Osteoporoze skar vairāk nekā 200 miljonus cilvēku pasaulē, no kuriem aptuveni 40 % jeb 80 miljoniem ir sekundārā osteoporoze. Pēc statistikas datiem katra trešā sieviete un katrs piektais vīrietis, kas vecāks par 50 gadiem, savā dzīves laikā piedzīvos osteoporotisko lūzumu. [2 ] Tipiskās osteoporozes lūzumu vietas ir plaukstas locītavas pamatne, augšdelms, mugurkaula skriemeļi, augšstilba kauls un augšstilba kaula kakliņš. [3 ]
Osteoporoze pēc tās etiopatoģenētiskā mehānisma tiek klasificēta kā primāra, sekundāra un idiopātiska osteoporoze. Primārā osteoporoze visbiežāk sastopama un rodas normāla novecošanās procesa laikā sievietēm, kas saistīts ar menopauzi un dzimumhormonu izmaiņām, kuras rodas līdz ar vecumu.
Tomēr līdz pat 30 % sievietēm postmenopauzes periodā, vairāk nekā 50 % sievietēm premenopauzes periodā un 50 % līdz 80 % vīriešiem ir sekundāra osteoporoze.
Svarīgi — sekundārā osteoporoze visbiežāk skar pacientus, kuri parasti netiek uzskatīti par klasiskiem osteoporozes kandidātiem, tostarp sievietes premenopauzē, vīrieši un pacienti bez klasiskiem klīniskiem riska faktoriem. [2 ]
Ilgstoši nediagnosticēta sekundāra osteoporoze var komplicēties ar kaulu lūzumiem, hroniskām sāpēm un invaliditāti.
1. tabula
Sekundārās osteoporozes iemesli [2]
Sekundārās osteoporozes cēloņi var būt saistīti ar vairākām endokrīnām patoloģijām, ilgstošiem hroniskiem iekaisuma procesiem, hroniskās nieru slimības komplikācijām, kuņģa un zarnu trakta slimībām, kā arī noteiktu medikamentu lietošanas rezultātā. Biežākie sekundārās osteoporozes iemesli ir apkopoti 1. tabulā. Izplatītākie sekundārās osteoporozes endokrīnie iemesli ietver hiperparatireozi, hipertireozi, Kušinga sindromu — glikokortikoīdu izraisītu osteoporozi, cukura diabētu un hipogonādismu. [4 ]
Rakstā sīkāk aplūkoti biežākie sekundārās osteoporozes endokrīnie cēloņi.
Hiperparatireoze
Primārā hiperparatireoze (PHPT) biežāk sastopama cilvēkiem, kas vecāki par 50 gadiem. Tās izplatība ir 233 gadījumi uz 100 000 sievietēm un 85 gadījumi uz 100 000 vīriešiem.
Gandrīz 90 % gadījumos PHPT ir sporādiska slimība, ko izraisa solitāra viena epitēlijķermenīša adenoma (85 %). Citi PHPT iemesli ir visu četru dziedzeru hiperplāzija (10 %), dubultās adenomas (2—5 %) vai retāk — epitēlijķermenīšu karcinoma (< 1 %). Ģimenes PHPT attīstās multiplās endokrīnās neoplāzijas sindroma ietvaros (MEN) — MEN1, MEN2A vai ģimenes izolētā primārā hiperparatireoze. Retāki iemesli ietver mutācijas CDC73 gēnā un kalcija jutīgos receptoros. [2 ]
Normāli parathormona (PTH) sekrēciju stimulē ekstracelulārā kalcija koncentrācijas samazināšanās. PTH palielina kalcija reabsorbciju nieru kanāliņos. Tas stimulē 25–hidroksi–D vitamīna hidroksilēšanu nieru proksimālajā salocītajā kanāliņā un palielina kaulu resorbciju, stimulējot osteoklastu aktivējošos faktorus, piemēram, IL6. Tādējādi pārmērīgs PTH līmenis stimulē osteoklastu aktivitāti. Pastiprināta osteoklastu aktivitāte izraisa kaulu fibrozo deģenerāciju, kā arī cistu un fibrozu mezgliņu veidošanos. [8 ]
