacientiem būtu apsverama doksorubicīna ievadīšana lēnā infūzijā, liposomālā formā vai deksrazoksāna pievienošana, bet tas paredzēts tikai pacientiem ar vēlīnu vai metastātisku krūts vēzi, kas jau saņēmuši vairāk nekā 300 mg/m2 kumulatīvo devu doksorubicīna vai > 540 mg/m2 epirubicīna un kam būtu ieguvumi, turpinot terapiju ar antraciklīniem. Agrāk sākt nedrīkst, jo deksrazosāns sākumā var kavēt doksorubicīna pretvēža iedarbību. [2]

Novērošanas iespējas

ESC rekomendācijās ieteikts visus pacientus, kam sāk ķīmijterapijas kursu ar potenciāli toksisku preparātu, izvērtēt transtorakālās ehokardiogrāfijas (EhoKG) izmeklējumā. Rekomendēts noteikt arī globālo longitudinālo deformāciju (GLD) un troponīnu I, kā arī reģistrēt 12 novadījumu elektrokardiogrammu, pievēršot uzmanību koriģētajam QT intervālam. [2; 6; 8] Ja KK EF < 53 %, GLD ir zem normas apakšējās robežas vai ir paaugstināts troponīnu līmenis, indicēta kardiologa konsultācija. [6; 8]

Zemas riska pakāpes pacientiem (EhoKG bez patoloģijas, sākot terapiju, nav klīnisko riska faktoru) novērtēšanu vajadzētu apsvērt pēc katriem četriem monoklonālo antivielu un/vai mazmolekulāro tirozīnkināzes inhibitoru cikliem vai pēc 200 mg/m2 doksorubicīna vai tā ekvivalenta, ārstējot ar antraciklīniem, kā arī terapijas beigās un sešus mēnešus pēc tam.

Biežāka novērošana apsverama pacientiem ar izmaiņām pirmajā EhoKG un/vai palielinātu risku. Pacientiem pēc ķīmijterapijas kursa, kur bijusi liela deva antraciklīnu (vismaz 300 mg/m2 doksorubicīna vai tā ekvivalenta) vai kam terapijas laikā attīstījusies kardiotoksicitāte, kuras dēļ bijusi vajadzīga medikamentoza papildterapija, apsveramas atkārtotas pārbaudes arī pēc viena gada un pieciem gadiem. Jāņem vērā, ka laika ierobežojums, pēc kura asimptomātiski pacienti vairs nav jānovēro, nav stingri noteikts, vadlīniju ieteikumus pamato ekspertu vienošanās, nevis pētījumu rezultāti. Novērots, ka sastrēguma sirds mazspējas risks pēc krūts vēža ārstēšanas turpinājis pieaugt pat desmit gadus pēc terapijas. [2]

Protams, ja terapijas gaitā pacientam rodas sūdzības, tad novērtēšana un rūpīga izmeklēšana jāveic iespējami agrāk.

2D un 3D ehokardiogrāfija

2D EhoKG ir pirmās izvēles metode terapijas izraisītas kardiotoksicitātes kontrolē onkoloģijas pacientiem. Pēc Simpsona metodes izvērtēta KK EF ir visizplatītākais paņēmiens samazinātas KK sistoliskās funkcijas novērtēšanai, lai izvērtētu nepieciešamību sākt terapiju.

KK EF ir precīzs veids, kā paredzēt tālākus nelabvēlīgus kardiovaskulārus notikumus, tomēr minimālas KK sistoliskās funkcijas izmaiņas ar šo parametru parasti nav pamanāmas un brīdī, kad KK EF ir samazinājusies, bieži jau ir par vēlu, lai kardiotoksicitātes sākto sirds mazspējas attīstību pavērstu atpakaļ. Vēl viens mīnuss 2D EhoKG — liels starpvērtējumu mainīgums mērījumos (pat vairāk nekā 10 %), bet tieši tik lielas izmaiņas asimptomātiskam pacientam definē kardiotoksicitāti. [9]

