Priekšdziedzera vēzis (PV) ir otrajā vietā pasaulē no vēža veidiem vīriešiem. Latvijā publiski pieejamā informācija Veselības statistikas datubāzē ir par 2017. gada beigām, kad uzskaitē ar ļaundabīga priekšdziedzera audzēja diagnozi bija 8665 vīrieši. Ilgāk par pieciem gadiem kopš diagnozes noteikšanas nodzīvojuši tikai 48 % no tiem, kas uzņemti uzskaitē.
Agresīvu PV attīstību nosaka ģenētiski faktori, bet to var ietekmēt arī dažādi eksogēni un endogēni vides faktori. Ārstēšana atkarīga no vēža lieluma, lokalizācijas un slimības stadijas. Viena no terapijas metodēm ir aktīva novērošana (ārstē tikai tad, ja slimība progresē), taču PV ārstē gan ķirurģiski, gan ar apstarošanu vai ķīmijterapiju, gan arī ar hormonterapiju. Šajā rakstā sniedzam ieskatu hormonālās terapijas iespēju līkločos.
Jāņem vērā ievērojamais skaits PV riska faktoru, kas lielākā vai mazākā mērā ietekmē PV attīstību un gaitu: vecums, ģenētika, metaboliskais sindroms, cukura diabēts, aptaukošanās, diēta (alkohola patēriņš), gonokoku infekcija, HPV–16 infekcija, smēķēšana, naktsmaiņas.
Hormonālā terapija Eiropas Urologu asociācijas vadlīnijās
AVOTS: Mottet N, et al. The Prostate Cancer EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. ISBN 978-94-92671-07-3.
Deprimēt androgēnus iespējams divējādi: nomācot sēklinieku androgēnu sekrēciju vai inhibējot cirkulējošo androgēnu darbību to receptoru līmenī. Jaunākajā vadlīniju redakcijā izmaiņas hormonālās terapijas sadaļā nav lielas, pievienots jauns medikaments — darolutamīds.
Testosterona līmeni pazeminošā terapija (kastrācija)
Pirms vairāk nekā 40 gadiem, kad testosterona testēšanas metodes nebija tik jutīgas, tika definēts seruma testosterona līmenis < 50 ng/dl (1,7 nmol/l) pēc kastrācijas. Šā brīža metodes uzrāda, ka vidējais testosterona līmenis pēc ķirurģiskas kastrācijas ir 15 ng/dl. Pieņemams testosterona līmenis pēc kastrācijas ir < 20 ng/dl (< 1 nmol/l). Šie skaitļi ir svarīgi, jo labāks ārstēšanas rezultāts novērots ar testosterona līmeni zem 50 ng/dl.
Bilaterāla orhiektomija vai subkapsulāra pulpektomija joprojām tiek uzskatīta par primāro izvēli androgēnus nomācošas terapijas gadījumā. Tā ir vienkārša, lēta un no komplikācijām kopumā brīva ķirurģiska procedūra. To viegli veikt lokālā anestēzijā, un tas ir ātrākais veids, kā sasniegt kastrācijas līmeni — tas notiek apmēram 12 stundās.
Estrogēni
Lietojot estrogēnus, testosterons tiek supresēts, turklāt nav atrasta saikne ar kaulu masas zudumu. Tajā pašā laikā, ņemot vērā citas nopietnas blaknes (trombembolisko notikumu risku), šī izvēle netiek uzskatīta par standarta pirmās rindas metodi.
Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnAH) agonisti
Sintētiskie GnAH agonisti (piemēram, leiprorelīna acetāts, triptorelīns, red.) depo injekciju veidā jāievada reizi 1, 2, 3, 6 mēnešos vai gadā.
Pirmā injekcija inducē transitorisku LH un FSH kāpumu — “testosterona uzliesmojumu”, kas sākas ~ 2.—3. dienā pēc injekcijas un ilgst apmēram nedēļu. Tāpēc jārēķinās, ka var attīstīties arī nopietnas blaknes (obstruktīva nieru mazspēja vai kardiovaskulārs notikums hiperkoagulācijas dēļ). Paralēli lietota antiandrogēnu terapija šāda klīniska uzliesmojuma risku samazina, bet neatceļ pilnībā. To turpina apmēram četras nedēļas, bet nav zinātniski ticamu pierādījumu tam, cik ilgi un kā ilgtermiņā šīs zāles palīdz novērst uzliesmojumus.
