Iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanas principi

Visā pasaulē pieaug IZS sastopamība un izplatība. Ar kādu no IZS Eiropā slimo ~ 0,2 % iedzīvotāju, Latvijā kompensējamos medikamentus ik gadu saņem ~ 1700 pacientu. [1]

IZS etioloģija joprojām nav zināma, bet tiek uzskatīts, ka to provocē traucējumi imūnsistēmā un mikrobiotā, ko izraisa sarežģīta mijiedarbība starp ģenētiskiem riska faktoriem un vides ietekmi.

Tradicionāli IZS galvenokārt skāra rūpnieciski attīstītās rietumvalstis, tomēr pēdējos gadu desmitos IZS pacientu pieaugums vērojams visās vecumgrupās arī pasaules austrumu daļā paralēli industrializācijai un rietumnieciska uztura un dzīvesveida pārņemšanai. [1]

Pamata ārstēšanu ordinē ārsts speciālists, terapija (remisijas inducēšana, uzturēšana, recidīvu un komplikāciju profilakse) ir ilga — daudzu gadu garumā. Tā kā pēdējos gados saslimstība ar IZS pieaug, tad IZS ir nozīmīga darba daļa ne vien gastroenterologiem, bet arī ģimenes ārstiem, internistiem un ķirurgiem, mijiedarbojoties citam ar citu. [1; 2]

IZS pacientu kontrole paasinājuma laikā ietver gastroenterologa vizīti apmēram reizi divās nedēļās (vai pēc ārsta norādēm) terapijas optimizēšanai, asins analīžu, kalprotektīna noteikšanai. 

IZS ārstēšanas mērķi Krona slimībai un čūlainajam kolītam apkopoti 1. tabulā.

Čūlainā kolīta ārstēšana 

Čūlainais kolīts ir hronisks autoimūns iekaisums, kas sākas no taisnās zarnas un skar resno zarnu. Slimības izplatību pēc skartās lokalizācijas var iedalīt atbilstīgi Montreal klasifikācijai: 

• proktīts, 
• kreisās puses kolīts,
• totāls čūlains kolīts jeb pankolīts.

Lielākā daļa pacientu tiek diagnosticēti 20—30 gadu vecumā, taču slimību var atklāt jebkurā vecumā. [3] 5—10 % no visiem jaunatklātajiem IZS gadījumiem izpaužas agrīni (pirms 18 gadu vecuma) [4] un 9 % pēc 60 gadu vecuma. [5] Čūlainā kolīta gaita pediatriskajā populācijā parasti norit smagāk nekā pieaugušajiem. Slimības sastopamība vīriešiem un sievietēm ir līdzīga (pirms 45 gadu vecuma), tomēr vecumā pēc 45 gadiem vīriešiem ir lielāks risks čūlainā kolīta attīstībai nekā sievietēm. [6]

Čūlainā kolīta ārstēšanas mērķis ir saglabāt ar veselību saistītu dzīves kvalitāti un izvairīties no invaliditātes. [7] Svarīga ir ātra klīnisko simptomu atvieglošana un endoskopiska remisija, jo tā saistīta ar labākiem rezultātiem ilgtermiņā. [8]

Lai lemtu par piemērotāko terapiju pacientam ar čūlaino kolītu, jāprecizē slimības izplatība resnajā zarnā un jānosaka slimības smaguma pakāpe, kuras konstatēšanai izmanto Truelove and Witts kritērijus (2. tabula). Par slimības smaguma pakāpi liecina vēdera izejas biežums diennaktī, asiņu piejaukums fēcēs, sirdsdarbības ātrums, ķermeņa temperatūra, hemoglobīna līmenis un eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ). 

Čūlainā kolīta remisijas indukcija

Lai inducētu remisiju vieglas—vidēji smagas pakāpes čūlainajam kolītam, pamatā izmanto 5–aminosalicilskābes (5–ASA) preparātus. Vieglas—vidēji smagas aktivitātes proktīta terapijā rekomendē dienā rektāli lietot vismaz 1 gramu 5–ASA. Kreisās puses čūlainā kolīta gadījumā rekomendē perorāli 5–ASA preparātu vismaz 2 g dienā plus rektāli lietojamu 5–ASA formu vismaz 1 g dienā. [9]

Lai gan 5–ASA medikamenti ir efektīvi un tiek rekomendēti kā pirmās rindas medikamenti vieglas—vidēji smagas pakāpes distāla čūlainā kolīta gadījumā, tomēr tad, ja remisija ar 5–ASA preparātiem neizdodas vai ir to nepanesība, rekomendēts lietot topiskos glikokortikosteroīdus (klizmas, putu vai supozitoriju formā) vai perorāli (budezonīds MMX 9 mg dienā). [9]