Kaulaudu resorbciju novēro gan kortikālajās, gan trabekulārajās kaulu daļās. [4 ] Pirms desmit gadiem primārās hiperparatireozes klasiskās klīniskās pazīmes bija kaulu bojājumi un nierakmeņu veidošanās, savukārt tagad visbiežāk novēro asimptomātisku slimību, kas pamatojas galvenokārt uz izmaiņām laboratoriskajos rādītājos (hiperkalciēmija, hiperkalciūrija, paaugstināts PTH līmenis serumā, hipofosfatēmija). Pacientiem ar simptomātisku PHPT rekomendē veikt ķirurģisku ārstēšanu, ja nav kontrindikāciju vai nozīmīgu blakusslimību. [2 ]
Hipogonādisms un tā ietekme uz kauliem
Hipogonādismam raksturīga samazināta dzimumdziedzeru — sēklinieku vai olnīcu — funkcionālā aktivitāte, kas izraisa dzimumhormonu sintēzes samazināšanos; tas komplicējas ar kaula metabolisma izmaiņām un osteoporozes attīstīšanos. [10 ]
Priekšlaicīga olnīcu mazspēja — galvenais hipogonādisma iemesls sievietēm
Priekšlaicīga olnīcu mazspēja (POI), ko sauc arī par primāru olnīcu mazspēju, priekšlaicīgu olnīcu mazspēju vai priekšlaicīgu menopauzi, tiek definēta kā olnīcu funkcijas zudums sievietēm, kas jaunākas par 40 gadiem, [11 ] un tās izplatība ir aptuveni 3,7 %. [12 ] POI cēloņi ir ģenētiski (ar X hromosomu saistīti un autosomāli), autoimūni, infekciozi, ar vielmaiņu, ar toksīniem saistīti un jatrogēni (abpusēja ooforektomija, ķīmijterapijas vai staru terapijas sekas). Tomēr spontānas POI etioloģija lielākajai daļai sieviešu nav zināma.
POI raksturo hipergonadotropais hipogonādisms, kas izpaužas kā primāra vai sekundāra amenoreja un/vai neauglība.
Osteoporoze ir viena no galvenajām komplikācijām sievietēm ar POI, un tās izplatības līmenis svārstās no 8 % līdz 27 % atkarībā no POI cēloņa.
Sievietēm ar spontānu vai ķirurģiski izraisītu POI ir ievērojami zemāks jostas skriemeļu un augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālblīvums (KMB), salīdzinot ar vecumam atbilstošām sievietēm premenopauzes periodā. Osteoporozes risks arī ir palielināts, salīdzinot ar sievietēm menopauzes vecumā. KMB samazināšanās pamatā esošie mehānismi ir nepietiekama maksimālās kaulu masas jeb peak bone mass veidošanās, palielināta kaulu resorbcija, kas saistīta ar estrogēna deficītu, kā arī blakusslimību klātbūtne, kas arī var palielināt OP risku, piem., celiakija u. c. Estrogēns ir galvenais dzimumhormons, kas kavē kaulu resorbciju un regulē kaulu veidošanos.
Sievietēm ar spontānu POI (normāla kariotipa) zemas KMB riska faktori ietver:
neregulāru menstruāciju sākuma vecums < 20 gadi,
novēlota diagnostika (> 1 gads),
zema 25–OH–D vitamīna koncentrācija serumā,
zems kalcija līmenis uzturā,
estrogēnu terapijas (ET) nelietošana,
fizisko aktivitāšu trūkums.
Vadlīnijās tika panākta vienošanās, ka galvenā POI dēļ izraisītas osteoporozes profilakse ir estrogēnu aizstājterapija (ar progestagēna pievienošanu pēc nepieciešamības), kas jāsāk un jāturpina vismaz līdz menopauzes vecumam.
Hipogonādisms vīriešiem
Lielākajai daļai vīriešu ar osteoporozi ir identificēts sekundārs cēlonis, tostarp arī vīriešu hipogonādisms. Ap 24 % osteoporozes gadījumu vīriešiem ir saistīti ar samazinātu testosterona līmeni. [15 ] Vīriešu hipogonādisms ir klīnisks sindroms, ko raksturo nepietiekams testosterona līmenis audos. Tas var veidoties saistībā ar patoloģiju sēklinieku līmenī (primārais hipogonādisms) vai sekundāri hipotalāma–hipofīzes–sēklinieku ass traucējumu dēļ. Tas var skart vīriešus jebkurā vecumā.