Ilgstoša GnAH agonistu lietošana sāk nomākt LH un FSH sekrēciju, līdz ar to arī testosterona sekrēciju. Kastrācijas līmenis tiek sasniegts 2—4 nedēļās.
Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnAH) antagonisti
GnAH antagonisti momentā saistās ar LHRH receptoriem, strauji pazeminot LH, FSH un testosterona līmeni bez uzliesmojuma. Diemžēl trūkst ilgstošas iedarbības depo formulu, šobrīd tirgū ir tikai tādas, kas jālieto 1 × mēnesī.
Degarelikss, kas ir GnAH antagonists, jāsāk ar 240 mg devu, turpinot 80 mg ik mēnesi, kastrācijas līmenis tiek sasniegts trešajā dienā. Sistemātiskie pārskati nenorāda uz būtisku pārākumu pār agonistiem, vadlīniju autori pieļauj šo pārākumu, bet tas vēl jāpierāda turpmākos pētījumos.
Antiandrogēni
Šīs perorāli lietojamās zāles iedala pēc to ķīmiskā sastāva: steroīdi (ciproterona acetāts (CPA), megestrola acetāts, medroksiprogesterona acetāts) un ne–steroīdi (nilutamīds, flutamīds, bikalutamīds). Abas medikamentu klases sacenšas ar androgēniem to receptoru līmenī.
Steroīdu antiandrogēni
Tie ir hidroksiprogesterona sintētiskie derivāti, kuru galvenās farmakoloģiskās blaknes ir sekundāras kastrācijai (ginekomastija ir salīdzinoši reti), bet nefarmakoloģiskās ir kardiotoksicitāte (4—40 % CPA) un hepatotoksicitāte.
Ne–steroīdu antiandrogēni
Šo medikamentu lietošana monoterapijā nenomāc testosterona sekrēciju; tiek pieļauts, ka libido, vispārējais fiziskais spēks un kaulu minerālblīvums netiek ietekmēts. Blakņu profils atšķiras, visu šo medikamentu lietošanas laikā jākontrolē aknu rādītāji. Ar vislabāko drošuma un panesības profilu no trīs minētājiem šķiet bikalutamīds.
Jauni zāļu savienojumi
Lietojot androgēnus nomācošus līdzekļus, pret kastrāciju rezistenta priekšdziedzera vēža (KRPV) attīstība vairs ir tikai laika jautājums. KRPV gadījumā androgēnu līmenis šūnās ir paaugstināts, kā adaptīvs mehānisms notiekošajiem bioķīmiskajiem procesiem tiek novērota pārlieka androgēnu receptoru ekspresija.
Abiraterona acetāts un enzalutamīds ir apstiprināti metastātiska KRPV gadījumā. Abiraterona acetāts ir CYP17 inhibitors. Bloķējot šo enzīmu, pazeminās intracelulārais testosterona līmenis, jo tiek nomākta tā sintēze virsnieru līmenī un vēža šūnās (intrakrīns mehānisms). Medikamentu kombinācijā ar prednizonu/prednizolonu lieto hiperaldosteronisma profilaksei.
Enzalutamīds (vēl arī apalutamīds, darolutamīds) ir jauni ne–steroīdu antiandrogēni ar lielāku afinitāti androgēnu receptoriem, salīdzinot ar bikalutamīdu.
Asoc. prof. V. Lietuvietis: “Ir zināmi trīs galvenie PV riska faktori: pieaugošs vecums, etniskā izcelsme un iedzimtība. Kopš Huggins un Hodges pētījumiem androgēnu līmeņa pazemināšanas metodes (androgēnus deprivējoša terapija) kļuvušas par galvenajiem paņēmieniem progresējuša priekšdziedzera vēža ārstēšanā. Šo terapiju iesaka gan kā pirmās rindas izvēli pacientiem ar metastātisku slimību, gan kā staru terapijas neoadjuvantu un adjuvantu ārstēšanas metodi lokalizēta vēža gadījumā.”
Jaunās paaudzes hormonālā terapija un kognitīvā funkcija
AVOTS: Marandino L, Vignani F, Buttigliero C, et al. Evaluation of Cognitive Function in Trials Testing New-Generation Hormonal Therapy in Patients with Prostate Cancer: A Systematic Review. Cancers (Basel), 2020; 12(9): 2568. doi: 10.3390/cancers12092568. PMID: 32916886; PMCID: PMC7564823.
