Krūts vēzis. II daļa: morfoloģiska un vizuāla diagnostika

Piena dziedzera anatomija un histoloģija

Piena dziedzeris sastāv no parenhīmas, ko viedo daiviņas un vadi, un no stromas, ko veido taukaudi, saistaudi un asinsvadi. Stroma ir galvenā orgāna sastāvdaļa nelaktējošā piena dziedzerī, bet saistaudu un taukaudu proporcija indivīdiem var atšķirties.

Piena dziedzera duktolobulārā sistēma sakārtota segmentos vai daivās, ko var vizualizēt, ievadot kontrastvielu. Daiviņa kopā ar terminālu vadu veido terminālu duktālolobulāru vienību (terminal ductolobular unit - TDLU), kas ir piena dziedzera strukturālā un morfofunkcionālā vienība.

Daiviņas un vadu epitēlijs ir divrindu, sastāv no iekšējā (luminālā) epitēlija slāņa un no ārējā (bazālā) mioepitēlija šūnu slāņa. Zem šīm šūnām ir bazālā membrāna, kas sastāv no 4. tipa kolagēna un laminīna.

Daiviņa sastāv no vairākiem termināliem vadiem vai acinusiem, kam arī ir divrindu epitēlijs.

Luminālām epitēlija šūnām ir gaiši sārta eozinofila citoplazma un regulārs ovāls kodols. Šīs epitēlija šūnas ekspresē raksturīgākus marķierus - citokeratīnus (CK) - CK7, CK8, CK18 un CK19, savukārt mioepitēlija šūnas ir iegarenas ar gaišu citoplazmu. Tās ekspresē tādus specifiskus mioepiteliālus marķierus kā S-100, aktīns, kalponīns, miozīns, p63, kā arī CK5/6, CK14 un CK17.

Piena dziedzera epitēlija šūnas kodolā novērojama estrogēna receptoru (ER) ekspresija (estrogēna receptoru esamība), kas vairāk izteikta menstruālā cikla folikulārajā fāzē. Turklāt estrogēna receptora ekspresija palielinās līdz ar vecumu, bet pēc menopauzes saglabājas relatīvi nemainīga. Epitēlija šūnās novēro arī progesterona receptoru (PR) ekspresiju, tomēr tas nekorelē ar menstruālā cikla fāzi.

Krūts ļaundabīgie audzēji attīstās galvenokārt no piena izvadkanāliņiem (duktālās karcinomas) vai daiviņām (daiviņu jeb lobulārās karcinomas), retāk no krūtsgala audiem (Pedžeta slimība) un vēl retāk - no citiem neepiteliāliem audiem: mīksto audu sarkomas (< 1% no visām krūts neoplāzijām: fibrosarkomas, ļaundabīgās fibrozās histiocitomas, liposarkomas) un limfomas (primārās krūts limfomas ir ļoti retas - 0,04-0,5% no visām krūts neoplāzijām; ekstranodālās ne-Hodžkina limfomas krūtī atrod < 3% gadījumu).

Intraduktālas proliferatīvas izmaiņas

Ir šādas intraduktālas proliferatīvas izmaiņas: vadu hiperplāzija, vadu atipiska hiperplāzija un duktālā karcinoma in situ.

Vadu hiperplāzija

Vadu hiperplāzija ir labdabīga epitēlija proliferācija, kad palielinās šūnu skaits, veidojot četrus vai vairākus šūnu slāņus. Šūnas ir heterogēnas, respektīvi, atšķiras šūnu skaits, izmērs un izkārtojums (skat. 1. attēlu). Šūnām raksturīgs zems proliferācijas indekss (Ki-67 indekss). Dažos pētījumos pierādīts, ka šūnās var novērot atsevišķu gēnu mutācijas, tomēr lielākajā daļā pētījumu ģenētiskās izmaiņas neatrod. Vadu hiperplāzija nav priekšvēža stāvoklis, tomēr tā 1,5-2 reizes palielina krūts ļaundabīga audzēja attīstības iespējamību. Vadu hiperplāzijas šūnām atšķiras ER un PR ekspresija, ir zems proliferācijas indekss.

Atipiska vadu hiperplāzija

Atipisku vadu hiperplāziju raksturo monomorfa relatīva maza izmēra šūnu proliferācija ar paaugstinātu proliferācijas indeksu un dažādu šūnu izkārtojumu. Šūnas var būt izkārtotas masīvi, trabekulās vai papilās. Atipiskās vadu hiperplāzijas perēklī bieži novēro arī vadu hiperplāziju. Ģenētiskie pētījumi parādījuši vairākas izmaiņas šūnās, kas ir līdzīgas duktālās karcinomas in situ gadījumā. Atipiska vadu hipeplāzija 4-5 reizes palielina iespējamību saslimst ar ļaundabīgu krūts dziedzera slimību.

Atipiskas hiperplāzijas šūnām raksturīga izteikta ER ekspresija, zems proliferācijas indekss.