Hipogonādisma sastopamība vīriešiem palielinās līdz ar vecumu, sasniedzot aptuveni 20 % vīriešu, kas vecāki par 60 gadiem, 30 %, kas vecāki par 70 gadiem, un 50 %, kas vecāki par 80 gadiem. Osteoporozes sastopamība vīriešiem vecumā ≥ 50 gadiem ir 27 % no sieviešu osteoporozes gadījuma skaita, un gūžas kaula lūzumu sastopamība vīriešiem ir līdzīga tai, kas ir 5 gadus jaunākām sievietēm. Tomēr ar gūžas kaula lūzumiem saistītā mirstība un saslimstība ir augstāka nekā sievietēm. [13 ]
Pēc darbības mehānisma gan testosteronam, gan estrogēnam ir tieša un netieša ietekme uz kaulu homeostāzi. Testosterons tieši iedarbojas uz androgēnu receptoriem osteoblastos, veicinot trabekulārā kaula veidošanos, savukārt testosterona mediētā osteocītu aktivācija novērš trabekulārā kaula resorbciju.
Hipogonādisma gadījumā veidojas arī nepietiekams estrogēna līmenis, jo estrogēni rodas no androgēniem pēc testosterona aromatizācijas ar enzīma aromatāzes palīdzību. Ir pierādīts, ka vīriešiem ar hipogonādismu estrogēns ir galvenais dzimumhormons, kura deficīts ir atbildīgs par kaulu metabolisma izmaiņām un OP attīstīšanos. [14 ]
Glikokortikoīdu izraisīta osteoporoze
Kušinga sindroms attīstās kā komplikācija, ko izraisa ilgstoši paaugstināts endogēnu vai eksogēnu glikokortikoīdu līmenis asinīs. Endogēnu Kušinga sindromu raksturo pārmērīga steroīdu sintēze, un visbiežākais cēlonis ir Kušinga slimība, ko izraisa AKTH sekretējošā hipofīzes adenoma. Eksogēnais Kušinga sindroms ir saistīts ar glikokortikoīdu lietošanu terapeitiskos nolūkos.
Tā kā Kušinga slimība ir daudz retāk sastopama nekā eksogēnais Kušinga sindroms, apmēram 0,7—2,4 gadījumu uz 1 miljonu iedzīvotāju gadā, [15 ] rakstā vairāk tiks apskatīts eksogēno glikokortikoīdu izraisīts osteoporozes mehānisms.
Glikokortikoīdu izraisīta osteoporoze ir viena no biežākajiem sekundārās osteoporozes iemesliem. Glikokortikoīdu nelabvēlīgā ietekme uz kauliem ir kumulatīva un atkarīga no devas, lietošanas ilguma un pamatslimības.
30—50 % pacientu, kuri saņem glikokortikoīdus pēc terapeitiskas indikācijas, veidojas lūzumi. [11 ] Galvenās glikokortikoīdu lietošanas indikācijas ir reimatoloģiskās slimības, plaušu slimības (bronhiālā astma, HOPS), imūnsupresīvā terapija orgānu transplantācijas gadījumā, iekaisīgas zarnu slimības u. c. [2 ]
Lai gan visiem glikokortikoīdu lietotājiem ir paaugstināts kaulaudu zuduma risks, sievietēm postmenopauzē un gados vecākiem vīriešiem risks ir visaugstākais, īpaši ja glikokortikoīdu deva pārsniedz 20 mg prednizolona dienā. Glikokortikoīdi ietekmē gandrīz visus kaulu šūnu veidus. [5 ]
Pēc darbības mehānisma glikokortikoīdi kavē osteoblastu veidošanos un diferenciāciju un inducē to apoptozi. Glikokortikoīdi izraisa arī pārejošu osteoprotegerīna līmeņa pazemināšanos, kas noved pie RANKL aktivācijas un pastiprinātās osteoklastoģenēzes. Ilgstošas glikokortikoīdu lietošanas gadījumā notiek arī osteocītu pastiprināta apoptoze. Tā rezultātā osteoklastu darbības aktivācija un osteocītu apoptoze izraisa strauju kaulu minerālā blīvuma samazināšanos pirmajos glikokortikoīdu lietošanas mēnešos.
Skriemeļu lūzumi ir visizplatītākie lūzumu veidi, lielākā daļa no tiem var būt asimptomātiski, parasti skarot Th6 un Th7 skriemeļus. Skriemeļu lūzumi glikokortikoīdu izraisītas osteoporozes dēļ skar līdz pat 21 % pacientu. Glikokortikoīdi var izraisīt arī nelabvēlīgu ietekmi uz kauliem, samazinot kalcija uzsūkšanos zarnās un kavējot kalcija reabsorbciju nierēs. Lielās devās glikokortikoīdi kavē gonadotropīnu izdalīšanos, izraisot hipogonādismu, kā arī samazina insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 (IGF–1) līmeni, kas abos gadījumos izraisa palielinātu kaulu masas zudumu.