3D EhoKG ir precīzāka par 2D EhoKG, novērtējot KK EF: ja tā ir zem normas, tai ir labāka atkārtojamība un mazāks rezultātu mainīgums laikā, tomēr izmaksas, sliktā pieejamība un lielā attēlu kvalitātes nozīme ierobežo 3D EhoKG izmantošanu praksē. [3]

Kontrastvielu ieteikts lietot gadījumos, ja diviem blakus segmentiem apikālajos skatos nav vizualizējama endokarda robeža. To neiesaka lietot kopā ar 3D EhoKG un atkārtotās apskatēs. [3]

Globālā longitudinālā deformācija

Princips ir šāds: miokards tiek sadalīts noteiktā skaitā segmentu (piemēram, 16), programma izseko līdzi katra segmenta kustībai vienu pilnu sistoles—diastoles ciklu. GLD aprēķina pēc atsevišķo segmentu kustībām, [10] kas ļauj diagnosticēt subklīnisku sistoliskās funkcijas pasliktināšanos, tādējādi sniedzot iespēju savlaicīgāk sākt kardioprotektīvo terapiju.

Relatīva GLD samazināšanās vairāk nekā par 15 %, salīdzinot ar mērījumu pirms terapijas, ir prognozes rādītājs kardiotoksicitātei. [11] GLD trūkumi ir līdzīgi 2D EhoKG, jo deformācijas analīzei tiek izmantoti tās ieraksti. Veiksmīgam mērījumam ļoti būtiska ir laba attēlu kvalitāte, turklāt, tā kā atšķirīgām iekārtām un programmatūrām references vērtības atšķiras un nav pielīdzinātas, tad ir īpaši svarīgi, lai izmeklējumi tiktu veikti ar vienu un to pašu iekārtu un programmatūru. [3]

Rīcības taktika, ja izmeklējumos konstatētas izmaiņas

Kardioprotektīvas terapijas sākšana apsverama šādos gadījumos:

• lietojot antraciklīnus lielās devās, novēro troponīnu līmeņa paaugstināšanos;
• asimptomātiskiem pacientiem KK EF samazināšanās par > 10 %;
• asimptomātiskiem pacientiem ar GLD novēro relatīvo samazināšanos par > 15 %, salīdzinot ar pirms terapijas noteikto;
• simptomātiskiem pacientiem. [2; 11]

Asimptomātiskiem pacientiem samērīgi izmaiņu izteiktībai sākama atšķirīgas intensitātes sirds mazspējas terapija pēc jaunāko vadlīniju rekomendācijām.

Simptomātiskiem pacientiem neatkarīgi no tā, vai sirds mazspēja bijusi iepriekš vai sākusies terapijas laikā, indicēta sirds mazspējas terapija pēc jaunākajām vadlīnijām.

KOPSAVILKUMS

• Ķīmijterapijas izraisīta kardiotoksicitāte kļūst arvien aktuālāka mūsdienu populācijā, jo pagarinās onkoloģisko slimību pacientu dzīvildze.
• Visi pacienti, kam sākta ķīmijterapija ar potenciāli kardiotoksisku preparātu, jāizvērtē ar transtorakālās EhoKG palīdzību, jānosaka arī GLD, BNP, troponīns I un jāieraksta 12 novadījumu elektrokardiogramma, pievēršot uzmanību koriģētajam QT intervālam.
• Veselīgs un aktīvs dzīvesveids ķīmijterapijas pacientiem mazina blakņu biežumu un izteiktību, uzlabo dzīves kvalitāti un veicina ķīmijterapijas kursa pabeigšanu. Profilaktiska kardioprotektīva farmakoterapija apsverama pacientiem ar riska faktoriem un/vai kardiālu patoloģiju. Pētījumos efektīvi bijuši enalaprils un karvedilols, kandesartāns, bisoprolols un atorvastatīns.
• Pacientiem ar iepriekšēju sirds mazspēju, ar profilaktiskajā pārbaudē atklātām novirzēm no sākotnējiem rādītājiem, ar sirds mazspējas simptomu attīstību ķīmijterapijas kursa gaitā uzsākama sirds mazspējas terapija atbilstīgi jaunākajām vadlīnijām.