Vadu hiperplāzijai un atipiskai hiperplāzijai nav raksturīgu simptomu, kas ļautu to diagnosticēt ar vizuālas diagnostikas metodēm.

Carcinoma in situ

Carcinoma in situ (audzējs in situ) nozīmē, ka atipiskās polimorfās šūnas necauraug bazālu membrānu. Tomēr carcinoma in situ nav obligāts priekšnosacījums invazīva bojājuma esamībai, drīzāk tā ir norāde uz palielinātu invazīva vēža rašanās iespējamību.

Morfoloģiski ir vairāki karcinomas in situ paveidi - duktālā karcinoma in situ (DCIS), lobulārā karcinoma in situ (LCIS), papilārā karcinoma in situ u.c. No tiem biežākā ir DCIS.

Duktāla karcinoma in situ

DCIS raksturo atipisku šūnu proliferācija vados, ar palielinātu kodola citoplazmatisku attiecību, šūnu atipijas pazīmēm - šūnām ir dažādi kodoli, kodoli ir tumšāki (hiperhromi), ar kodoliņiem, var būt centrālā nekroze (komedo tipa nekroze). Svarīgi atzīmēt, ka atipisku šūnu proliferāciju novēro tikai epitēlijā, bet bazālā membrāna ir neskarta (skat. 2. attēlu). Atbilstīgi šo tumoru definīcijai malignas šūnas tiek atrastas piena vadu sistēmā, tas ir, intraduktāli, bez bazālās membrānas destrukcijas. Tie izplatās nepārtraukti vai ar pārtraukumiem pa duktālo sistēmu, radot skaidrojumu multifokālām un multicentriskām tumora izpausmēm, sastopami līdz 30% no visām DCIS.

DCIS pēc šūnu atipijas iedala zemā (low grade), vidējā (intermediate grade) un augstā (high grade) malignitātes pakāpē.

Atsevišķos gadījumos svarīgi izšķirt zemas pakāpes DCIS un vadu atipisku hiperplāziju. Ja perēkļa izmērs ir mazāks par 2 mm, tad jādomā par vadu atipisku hiperplāziju.

Zemas pakāpes DCIS raksturīga izteikta ER, PR ekspresija un maza mitotiskā aktivitāte, toties augstas malignitātes pakāpes DCIS raksturo palielināta vai samazināta ER, PR ekspresija, liela mitotiskā aktivitāte, HER 2 proteīna palielināta ekspresija un gēna mutācija (bieži amplifikācija).

HER 2 (cilvēka epidermas augšanas faktora receptors 2) proteīns ir tirozīna kināzes receptors, kas ir svarīgs šūnu augšanā un diferenciācijā.

DCIS ir neobligāts ļaundabīga invazīvā piena dziedzera audzēja priekštecis. Literatūrā ir ziņas, ka no DCIS invazīvs audzējs attīstās 15-60% gadījumu.

Molekulārās izmeklēšanas metodes pierādījušas, ka zemas un augstas malignitātes pakāpes DCIS ir dažādas nozoloģiskās vienības.

Zemas malignitātes pakāpes DCIS šūnām raksturīga izteikta ER un PR ekspresija, zems proliferācijas indekss. DCIS šūnas neekspresē HER 2 proteīnu. Turpretī augstas malignitātes pakāpes DCIS šūnām raksturīga dažāda (izteikta vai samazināta) ER un PR ekspresija, augsts proliferācijas indekss un bieža HER 2 proteīna ekspresija un gēna amplifikācija. Turklāt šūnās novēro pastiprinātu tādu protoonkogēnu ekspresiju kā p53.

DCIS pēc šūnu sakārtojuma un augšanas īpatnībām iedala piecās grupās: komedo tipa (30-50%), kribriformā tipa (šūnas veido vairākus sazarojumus) (20-28%), mikropapilārā (8-14%) un papilārā tipa (šūnas veido papilārus izaugumus) (4-7%), kā arī masīvas vai solīdas uzbūves (šūnas cieši sakārtotas) (9-22%). Grupas atšķiras ne tikai ar dažādu histoloģisko zīmējumu, bet arī ar klīnisko un prognostisko potenciālu.

Komedo karcinoma ir DCIS apakštips, ko raksturo galvenokārt masīva intraduktāla tumora komponents un centrālu nekrozes apvidu veidošanās, kas kalcinējas un var aizņemt vismaz 50% no piena vada diametra. Salīdzinot ar citiem apakštipiem, komedo karcinoma ir ar lielāku malignitātes potenciālu.

Masīvā un kribriformā karcinoma pārsvarā ir viena kvadranta robežās un izceļas ar augstāku diferenciācijas pakāpi. Mikropapilārās karcinomas parasti atrod vairākos kvadrantos, tās ir ar lielāku daudzcentru augšanas iespējamību. Papilāra karcinoma in situ tiek iedalīta tipiskā DCIS un intracistiskā papilārā DCIS.