Viena no medikamentozām blaknēm PV pacientiem var būt saistīta ar kognitīvās funkcijas izmaiņām. Androgēnus nomācošā terapija (ANT) ir pamata sistēmiskās terapijas izvēle PV pacientiem, parasti ilgt vairākus gadus, tiek turpināta arī kastrācijai rezistentajā fāzē. Veselīgiem vecākiem indivīdiem vispārējā populācijā zemāks testosterona līmenis norāda uz sliktāku kognitīvo funkciju.
Šobrīd pētījumi, kas cenšas aprakstīt ANT ietekmi uz kognīciju, ir samērā kontroversiāli. Lai gan dati tiešām ir dažādi, daļa no tiem rāda negatīvu ietekmi uz prāta spējām. Šobrīd gan vairāk skaidrs, ka ANT var ietekmēt vizuāli motoriskās spējas, bet par citām ar kognitīvo funkciju saistītajām spējām (uzmanību, darba atmiņu, valodu, verbālo, vizuālo atmiņu) īstas skaidrības nav.
Efektivitāti cīņā ar šo ļaundabīgo slimību ir uzrādījuši vairāki no jaunās paaudzes medikamentiem PV terapijā (enzalutamīds, abiraterona acetāts, apalut-
amīds, darolutamīds).
Pētījuma mērķis bija noskaidrot un apkopot informāciju, ko pacienti sniedz par savu kognitīvo funkciju, lietojot jaunās paaudzes hormonālo terapiju.
Metodes
Dati PubMed datubāzē tika ievākti par nejaušināti kontrolētiem pētījumiem, kuros testēti minētie medikamenti, un atlasīti pēc iekļaušanas un izslēgšanas kritērijiem.
Rezultāti
Datu analīzē tika iekļauti 19 nejaušināti kontrolēti pētījumi par 17 617 pacientiem, no kuriem jaunās paaudzes terapiju saņēma 9988. Kognitīvās funkcijas traucējumi bija novērtēti septiņos nejaušināti kontrolētos pētījumos (NKP). Visos 19 NKP bija dati par pacienta ziņotu iznākumu pēc zāļu lietošanas. Viena no biežāk izmantotajām anketām šādos pētījumos, lai izvērtētu izmaiņas pacienta dzīves kvalitātē pētījuma laikā, ir EORTC QLQ–C30.
Tomēr pacientu ziņotie rezultāti par kognitīvās funkcijas izmaiņām analizēti tikai vienā NKP — pētījumā ENZAMET, kur sliktākas vidējās izmaiņas kognitīvajā funkcijā, salīdzinot ar placebo, bija enzalutamīda grupā, toties no pasliktināšanās brīvais periods šā medikamenta lietotājiem bija labvēlīgs.
Secinājumi
Lai gan jaunās paaudzes hormonālie PV medikamenti teorētiski var ietekmēt kognitīvo funkciju, šis jautājums nav pietiekami pētīts un pēc pacientu novērtējuma anketām nav iespējams to izanalizēt pilnvērtīgi. Turklāt, lai izvērtētu medikamentu ietekmi un potenciālos riskus, trūkst tieša to salīdzinājuma.
Asoc. prof. V. Lietuvietis: “Priekšdziedzera vēzis pārsvarā ir senioru vecumgrupas slimība, vidējais vecums diagnozes noteikšanas brīdī ir 70—72 gadi. Demogrāfisko pārmaiņu dēļ pasaulē (arī Latvijā) ir pieaudzis vairāk nekā 65 gadus vecu vīriešu skaits.
Tiek prognozēts, ka līdz 2030. gadam ASV gadā noteiktas PV diagnozes gadījumu skaits vecumā 65+ pieaugs par 70 %. Līdzīga palielināšanās sagaidāma arī Eiropā.
Pētījumi liecina, ka viegli un vidēji līdz smagi kognitīvie traucējumi senioriem ir saistīti ar paaugstinātu mirstības risku. Taču mazticams, ka medicīniska iejaukšanās var novērst kognitīvos traucējumus, izņemot depresiju, kuras ārstēšanai ir veiksmīgas terapijas metodes.”
PROACTA: kā staru terapeiti Itālijā priekšdziedzera vēža pacientiem izmanto hormonālo terapiju
AVOTS: Fersino S, Borghesi S, Jereczek-Fossa BA, et al. Uro-Oncology study group of Italian association of Radiotherapy and Clinical Oncology (AIRO). PROACTA: a survey on the actual attitude of the Italian radiation oncologists in the management and prescription of hormonal therapy in prostate cancer patients. Radiol Med, 2020 Aug 27. doi: 10.1007/s11547-020-01264-1. Epub ahead of print. PMID: 32852750.