Citas glikokortikoīdu ilgtermiņa nevēlamās blakusparādības ietver glikēmijas svārstības un cukura diabētu, dislipidēmiju, arteriālo hipertensiju, glaukomu, ādas un muskuļu atrofiju, pastiprinātu noslieci uz infekciju slimībām u. c. [2 ]
Glikokortikoīdu izraisītas osteoporozes ārstēšana
Viens no galvenajiem osteoporozes profilakses un ārstēšanas stūrakmeņiem ir atrast vismazāko efektīvo glikokortikoīdu devu un lietot to pēc iespējas īsāku laiku. Diemžēl vairākas slimības, kurām ir nepieciešama glikokortikoīdu terapija, prasa ārstēšanu visas dzīves garumā vai arī tām ir hronisks recidivējošs raksturs, kas noved pie augstas kumulatīvās iedarbības.
2. tabula
Glikokortikoīdu inducētas osteoporozes riska izvērtējums un ārstēšana pēc Amerikas Reimatoloģijas koledžas vadlīnijām [5]
Glikokortikoīdu izraisītas osteoporozes terapijas sākšanas rekomendācijas ir atkarīgas no lūzuma absolūtajiem riska faktoriem. Amerikas Reimatoloģijas koledžas vadlīnijas (2. tabula) iedala pacientus riska grupās, pamatojoties uz vecumu, glikokortikoīdu dienas devu, KMB, lūzuma klātbūtni u. c. faktoriem. Pēc vadlīnijām pacienti tiek klasificēti pēc lūzuma riska zema, mērena, augsta vai ļoti augsta riska grupās. Apvienotās Karalistes vadlīnijas iesaka pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem un saņem > 7,5 mg prednizolona dienā, izmantot FRAX kalkulatoru. Visiem pacientiem, uzsākot glikokortikoīdu terapiju, rekomendējama KMB noteikšana ar mugurkaula skriemeļa lūzuma riska izvērtēšanu un atkārtoti ik pēc 1—2 gadiem.
Papildu klīniskie kaulu lūzuma riska faktori:
glikokortikoīdu deva (> 7,5 mg vai mazāka deva pacientiem ar citiem esošiem riska faktoriem),
terapijas ilgums (> 3 mēneši),
alkohola lietošana un smēķēšana,
hipogonādisms,
menopauze,
zems ķermeņa svars vai ievērojams svara zudums,
malabsorbcija,
kaulu lūzumi anamnēzē,
gūžas locītavas lūzumi ģimenes anamnēzē,
vairogdziedzera slimības,
hipoparatireoze,
iekaisīgas zarnu slimības vai hroniskās aknu slimības,
reimatoīdais artrīts.
Hipertireoze un to ietekme uz kauliem
Ir pierādīts, ka gan augsts cirkulējošā brīvā trijodtironīna (fT3) un brīvā tiroksīna (fT4) hormonu līmenis, gan zems TSH līmenis ar normālu fT3 un fT4 koncentrāciju subklīniskās hipertireozes gadījumā ietekmē kaulu minerālo blīvumu. Biežākais hipertireozes cēlonis ir Greivsa slimība: autoimūnas etioloģijas difūzā toksiskā struma.
Pēc pētījumu datiem sievietēm postmenopauzes periodā ar Greivsa slimību osteoporozes un skriemeļu lūzumu izplatība gandrīz divkāršojas, salīdzinot ar kontroles grupu. Galvenokārt iedarbība izpaužas caur fT3, kas gan tieši iedarbojas uz osteoklastiem, gan arī stimulē kaulu resorbciju, iedarbojoties uz osteoblastiem un osteocītiem. Kā arī zems TSH līmenis var izraisīt neatkarīgu inhibējošu iedarbību uz kaulu remodelāciju, izmantojot ar membrānu saistītus TSH receptorus, kas pastiprina osteoklastu aktivitāti caur TNF–α. Hipertireoze izraisa arī hiperkalciēmiju un hiperkalciūriju, kas noved pie kopējā kalcija zuduma organismā.