Diagnostiskā taktika

Pat asimptomātiskiem pacientiem parasti pietiek tikai ar mamogrāfiju (MG), lai mikrokalcinātu dēļ atklātu DCIS. DCIS sastopamība atkarīga no attēldiagnostikas metodes. Pirms mamogrāfiskas skrīninga izmeklēšanas ieviešanas DCIS bija kā masas efekts, spontāni izdalījumi no krūts gala vai krūts gala Pedžeta slimība.

Apmēram 10% no DCIS ir ar klīniskām izpausmēm. Biežākās klīniskās pazīmes ir palpējama masa, retāk kā patoloģiski izdalījumi vai krūts gala Pedžeta slimība. DCIS var izpausties kā tikai mamogrāfiski diagnosticējama patoloģija vai kā nejauša atrade, histoloģiski izmeklējot kādu fibrocistisku pārmaiņu apvidu.

Tā kā lielākajā daļā DCIS atrod mikrokalcinātus, kas ir mamogrāfiski diferencējami, atklāšanas līmenis ievērojami audzis līdz ar MG plašo izmantojumu, piemēram, ASV MG skrīninga ievešana 20 gados DCIS atradi palielinājusi par 587%!

Skrīnings

Valsts organizētā vēža skrīningā notiek krūts vēža skrīnings ar MG metodi, ko reizi 2 gados veic sievietēm 50-69 gadu vecumā (pēc MK 2006. gada 19. decembra noteikumiem Nr. 1046 ar pielikumu Nr. 37, MK 22.12.2008. noteikumu Nr. 1111 redakcijā), un novērošanas programmā izveidotas MG attēla izvērtēšanas rezultātu kategorijas:

• R1- norma- nav ieteikumu; turpina piedalīties organizētajā skrīningā pēc 2gadiem;
• R2- potenciāli labdabīga atrade/atsevišķs labdabīgs veidojums; nav ieteikumu; turpina piedalīties organizētajā skrīningā pēc 2gadiem;
• R3- aizdomas par patoloģiju/lokālas patoloģiskas izmaiņas; veikt papildu attēla izmeklējumus un, iespējams, biopsiju;
• R4- potenciāla malignitāte/aizdomas par ļaundabīgu veidojumu; veikt papildu attēla izmeklējumus un biopsiju;
• R5- pierādīta malignitāte/ļaundabīga atrade; nepieciešama ārstēšana.

Tomēr visā pasaulē, lai novērtētu MG, krūts dziedzera patoloģijas novērtēšanai tiek izmantota BI-RADS sistēma (Breast Imaging Reporting and Data System). BI-RADS ir kvalitatīvs rādītājs, kas ieviests, lai standartizētu mamogrammu atbildes, samazinātu attēla interpretācijas dažādību un atvieglotu rezultātu uzraudzību. BI-RADS kategorijas skat. tabulā.

Mamogrāfija

Mikrokalcināti ir galvenā DCIS pazīme, bet tie var arī nebūt redzami. Mamogrāfiski DCIS redz:

• kā mikrokalcinātus; 80-85% tie ir vienīgā attēla atrade;
• kā starainu masu bieži bez centrālas blīvākās daļas (~10%);
• kā neregulāri konturētu masu (5-10%);
• kā labi norobežotu nodulāru masu (<1%).

Mamogrāfiski mikrokalcinātu vizualizācija ir vissvarīgākā DCIS pazīme, bet to esamība DCIS apjomu neatspoguļo pilnībā (skat. 3. attēlu). Līdz pat 80% no ekscidētajiem mikrokalcinātiem ir labdabīgi.

Mikrokalcinātus (MK), kas saistīti ar DCIS, var iedalīt 2 galvenajās grupās: casting tipa un granulāri MK. Biežāk tie ir granulāri, tad lineāri, bet ~ 1/6 daļā redz jauktus mikrokalcinātus.

Kalcinātu rašanās mehānisms atšķiras - komedo karcinomas gadījumā kalcināti ir rupji, lieli, distrofiski, tie ir ar raksturīgu zarotu, lineāru izskatu (pēc zīmējuma atgādina čūsku ādu), šo kalcinātu forma ieņem piena vadu formu, tādējādi tos sauc par casting tipa kalcinātiem (no angļu val. cast - forma, atlējums) (skat. 4. attēlu). Ne-komedo augsti diferencētas karcinomas gadījumā kalcinācija notiek epitēlija šūnās, kas izklāj piena vadu lūmenu, kalcināti ir parupji, granulāri, to izskatu apraksta kā bultu uzgaļus, arī šķeltus akmeņus. Kalcināti, kas rodas vidēji un zemu diferencētas karcinomas in situ gadījumā, ir smalki granulāri, tos bieži ir sarežģīti atšķirt no tiem, kas radušies fibrocistisku pārmaiņu dēļ. Makrokalcināti ar DCIS saistīti reti.

Īstenais DCIS izmērs var būt daudz lielāks nekā vizualizējamo mikrokalcinātu apvidus, reizēm patiesi lielā DCIS var būt tikai atsevišķi mikrokalcināti. Mikrokalcinātu daudzuma palielināšanās sakopojumā ir ar strīdīgu diagnostisku vērtību, jo to novēro ne tikai malignu mikrokalcinātu gadījumā, bet arī fibroadenomas un sekretoriem kalcinātiem.