Pētījuma mērķis bija noskaidrot staru terapeitu attieksmi pret hormonālās terapijas izrakstīšanu PV pacientiem monoterapijā vai kombinācijā ar staru terapiju.
Metodes
Itālijā praktizējošiem apstarošanas terapeitiem, Itālijas Staru un klīniskās onkoloģijas asociācijas biedriem tika nosūtīta anketa ar 18 jautājumiem, no kuriem pirmie četri bija vispārīgi (par darbavietu, pieredzi), bet 14 — par apstākļiem, kad PV pacientiem tiek nozīmēta hormonālā terapija, kāds medikaments izraudzīts, izvēles modalitāte (konsilija lēmums, individuāla izvēle) un citi ietekmējošie faktori.
Rezultāti
Pētījumā tika iegūtas 127 anketas, lielākoties no Staru onkoloģijas centriem Ziemeļitālijā (44,9 %). Pieredzējušu staru terapeitu grupai pēc pētnieku kritērijiem atbilda 78 % no aptaujas aizpildītājiem, kuri hormonālo terapiju 85,58 % gadījumu ordinē pēc individuāla lēmuma.
Androgēnus nomācoša terapija PV pacientiem, kas iepriekš nav pakļauti kastrācijai (castration naive), pēc individuāla lēmuma nozīmēta 56,7 % gadījumu kombinācijā ar radikālu apstarošanu, pēcoperācijas apstarošanu vai glābjošo staru terapiju, izsverot riska faktorus.
Pret kastrāciju jutīgos oligorekurentos PV gadījumos androgēnus nomācošu terapiju vairākums (51,2 %) izraksta tikai tad, ja lokāla ablatīva terapija nav iespējama. Tajā pašā laikā pret kastrāciju rezistenta metastātiska PV gadījumā jaunākās klases hormonālā terapija nozīmēta gandrīz pusē gadījumu, lielākoties ar konsilija iesaisti. Pēc individuāla lēmuma šīs medikamentu grupas pārstāvjus staru terapeiti izrakstījuši 64 % gadījumu.
Asoc. prof. V. Lietuvietis: “ASV National Institute of Health konsensus ziņojumā 1988. gadā deklarēts, ka dzīvildzes un dzīves kvalitātes rādītāji pēc distances staru terapijas iespējami tikpat labi kā pēc ķirurģiskas ārstēšanas. Staru terapija ir nozīmīga un pamatota alternatīva metode ķirurģiskai ārstēšanai, kas vērsta uz pacienta pilnīgu izārstēšanu. Distances staru terapijas standarts ir attēlvadīta staru terapija (image–guided radiotherapy) un intensitātes modulēta staru terapija (intensity–modulated radiotherapy). Šajā ziņojumā tāpat ir norādīts, ka visiem onkoloģijas centriem, kas saviem pacientiem to vēl nepiedāvā, tā būtu jāievieš kā rutīnas metode radikālā priekšdziedzera vēža terapijā. Šodien šo metodi lieto kombinācijā ar androgēnus deprivējošu terapiju. Jāpiebilst, ka Rīgas Austrumu klīniskajā universitātes slimnīcā 2018. gadā uzstādītas Austrumeiropā modernākās staru terapijas iekārtas ar dažādiem tehniskajiem risinājumiem, ar kuriem varam nodrošināt ne tikai minēto apstarošanas veidu, bet arī inovatīvu apstarošanas veidu — stereotaktisko staru terapiju (stereotactic radiotherapy) jeb radioķirurģiju, kas plašākai sabiedrībai, iespējams, asociējas ar iekārtas nosaukumu “kibernazis” (Cyberknife). Turklāt stereotaktisko staru terapijas metodi nodrošina visjaunākās paaudzes iekārta. Vēl jāpiebilst, ka iekārtu darbību, apstarošanas lauku un citus parametrus procedūras laikā kontrolē dators un īpaša programmatūra, nav nepieciešams pacientam transrektāli ievadīt speciālus metāla marķierus procedūras veikšanai (pacientam nav nepieciešama lieka manipulācija). Multidisciplinārs ārstu konsilijs nosaka priekšdziedzera vēža pacientu ārstēšanas stratēģiju, iesakot individuāli optimālāko ārstēšanas veidu (ķirurģija, staru terapija, hormonterapija un/vai to kombinācijas), pamatojot to ar atzītām vadlīnijām. Visas apstarošanas un onkoloģiskās manipulācijas ir valsts apmaksātas. Diemžēl pierādījumi liecina, ka seniori nedz ASV, nedz Eiropā nesaņem pietiekamu terapiju.”