Remisijas indukcijai čūlainā kolīta gadījumā monoterapijā netiek rekomendēti imūnsupresīvi medikamenti (tiopurīnu grupas medikamenti). Tos varētu lietot gadījumos, ja plānots terapiju turpināt arī slimības remisijas uzturēšanai. Tiopurīnu grupas medikamenti (azatioprīns) rekomendēti viegla—vidēji smaga čūlainā kolīta gadījumā, ja pacienta slimība ir steroīdu atkarīga vai pacients nepanes 5–ASA preparātus. Pacientiem, kuri sasnieguši 65 gadu vecumu, tiopurīnu lietošana nav vēlama. [9; 10]

Vidēji smaga—smaga čūlainā kolīta gadījumā svarīgi saprast, vai pacients ir hospitalizējams vai terapiju iespējams turpināt ambulatori. Truelove and Witts kritēriji palīdz atpazīt akūtu smagi noritošu čūlaino kolītu un pamato nepieciešamību hospitalizācijai. Tāpat arī pacienti, kuri ir atkarīgi no kortikosteroīdiem vai ir pret tiem rezistenti, un/vai ir smaga endoskopiska slimības aktivitāte (pēc Mayo skalas, attēls), arī ir uzskatāmi par pacientiem, kuru slimība noris smagi un kurus nepieciešams hospitalizēt. 

Remisijas indukcijai rekomendē prednizolonu vai citu glikokortikosteroīdu ekvivalentu (metilprednizolonu) tablešu formā. Vidēji smaga—smaga čūlainā kolīta remisijas indukcijai nav rekomendēts izmantot zarnās šķīstošās formas budezonīdu MMX. [9]

Terapija ar audzēja nekrozes faktora (TNF) alfa antagonistiem (infliksimabu un adalimumabu) rekomendēta remisijas indukcijai vidēji smaga—smaga čūlainā kolīta gadījumā, ja terapija ar imūnsupresīviem medikamentiem un/vai glikokortikosteroīdiem nerezultējas ar gaidīto atbildi vai ja pacientam ir to nepanesība. Čūlainā kolīta gadījumā nav definēts optimālākais laiks terapijas sākšanai ar TNF alfa antagonistiem, taču pacienti, kuriem slimība norit smagi vai komplicēti, jaunāki pacienti diagnozes noteikšanas brīdī, ar plašu slimības izplatību, uz agrīni sāktu terapiju ar bioloģiskajiem medikamentiem varētu reaģēt pozitīvi.

Šobrīd nav datu no pētījumiem par šādas pieejas efektivitāti. TNF alfa antagonista (infliksimaba) lietošana kopā ar imūnsupresīviem medikamentiem (azatioprīnu) ir efektīvāka nekā infliksimaba lietošana monoterapijā. No citiem bioloģiskajiem medikamentiem rekomendēts vedolizumabs, tofacitinibs, ustekinumabs. Šie medikamenti paredzēti lietošanai vidēji smaga—smaga aktīva čūlainā kolītā ārstēšanai pacientiem, kuriem standarta terapija vai terapija ar audzēja nekrozes faktora (TNF) alfa antagonistu nav raisījusi pietiekamu atbildreakciju, reakcija uz iepriekšējo terapiju ir izzudusi vai pacients to nav panesis. [9]

Čūlainā kolīta remisijas uzturēšana

Viegla—vidēji smaga čūlainā kolīta remisijas uzturēšanai rekomendēts terapijā lietot vismaz 2 gramus 5–ASA dienā. Distāla čūlainā kolīta vai proktīta remisijas uzturēšanai 5–ASA medikamentu ieteicams lietot rektāli. [9]

Uzturošo terapiju vidēji smaga—smaga čūlainā kolīta gadījumā rekomendēts turpināt ar tādu bioloģisko medikamentu, ar kuru tika inducēta remisija. Anti–TNF alfa medikamenti iedarbojas, uzlabo pacienta dzīves kvalitāti un notur klīnisko un no glikokortikosteroīdiem brīvu remisiju. [9; 11] 

Krona slimības ārstēšana

Krona slimība ir hroniska un nereti progresējoša slimība, kas var skart jebkuru gremošanas trakta daļu no mutes dobuma līdz gremošanas trakta beigu posmam. No citām iekaisīgu zarnu slimību formām Krona slimība atšķiras ar zarnu bojājumu fragmentāro raksturu, kad neskarti gļotādas posmi mijas ar iekaisušiem. Visbiežāk iekaisums rodas ileocekālajā rajonā vai anālās atveres tuvumā. Iekaisums skar zarnu sieniņu visā tās biezumā: sākas kā kuņģa—zarnu trakta sienas gļotādas erozija, bet gļotādas bojājumi var izvērsties par dziļām gareniskām un šķērseniskām čūlām ar gļotādas tūsku, radot raksturīgu bruģētu zarnu izskatu. Slimībai progresējot, seko striktūru veidošanās. [12]