Pēc staru terapijas MK daudzums var palikt nemainīgs, tie var kļūt sliktāk pamanāmi vai izzust pavisam.

Ultrasonogrāfija

Lielākā daļa no karcinomām in situ ir bez raksturīgām US attēla pazīmēm, t.i., tās nav atšķiramas no normālas parenhīmas. Tikai nelielai daļai karcinomu - vērtējot ar augstas izšķirtspējas US aparātiem - vizualizē prāvākos mikrokalcinātus vai akustiskas ēnas no tiem, vēlīnākās stadijās var redzēt korķviļķim līdzīgus, izlocītus un deformētus piena vadus, ko redz ar augstas izšķiršanas US aparātiem, veicot radiālu skenēšanu, taču jāatceras, ka ir daudz citu iemeslu, kas rada platus piena vadus.

Kopumā US nav informatīva metode, lai atklātu, izslēgtu vai diferencētu DCIS.

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana

MR galvenā priekšrocība karcinomu diagnostikā, salīdzinot ar citām metodēm, t.i., mamogrāfiju un ultrasonoskopiju, ir ar kontrastēšanas palīdzību atklāt audzēja audu pastiprināto asinsriti un līdz ar to arī audzēja asinsvadu sieniņu caurlaidības palielināšanos noteikta veida un lieluma kontrasta molekulām, kas atšķiras no normālu, neskartu audu šūnām.

In situ karcinomu gadījumā neoangioģenēze nav intensīva, bet audzēja izplatība ir lokāla, nešķērsojot bazālo membrānu; ar MR neanalizē arī MK, kas ir svarīga agrīna DCIS pazīme. Taču MR svarīga norāde uz iespējamu in situ procesu ir t.s. ne-masas tipa krāšana, kad pēc kontrastvielas ievadīšanas redz kontrastvielu krājošus apvidus bez reālas masas, kas var būt fokāla, duktāla, lineāra, arī segmentāra, kur iesaistīti vairāki vadi, izšķir arī reģionālu un difūzu krāšanu, pēdējā raksturīga labdabīgām pārmaiņām. Svarīgi izvērtēt arī krājošā apvidus izskatu; perēkļainība vairāk norāda uz ļaundabīgu procesu.

Biopsijas

Atbilstīgi vizualizācijas iespējām biopsija notiek dažādu attēldiagnostikas metožu kontrolē, biežāk ultraskaņas kontrolē, bet ir situācijas, kad punkcija vai biopsija veicama rentgena kontrolē. Audu apjoms, ko paņem biopsijas laikā, atšķiras, tā var būt gan aspirācija, gan svārpsta biopsija.

Stereotaktiskā biopsija notiek, vizualizējot malignus vai aizdomīgus mikrokalcinātus un/vai veidojumu, ko neredz ultrasonoskopiski, vai tad, ja ir vieta krūtī, kuru redz rentgenoloģiski, bet nepalpē; šī ir šūnu vai audu materiāla analīzes ņemšana rentgena kontrolē.

Stereotaktiskā iekārta ir ierīce mamogrāfā, kas skaitliski izrēķina precīzu lokalizāciju aizdomīgās vietas punkcijai vai biopsijai pēc mamogrammām, kas uzņemtas no diviem dažādiem skatpunktiem, attēls tiek veidots 2 vai 3 plaknēs, izmantojot speciālu lasītāju.

Pirmsoperācijas adatas ievietošana

Ja veidojums nav palpējams, bet ir redzams ar dažādām attēldiagnostikas metodēm, tiek veikta pirmsoperācijas stieples (adatas) ievietošana ultraskaņas vai mamogrāfijas kontrolē, lai ķirurgam norādītu uz veidojuma lokalizāciju krūtī.

Radiologs ievieto liektu adatu tieši veidojuma centrā, lai norādītu precīzu audu evakuācijas rajonu. Āķis stieples galā palīdz tai noturēties mīkstajos audos, neizslīdēt no krūts.

Pēc operācijas atkārtoti tiek veiktas mamogrammas, lai pārliecinātos, ka viss patoloģiskais substrāts ir ekscidēts.

Lobulāra karcinoma in situ

LCIS drīzāk uzskatāma par izteiktu lobulāru atipiju, nevis īstu karcinomu.

LCIS ir neoplastisks proliferatīvs process, kas skar duktolobulāro epitēliju un attīstās lēni, reizēm nemainoties pat vairākus gadus. LCIS raksturo atipisku šūnu proliferācija daiviņu ietvaros. Šūnas klasiskas LCIS gadījumā ir mazas, apaļas un monomorfas, bet var būt arī lielākas ar hiperhromiem kodoliem un kodoliņiem. Audzēja šūnām nav raksturīga E kadherīna klātbūtne (ekspresija). 75% gadījumu LCIS ir daudzcentru augšanas raksturs, 30-70% gadījumu sastopama bilaterāli. LCIS piecas reizes palielina invazīvās lobulārās karcinomas attīstības iespējamību.