Sākotnējā terapijas izvēle un izdzīvotība vīriešiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi
AVOTS: Borno HT, Cowan JE, Zhao S, et al. Examining initial treatment and survival among men with metastatic prostate cancer: An analysis from the CaPSURE registry. Urol Oncol, 2020; 38(10): 793. e1-793.e11. doi: 10.1016/j.urolonc.2020.07.012. Epub 2020 Aug 8. PMID: 32782182.
Lielāko daļu PV pacientu sākotnēji atklāj ar klīniski lokalizētu slimību, tomēr dažiem pacientiem jau ir metastāzes. Metastātiska PV izplatība kopš 2008. gada ir augusi, turklāt izteiktākā mērā jauniem vīriešiem.
Pētījumā analizēja datus par vīriešiem ar de novo vai rekurentu metastātisku PV, kuri ārstēti ķirurģiski, ar staru terapiju, krioterpiju vai primāru androgēnus nomācošo terapiju, un atšķirību izdzīvotības rādītājos noskaidroja pēc sākotnējās terapijas izvēles: lokāla terapija + hormonāla terapija salīdzinājumā ar hormonālu terapiju monoterapijā.
Metodes
Izmantoti dati no reģistra CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor), kur apkopota informācija par vīriešiem ar PV, kas apstiprināts ar biopsiju.
Pētījumā ietverti vīrieši, kuriem metastātiska slimība diagnosticēta 1990.—2016. gadā un kuru sākotnējā terapija bijusi radikāla prostatektomija, brahiterapija, ārēja staru terapija, krioterapija vai androgēnu deprivācijas terapija. Primārais iznākums pētījumā bija specifiskā mirstība no PV.
Rezultāti
Metastāzes konstatētas 669 (5 %) no 14 753 PV gadījumiem, kas diagnosticēti 1990.—2016. gadā. Metastātiska slimība jau diagnozes sākumā bija 303 (45 %) izmeklētajiem pacientiem, bet 366 (55 %) progresēja līdz metastātiskai. Diagnozes sākumā prostatas specifiskais antigēns jeb PSA 342 pacientiem (51 %) bija > 20 ng/ml, bet 386 pacientiem (58 %) biopsijas rezultāts pēc Glīsona klasifikācijas bija ≥ 4+3.
No tiem, kam metastāzes bija jau diagnozes noteikšanas brīdī, 31 pacientam (10 %) sākotnēji tika izraudzīta lokāla terapija, bet 272 (90 %) — hormonāla. No tiem, kam slimība progresēja līdz metastātiskai, 239 pacientiem (65 %) sākotnēji tika izvēlēta lokāla, bet 127 pacientiem (35 %) — sistēmiska hormonāla terapija.
Izmantojot daudzvariantu konkurējošo risku modeli un datus pielāgojot pēc sociāli demogrāfiskajiem faktoriem, laulības statusa, diagnozes gada, blakusslimībām, tika atklāta statistiski ticami zemāka specifiskā mirstība no PV pacientiem ar de novo metastātisku slimību, salīdzinot ar rekurentu metastātisku slimību (HR 0,66 [95 % TI 0,51—0,85] p = 0,002). Stratificētā analīzē neatrada atšķirības pēc terapijas metodes, kāda attiecīgajiem pacientiem izvēlēta kā sākotnējā.
Asoc. prof. V. Lietuvietis: “Aplūkojot literatūras avotus par saslimstību un mirstību, Latvijā vērojams augstāks metastātiskas slimības īpatsvars. Tāpat mūsu populācijā, atšķirībā no virknes citu valstu, joprojām pieaug specifiskā mirstība no priekšdziedzera vēža. Problēmas risinājumu meklējumos būtu rūpīgi jāuzkrāj dati par šo slimību un dažādiem pacientiem piemērotas terapijas rezultātiem, kuri dotu atbildes par cēloņiem, kas nosaka šo situāciju mūsu valstī, kā arī jāievieš standartizēti diagnostikas un ārstniecības protokoli. Tāpat nepieciešama šīs grupas pacientu koncentrācija “onkoloģiskās palīdzības centros”, kur ir intelektuālā un resursu kapacitāte šā vēža veida pacientu ārstēšanai. Tas viss prasīs ievērojamus ieguldījumus un piepūli no mediķu puses arī turpmāk.”
Foto: Shutterstock