Striktūras un fistulas biežāk attīstās pacientiem, kam Krona slimība skar ileocekālo rajonu, savukārt Krona kolīts daudzus gadus var palikt nekomplicēts. Pacientiem ar Krona slimību operācija nepieciešama pat 80 % gadījumu, bet pastāvīgas stomas izveide vajadzīga vairāk nekā 10 % gadījumu. [4]

Līdz pubertātei sieviešu dzimuma indivīdiem risks Krona slimības attīstībai ir mazāks nekā vīriešu dzimuma indivīdiem, taču pēc pubertātes vecuma šī attiecība izmainās, proti, sievietēm risks pieaug — iespējams, no dzimumhormoniem atkarīgu mehānismu dēļ. [6]

Slimības aktivitātes izvērtēšanai tiek izmantots Cronh’s Disease Activity index (CDAI) un Harvey—Bradshaw Index (HBI), kas ir vienkāršots no CDAI. CDAI tiek vērtēts skalā no 0 līdz 1100, iekļaujot tādus parametrus kā caureja, sāpes vēdera apvidū, vispārējā labsajūta, izpausmes ārpus gastrointestinālā trakta (artrīts, uveīts, fistulas, drudzis un citi) anēmija un svara izmaiņas. [13]

Pēc CDAI pacienti tiek iedalīti šādi: 

• klīniska remisija (CDAI < 150) — asimptomātiski pacienti. Šis mērķis tiek sasniegts spontāni vai pēc terapeitiskas vai ķirurģiskas iejaukšanās, 
• viegla—vidēji smaga (CDAI 150—220) slimība — ambulatori pacienti, kuriem nav nepieciešama parenterāla barošana, 
• vidēji smaga—smaga (CDAI 220—450) — iekļauti pacienti, kuriem nepalīdz vieglai un vidēji smagai slimības gaitai paredzētā terapija un vienlaikus ir sistēmiskas slimības izpausmes, 
• smaga—fulminanta (CDAI > 450) — pacienti ar pastāvīgiem simptomiem, lai gan viņi lieto glikokortikosteroīdus vai bioloģiskos medikamentus. Pacienti ar drudzi, persistējošu vemšanu, intestinālu obstrukciju, peritoneja kairinājuma pazīmēm, kaheksiju vai abscesu. [14; 15]

Papildus tiek noteikts, vai Krona slimība būtu jāārstē ķirurģiski. Pacienti tiek iedalīti zema vai augsta riska pacientos. Risks tiek izvērtēts pēc vairākiem faktoriem: 

• endoskopiskā atrade — gļotādas izčūlojumi, striktūras; izmanto Simple Endoscopic Score–CD (SES–CD),
• laboratoriskie parametri — C reaktīvais olbaltums un/vai kalprotektīns fēcēs,
• augšējā gastrointestinālā trakta simptomi (3. tabula).

Konservatīvo terapiju nozīmē samērīgi slimības smaguma pakāpei, izplatībai. Terapijā tiek lietoti: 

• glikokortikosteroīdi (prednizolons, budezonīds),
• bioloģiskie medikamenti (infliksimabs, adalimumabs, vedolizumabs, ustekinumabs),
• imūnsupresīvie medikamenti (azatioprīns, metotreksāts),
• perorālie 5–ASA (mesalazīns).

Krona slimības remisijas inducēšana

Lai inducētu remisiju pacientiem ar vieglu—vidēji smagu ileālu un/vai ascendējošu resnās zarnas Krona slimību, rekomendēts budezonīds. [12] Budezonīdu sāk ar 9 mg dienā perorāli vismaz 4—8 nedēļas, tad ik pēc 2—4 nedēļām tas tiek samazināts par 3 mg. Kopējais terapijas ilgums 8—12 nedēļas. Kad remisija sasniegta, sāk uzturošo terapiju. [12]

Pacientiem, kuriem ir vidēji smaga—smaga slimības gaita un augsts risks, remisijas inducēšanai tiek lietoti sistēmiskie glikokortikosteroīdi. Pacienti, kuriem neizdodas remisiju sasniegt bez glikokortikosteroīdiem un/vai kuriem nākamajos trīs mēnešos pēc glikokortikosteroīdu kursa ir slimības uzliesmojums, rekomendēts pievienot imūnsupresīvo terapiju — tiopurīnu. Remisijas inducēšanai aktīvas vidēji smagas—smagas Krona slimības gadījumā tiopurīns monoterapijā netiek rekomendēts. [12]