Diagnostika

Diagnostika gan no klīniskā, gan no mamogrāfiskā viedokļa ir sarežģīta, jo nav īstu kritēriju, lai to atšķirtu no labdabīgām pārmaiņām vai pat normālas parenhīmas. Daļa LCIS tiek diagnosticēta saistībā ar neskaidru palpatoru atradi vai asimetriju. Pārējā daļa ir nejauša histoloģiska atrade saistībā ar fibroadenomu vai mikrokalcinātiem (parasti saistāmiem ar fibroadenomu) vai fibrocistiskām pārmaiņām, kur palpējamu veidojumu vai mamogrāfisku masu rada sklerozējošā adenoze vai lielāku piena vadu iesaistīšanās.

Mamogrāfija

Mamogrāfija ir mazinformatīva, jo nav nekādu specifisku pazīmju, kas būtu raksturīgas LCIS. Tādējādi LCIS mamogrāfiski nav atšķirama no labdabīgām pārmaiņām vai normālas krūšu parenhīmas.

Reizēm atrod asimetriju. Var veidoties arī mikrokalcināti, bet tie ir pārāk mazi mamogrāfiskai vizualizācijai. Kalcināti, ja tādus atrod, parasti lokalizēti piegulošajos vados vai daiviņās, kas satur normālus krūts audus.

Ultrasonogrāfija

Diagnostikai nelieto, jo LCIS nav atpazīstama ultrasonogrāfiski, nav kritēriju, kas to atšķirtu no normāliem krūts audiem vai labdabīgām, proliferatīvām pārmaiņām.

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana

Pārsvarā vidēji izteikta difūza krāšana; pāris gadījumos fokāla kontrastēšanās, līdzīga tai, kāda ir labdabīgām proliferatīvām pārmaiņām, - nav specifiskas atrades.

Perkutānā biopsija

Nav piemērota, lai atklātu vai izslēgtu LCIS - iegūtie audu paraugi ir mazi vai ir tikai dažas šūnas, un ar to nepietiek, lai ticami diagnosticētu.

Taktika

Diagnostikas metožu, lai izslēgtu vai apstiprinātu LCIS, šodien nav, jo nav raksturīgo pazīmju. Tātad agrīnai invazīvas karcinomas atklāšanai diagnostikas metožu spektrs ir ierobežots. Iesaka mamogrāfiju un klīnisku novērošanu kombinācijā ar ultrasonogrāfiju neskaidras atrades gadījumā.

Šobrīd ārstēšana nozīmē ekscīziju un regulāru klīnisku un mamogrāfisku novērošanu, lai agrīni diagnosticētu invazīvu karcinomu gadījumā, ja tāda attīstās. LCIS diagnoze biežāk ir nejauša atrade, izmeklējot citu krūts dziedzera saslimšanu, tādējādi visas metodes vairāk attiecas uz DCIS agrīnu diagnostiku (diagnozes apstiprināšanu).

Mikroinvazīva piena dziedzera karcinoma

Mikroinvazīvu piena dziedzera karcinomu raksturo ļaundabīga audzēja šūnu bazālās membrānas cauraugšana un invāzija stromā ne dziļāk par 1 mm. Tā bieži saistīta ar zemas vai augstas malignitātes pakāpes DCIS, stromas desmoplāziju un limfocitāru infiltrāciju. Dažādos literatūras avotos mikroinvazīvās karcinomas metastāzes aksilārajos limfmezglos aprakstītas 0-20% gadījumu.

Invazīva piena dziedzera karcinoma

Invazīva piena dziedzera karcinoma ir heterogēna slimību grupa. Biežākais histoloģiskais audzēja veids ir adenokarcinoma, tātad epitēlija audzējs ar klasisku dalījumu duktālajā (70-75%) un lobulārajā (5-15%) karcinomā. Ap 5-10% piena dziedzera audzēja gadījumu novēro iedzimtu predispozīciju ar mutācijām specifiskajos gēnos, no kuriem svarīgākie ir BRCA1 un BRCA2.

Citi audzēju veidi - mioepiteliālie, mezenhimālie (sarkomas), hematoloģiskie (limfomas), melanomas - ir reti.

Diagnostika

Mamogrāfija

MG invazīva krūts karcinoma pēc izskata atšķiras, tas saistāms ar dažādiem tās histoloģiskajiem tipiem. Mamogrāfiskais jutīgums nav precīzi nosakāms un ir atkarīgs no katras konkrētas situācijas. Pareizi veiktā mamogrammā jutīgums var būt 90%, lipomatozās krūtīs tuvu 100%. Palielinoties dziedzeru blīvumam, mazinās mamogrāfijas jutīgums attiecībā uz mazu karcinomu bez mikrokalcinātiem vai difūzi augošu audzēju atklāšanu. Radioloģiski izteikti augsta blīvuma krūtīs var neredzēt pat relatīvi lielas karcinomas.