Tireostātiskās terapijas sākšana un eitireozes sasniegšana var novērst hipertireozes izraisītu kaulu masas zudumu. Daudzos pētījumos ir novērtēts KMB pēc veiksmīgas hipertireozes ārstēšanas un secināts par ievērojamu, kaut arī nepilnīgu, KMB atjaunošanos pēc efektīvas tireostātiskās terapijas pirmajos 1—2 gados pēc tās sākšanas. Hipertireoze anamnēzē arī ir saistīta ar divkāršu gūžas lūzumu riska pieaugumu. [2 ]
Cukura diabēts un tā ietekme uz kaulu struktūru
Cukura diabēts ir hroniska slimība, kas saistīta ar vairākām mikrovaskulārām un makrovaskulārām komplikācijām, tostarp retinopātiju, nefropātiju, neiropātiju un sirds un asinsvadu slimībām. Cukura diabēta pacientu skaits pieaug no 200 milj. 1990. gadā līdz 830 milj. 2022. gadā. [6 ]
Tomēr cukura diabēta negatīvā ietekme uz kaulu veselību ir identificēta tikai nesen. Secināts, ka pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir paaugstināts kaulu lūzumu risks. Pēc pētījuma datiem gūžas kaula lūzuma risks pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu bija palielināts septiņas reizes, salīdzinot ar kontroles grupu. Osteodensitometrijas (DEXA) izmeklējumā konstatētais KMB 1. tipa cukura diabēta gadījumā ir samazināts, salīdzinot ar vecumam un dzimumam atbilstošu kontroles grupu. Kaulu struktūras izmaiņas pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir daudzfaktoru izraisītas.
Maksimālās kaulu masas un struktūras sasniegšanu, organismam augot, var kavēt insulīna deficīts un zemāks IGF–1 un anabolisko hormonu līmenis bērnībā un pusaudžu gados. Hiperglikēmija var izraisīt hiperkalciūriju, kas noved pie samazinātas kaulu mineralizācijas; pasliktinās osteoblastu funkcija, kā arī attīstās hroniskā iekaisuma vide, pasliktinot kaulaudu mikroarhitektoniku. [2 ] Nefropātijas un hroniskās nieru slimības attīstīšanās vēl vairāk veicina patoloģisku kaulu metabolismu un palielina lūzumu risku.
Neskatoties uz to, ka 2. tipa cukura diabēta gadījumā lūzumu risks ir zemāks nekā 1. tipa cukura diabēta pacientiem, lūzumu prevalence arī pieaug.
Svarīgākie riska faktori 2. tipa cukura diabēta gadījumā, kas paaugstina kaula lūzuma risku, ir slimības ilgums, slikta glikēmijas kontrole un augsts ķermeņa masas indekss (ĶMI). Patofizioloģiskie mehānismi ir līdzīgi 1. tipa cukura diabētam, kombinējoties ar insulīna rezistenci un aptaukošanos. Adipocītu izdalītajām vielām (augšanas faktoriem un citokīniem) arī ir negatīva ietekme uz kaulu remodelāciju.
Cukura diabēta pacientiem ir zems osteokalcīna un augsts sklerostīna līmenis, īpaši, ja viņi ir mazkustīgi, kas liecina par samazinātu kaulu kvalitāti vai zemu kaulu remodelāciju. Ilgstošs 2. tipa cukura diabēts līdzīgi ir saistāms ar hroniskā iekaisuma procesu, kas negatīvi ietekmē kaulu arhitektūru un kaulu minerālo blīvumu. [7 ] D vitamīna deficīts bieži rodas gan aptaukošanās dēļ, gan 2. tipa cukura diabēta gadījumā, kas ietekmē kaulu struktūru un vēl izteiktāk veicina bēta šūnu disfunkciju, insulīna rezistenci un sliktāku glikēmijas kontroli, kas vēl vairāk pasliktina kaulu metabolismu. Svarīgāka osteoporozes profilakse cukura diabēta pacientiem ir gan veselīgs dzīvesveids, ko raksturo sabalansēts uzturs un fiziskās aktivitātes, gan medikamentozā glikēmijas kontrole. [2 ]
3. tabula
Vispārēja skrīninga un mērķtiecīgas izmeklēšanas taktika pacientiem ar zemu KMB ar aizdomām par sekundāro osteoporozi
Sekundārās osteoporozes skrīninga izmeklējumi
Sekundārās osteoporozes skrīninga izmeklējumi ir ieteicami sievietēm premenopauzes periodā un vīriešiem, kas jaunāki par 50 gadiem, gados vecākiem pacientiem, kuriem nav klasisko osteoporozes riska faktoru, un visiem pacientiem ar zemu KMB (Z skalas rādītājs ≤ -2 SD). Pēc jaunākajām Amerikas Klīnisko endokrinologu asociācijas/Amerikas Endokrinoloģijas koledžas vadlīnijām ir noteikts laboratorisko analīžu saraksts, kas palīdz diferencēt sekundārās osteoporozes iemeslus (3. tabula).