Pacientiem, kuriem terapija ar glikokortikosteroīdu un/vai tiopurīnu nav efektīva, ieteicams sākt Krona slimības remisijas inducēšanai lietot bioloģiskos medikamentus: anti–TNF (infliksimabs, adalimumabs), ustekinumabs vai vedolizumabs. Ustekinumabs vai vedolizumabs rekomendēts remisijas indukcijai vidēji smagas—smagas aktīvas luminālas Krona slimības pacientiem, kuriem terapija ar anti–TNF bijusi neveiksmīga. [12] 

Asimptomātiskiem pacientiem, kam ir zems risks un kam slimība diagnosticēta endoskopiski, nav nepieciešama medikamentoza remisijas inducēšana. Šiem pacientiem indicēta klīniska novērošana un pilna kolonoskopija (ar ileum terminālās daļas intubāciju) pēc 6—12 mēnešiem. [15; 17]

Vieglas—vidēji smagas slimības gaitā remisijas inducēšanai 5–ASA medikamenti netiek rekomendēti. [12]

Krona slimības remisijas uzturēšana

Pamata uzdevums ir novērst klīnisko simptomu un endoskopisko izmaiņu parādīšanos pacientiem.

Zema riska pacientiem ar vieglu—vidēji smagu slimības gaitu, kuri remisiju sasniedza ar glikokortikosteroīdiem, indicēta novērošanās un pilna kolonoskopija pēc 6—12 mēnešiem. Ja remisijas inducēšanas laikā nav izdevies samazināt budezonīda devu, to turpina 6 mg dienā ne ilgāk par 3—6 mēnešiem un remisijas uzturēšanai pievieno tiopurīnu vai parenterāli metotreksātu. Tiopurīna vai metotreksāta lietošana rekomendēta slimības remisijas uzturēšanai pacientiem, kuri ir atkarīgi no steroīdiem. [12; 15; 17]

Pacientiem ar vidēji smagu—smagu slimības gaitu, kuriem remisija tika inducēta ar bioloģiskiem medikamentiem, tie jāturpina arī remisijas uzturēšanai. [12] Terapijas kontrolei pacients tiek aicināts pēc 6—12 mēnešiem veikt kolonoskopiju. [15; 17]

Antibiotiku nozīme iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanā

Tiek uzskatīts, ka iekaisīgu zarnu slimību izraisa izmaiņas imūnās atbildes reakcijā pret indivīda zarnu baktērijām ģenētiski uzņēmīgā saimniekorganismā. Zarnu mikrobioma izmaiņas un īpaši samazināta zarnu mikrobu daudzveidība saistīta ar hronisku zarnu iekaisumu. Visbiežāk lietotās antibiotikas iekaisīgu zarnu slimību terapijā ir ciprofloksacīns, rifaksimīns, metronidazols. Šie medikamenti nelielu efektivitāti uzrādījuši aktīvas luminālas Krona slimības aktivitātes samazinājumam un remisijas sasniegšanai, ja slimība skar resno zarnu. [18]

Antibiotiku lietošana ir pamatota septisku komplikāciju, pārmērīgas baktēriju augšanas, pēcoperācijas profilakses vai perianālas slimības gadījumā. Tās nav ieteicams lietot monoterapijā, lai inducētu vai uzturētu IZS remisiju. [19]

Lielākā daļa pētījumu neuzrāda ieguvumu aktīva čūlainā kolīta ārstēšanā ar antibiotikām. Ārstēšanai ar antibiotikām ir negatīvās puses, īpaši atkārtotiem vai ilgstošiem kursiem — nozīmīgas blakusparādības, kas bieži izraisa ārstēšanas nepanesību, Clostridium dif­ficile infekciju un palielina rezistenci pret antibiotikām. [18]

Šā gada pētījumā Adam S. Faye u.c. secināja, ka antibiotiku iedarbība saistīta ar paaugstinātu IZS risku, vislielākais risks 40 gadus veciem un vecākiem cilvēkiem. Šis risks palielinās līdz ar antibiotiku kumulatīvu iedarbību un ar antibiotikām, kas vērstas pret kuņģa—zarnu trakta patogēniem. [20]

Noslēgumā

Vides veselība cieši saistīta ar IZS risku un iznākumiem. IZS slogs uz veselības aprūpi mainās, pieaugot saslimstībai visās vecumgrupās visās pasaules valstīs. Veselības aprūpes speciālistiem jābūt informētiem un zinošiem par hroniski noritošu slimību ārstēšanu, lai mazinātu smagi noritošu slimību ielaišanu un neapgrūtinātu tālāko ārstēšanu, vienlaikus saglabājot pacienta dzīves kvalitāti un izvairoties no invaliditātes. Pacientu ar iekaisīgām zarnu slimībām pārvaldība ir gastroenterologu, terapeitu, ģimenes ārstu un ķirurgu komandas darbs.