Ultrasonogrāfija

Ultrasonogrāfija ir izvēles metode sievietēm līdz 30 gadu vecumam, tā ir svarīgākā papildizmeklēšanas metode mamogrāfijai. Ultrasonogrāfiju veic, lai izslēgtu malignitāti neskaidras vai neraksturīgas palpatoras atrades gadījumā mamogrāfiski blīvās krūtīs, arī tad, ja mamogrāfiski un/vai klīniski neskaidra atrade, punkcija ultraskaņas kontrolē (praksē biežākās ir aspirācija un svārpsta biopsija). Sonogrāfiskās atrades neesamība vai US drīzāk labdabīgs atrades izskats neizslēdz mamogrāfiski vai klīniski aizdomīgu karcinomu:

• labdabīgu un ļaundabīgu US pazīmes salīdzinoši bieži pārklājas;
• US jutīgums ir zems, īpaši attiecībā uz mazām nepalpējamām vai preinvazīvām karcinomām, ko neredz šādu iemeslu dēļ:
  • apkārtējie taukaudi ir hipoehogēni, karcinomu kontrasts uz šāda fona ir minimāls, īpaši tad, ja neredz raksturīgu ehogēnu apmali vai akustisku ēnu. Arī tad, ja apkārtējā parenhīma ir jaukta izskata,
  • mazas karcinomas un karcinomas in situ var būt izoehogēnas, salīdzinot ar dziedzeraudiem, izmaiņas ir tikai elasticitātē vai akustiskajā ēnā.

Magnētiskā rezonanse

Magnētiskās rezonanses izmeklēšana ar kontrastvielas lietošanu ir visjutīgākā metode primāru invazīvu karcinomu vai karcinomas papildu fokusu diagnostikā. Visas karcinomas vidēji vai izteikti krāj kontrastvielu. Magnētiskās rezonanses izmeklēšana nav piemērojama skrīningam, jo ir liela daļa labdabīgu pārmaiņu, kas arī krāj kontrastvielu, tātad jāturpina izmeklējumi. MRI veic, lai izslēgtu audzēja daudzcentriskumu vai abpusēju iesaistīšanos pirms terapijas plānošanas - īpaši blīvās krūtīs; rētaini izmainītiem krūšu dziedzeriem pēc atkārtotām operācijām, pēc konservatīvās ārstēšanas karcinomas gadījumā ar vai bez staru terapijas un pēc silikona implantiem, lai izslēgtu vai apstiprinātu malignitāti; papildus izmanto, ja tradicionālās metodes nesniedz pietiekami daudz informācijas un sarežģīti veikt perkutāno biopsiju aizdomīgiem vai neskaidriem apvidiem.

Mikrokalcinātu diferenciāldiagnostikai magnētisko rezonansi neizmanto, izvēles metode ir mamogrāfija.

Perkutānā biopsija

Klīniski, mamogrāfiski, ultrasonogrāfiski un magnētiskās rezonanses izmeklēšanā malignas vai neskaidras atrades gadījumā veicama perkutānā biopsija.

Invazīva duktāla karcinoma

Invazīva duktāla karcinoma ir biežākā audzēja histoloģiskā forma (70-75% gadījumu). Makroskopiski audzējs var būt dažādu izmēru, biežāk 1-4 cm, blīvs, griezumā pelēcīgi dzeltenā krāsā, starainām malām. Audzējam histoloģiski raksturīga citoloģiskā atipija, stromas desmoplāzija, palielināta mitotiskā aktivitāte (skat. 5. attēlu). Var novērot arī audzēja šūnu ieaugšanu sinusa tipa limfvados, perineirālu vai vaskulāru invāziju, kas negatīvi ietekmē slimības prognozi. Pēc šūnu citoloģiskās atipijas, izkārtojuma un mitotiskās aktivitātes audzēju iedala augstā, vidējā vai zemā diferenciācijas pakāpē.

Duktālās karcinomas šūnas ekspresē specifisku proteīnu - E kadherīnu, kas palīdz atšķirt duktālu un lobulāru karcinomu, kas neekspresē šo marķieri.

Diagnostika

Karcinomas augšanas veidi, kas nosaka attēlu, var izteikti variēt:

• visbiežāk karcinoma izpaužas kā mezglveida, staraina augšana ar neregulārām malām; ar fibrozi, kas īpaši izteikta audzēja centrālajā daļā;
• medulāra, mucinoza un papilāra karcinoma biežāk ir apaļas formas, mezglveida audzēji, arī neklasificētas karcinomas var būt šāda izskata;
• difūzi augošas formas ar attēldiagnostikas metodēm diagnosticēt ir grūti, jo audzēja šūnas izplatās starp parenhīmu un tauku daivām, neveidojot konkrētu, norobežotu masu. Mamogrāfiski difūzi augošu duktālas lokalizācijas vēzi var ieraudzīt tikai tad, ja palielinās fibroze, kas palielina parenhīmas blīvumu; fibroze dod arī retrakciju, kuras dēļ var samazināties visa krūts. Mamogrāfiski šādos gadījumos ir uzskatāma struktūras asimetrija;
• apmēram 30-40% duktālo invazīvo karcinomu satur mikrokalcinātus, kas var būt smalki un zarotas formas, pa vadu gaitu. Reizēm redz rupjus, masīvus kalcinātus, kad lielu audzēju gadījumā nekrotizējas to centri.

Invazīva lobulārā karcinoma

Invazīva lobulārā karcinoma ir ap 5-15% no visiem piena dziedzera audzējiem un ir otrais biežākais audzēja veids. Tai raksturīga multifokālā augšana, biežāk bilaterāli, ir blīvas konsistences pelēcīgi bālā krāsā. Histoloģiski audzēju raksturo mazu neoplastisko šūnu sakopojumi, kas sakārtotas grupās, trabekulās vai ķēdītēs (skat. 6. attēlu). Lobulārās karcinomas šūnas parasti ekspresē ER un PR, bet neekspresē HER 2 proteīnu. Klasiskas lobulārās karcinomas gadījumā prognoze ir labāka, salīdzinot ar duktālu karcinomu. Tomēr tādiem lobulārās karcinomas paveidiem kā pleiomorfais un gredzenveida šūnu variants prognoze ir slikta.

Lobulārā karcinoma var augt difūzi un, salīdzinot abu dziedzeru izskatu, var izpausties kā arhitektoniska pārbūve. Ja aug lokāli, redz lobulētu vai starainu masu, retāk - labi norobežotu masu.

Invazīva lobulārā karcinoma var kombinēties ar plašiem LCIS apvidiem, bet reti satur mikrokalcinātus. Bieži ir daudzcentru un/vai bilaterāla.

Invazīva lobulārā karcinoma, salīdzinot ar duktālu karcinomu, biežāk metastazē galvas smadzeņu apvalkos, vēderplēvē, retroperitoneāli, kaulos, gremošanas sistēmā, kamēr duktālā karcinoma biežāk metastazē plaušās, aknās un galvas smadzenēs.

Citi invazīvās karcinomas veidi

Tubulolobulāra karcinoma

Tubulolobulāra karcinoma ir vidēji līdz 5% gadījumu no visiem piena dziedzera audzējiem, tai raksturīgas gan duktālas, gan lobulārās karcinomas īpašības. Audzējam ir tubulārās uzbūves komponents, kas ir pozitīvs uz E kadherīnu, un lobulārais komponents, kas neekspresē E kadherīnu.

Tubulāra karcinoma

Tubulāra karcinoma ir 1-4% gadījumu no visiem piena dziedzera audzējiem, tai raksturīga maza metastazēšanās iespējamība, līdz ar to ir laba prognoze. Aksilāro limfmezglu metastāzes ir līdz 15% gadījumu, pamatā audzējiem, kas lielāki par 3 cm. Tubulārai karcinomai raksturīga neliela šūnu atipija, ar nelielu stromas desmoplāziju, vadu īpatsvars ir vismaz 90% no kopējās audzēja masas. Bieži vien šis audzējs jādiferencē no adenozes, arī no mikroglandulārās adenozes.

Tubulārā karcinoma pamatā ir ER, PR pozitīva un HER 2 negatīva.

Mamogrammā var parādīties radiāras rētas apvidos. Redz intensīvu fibrozi un izteiktu apkārtējo audu reakciju ar spīkulām, tādējādi radot tās tipisko izskatu MG. Bieži ir arī mikrokalcināti, tos atrod intraduktālajos komponentos.

Mucinoza karcinoma

Mucinoza karcinoma ir ap 2% gadījumu, to saista ar labu prognozi un mazu limfogēnu un hematogēnu metastazēšanās iespējamību. Biežāk šo histoloģisko formu novēro pacientiem pēc 60 gadu vecuma. Audzējs parasti ir mīkstas konsistences. Histoloģiski audzējs ir masīvas, trabekulārās vai insulārās uzbūves ar gļotu (mucīnu) producēšanu (skat. 7. attēlu). Lielākā daļa mucinozo karcinomu ir augstas vai vidējas diferenciācijas pakāpes. Audzējs pamatā ir ER, PR pozitīvs, bet neekspresē HER 2 proteīnu.

Medulāra karcinoma

Medulāra karcinoma ir ne vairāk par 1% gadījumu no visiem piena dziedzera audzējiem. Parasti 40-50 gadu vecumā. Audzējs makroskopiski ir elastīgas konsistences, pelēcīgi brūnā krāsā, var būt multifokālas augšanas rakstura. Tas ir ar gludām kontūrām, var būt lobulēts. Nereti lielas medulārās karcinomas gadījumā novēro centrālas nekrozes, kas kalcinējas.

Histoloģiski audzējam ir masīva uzbūve, ar sincitiālu (šūnas sakārtotas ķēdītēs) augšanas raksturu, kas veido vairāk par 75% no kopējā audzēja masas, ar izteiktu limfocitāru infiltrāciju, vidēji izteiktu vai izteiktu šūnas polimorfismu, lielu proliferatīvu aktivitāti. Jāatzīmē, ka audzējs neveido glandulārās struktūras. Medulārā karcinoma ir ER, PR negatīva un neekspresē HER 2 proteīnu.

Prognoze kā neklasificētas duktālās karcinomas gadījumā.

Papilāra karcinoma

Papilāras karcinomas gadījumā atrod mezglveida audzēju, kas var saturēt mikrokalcinātus, tie ir smalki un granulāri, līdzīgi kā DCIS papilārās formas gadījumā.

Ja papilārā karcinoma ir intracistiski, apkārtējā cista ir ar pilnīgi gludu kontūru, tikai tad, ja šķērso cistas sienu, tā kļūst par invazīvu papilāru karcinomu. Cistas sienas cauraugšana var būt redzama mamogrāfiski kā sienas neregularitāte (tikai tangenciāli vērtēta). Cistā salīdzinoši bieži ir asinis.

Pedžeta slimība

Pedžeta slimību raksturo ļaundabīgu polimorfu epitēlija izcelsmes šūnu proliferācija ādas epidermas slānī. Ļaundabīgas šūnas rodas, malignizējoties Tokera šūnām, kas ir normālas epidermas sastāvā.

Morfoloģiski šūnas ir atipiskas, liela izmēra, izvietotas difūzi epidermā, šūnām ir gaiša citoplazma ar vezikulāru kodolu un vairākiem kodoliņiem. Makroskopiski āda virs krūts gala parasti ir ar izčūlojumiem, var atgādināt dermatītu.

Šūnām raksturīga dažādu proteīnu ekspresija - kopējais citokeratīns (CKAE1/AE3), citokeratīns 7, HER 2, androgēna receptors.

Pedžeta slimība ir sievietēm vidēji 50-60 gadu vecumā, bieži saistīta ar DCIS vai invazīvu karcinomu.

Iekaisuma karcinoma (inflammatory carcinoma)

Iekaisuma karcinoma ir klīniska, nevis patohistoloģiska diagnoze, kad novēro palielinātu, tūskainu, eritematozu piena dziedzeri. Āda parasti ir sarkanīgi brūngana, bez palpējama veidojuma. Vidēji 55 gadu vecumā, pēc TNM klasifikācijas - T4d.

Iekaisuma karcinoma var rasties no jebkura krūts karcinomas tipa, morfoloģiski pamatā novēro invazīvu duktālu karcinomu ar ieaugšanu dermā, dermā bieži novēro paplašinātus limfvadus un kapilārus ar audzēja šūnām limfvadu lūmenā, izteiktu dermas tūsku. Limfostāze un dermas tūska ir galvenie patoģenētiskie mehānismi piena dziedzera izmēra palielināšanai un ādas krāsas izmaiņām iekaisuma karcinomas gadījumā.

Audzēju biomarķieri un hormonreceptoru ekspresija ir līdzīga kā invazīvas duktālās karcinomas gadījumā, 50% gadījumu novēro HER 2 proteīnu ekspresiju.

Diagnoze tiek noteikta, veicot ekscīzijas biopsiju, ņemot bioptātu no ādas. Biežāk praksē ņem biopsiju no izmainīta limfmezgla. Iekaisuma karcinoma ir ar ļoti sliktu prognozi.

Piena dziedzera audzēja biomarķieri un prognozes faktori

Piena dziedzera audzējam ir vairāki prognozes marķieri - audzēja biomarķieri, audzēja histoloģiskā uzbūve un apkārtējo audu stāvoklis (saistība ar atipisku vadu hiperplāziju, karcinomu in situ).

Piena dziedzera audzēja biomarķieri ir ER, PR, HER 2 proteīna ekspresija, kura ekspresija var atšķirties.

Citi prognozes faktori ir audzēja izmērs (TNM klasifikācija, T novērtē pēc audzēja invazīvā komponenta), audzēja histoloģiskais veids un diferenciācijas pakāpe, limfovaskulārā, vaskulārā un perineirālā invāzija, saistība ar in situ komponentu, kā arī ER, PR, HER 2 ekspresijas līmenis.

Pēc piena dziedzera karcinomas molekulārās izmeklēšanas audzēji tiek iedalīti četrās apakšgrupās - luminālais A, luminālais B, bazālais un HER 2 apakštips.

Luminālais A apakštips ir ER, PR pozitīvs, bet HER 2 negatīvs; luminālais B ir ER, PR un HER 2 pozitīvs; HER 2 apakštips ir ER, PR negatīvs un HER 2 pozitīvs; bazālais apakštips ir ER,PR, HER 2-negatīvs, bet ekspresē bazālā tipa citokeratīnus (CK5/6) un epidermas augšanas faktoru (EGFR). Bazālā apakštipa audzējiem raksturīga augsta mitotiska aktivitāte, stromas limfocitārā infiltrācija un nekrozes perēkļi.