Pēctransplantācijas cukura diabēts un ar to saistītās problēmas

Raksta mērķis ir iepazīstināt lasītājus ar samērā maz diskutētu problēmu — pēctransplantācijas cukura diabētu (PTCD) pacientiem pēc nieres transplantācijas (NT), tā riska faktoriem, diagnostiskajiem kritērijiem un ārstēšanas iespējām. Vēlamies prezentēt dažus Latvijā iegūtus datus pētījumā par PTCD sastopamību un riska faktoriem.

PTCD raksturojums

PTCD ir relatīvi bieža komplikācija, kas attīstās pacientiem pēc NT. Šie pacienti predisponēti mikrovaskulārām, kardiovaskulārām komplikācijām un biežām infekcijām, kas ietekmē transplantāta un pacienta dzīvildzi. PTCD izplatība ir ļoti variabla, jaunākie pētījumi uzrāda 7—30 %. [1] Iespējamais skaidrojums šādām svārstībām ir atšķirīgie diagnostiskie kritēriji, glikēmijas sijājošās diagnostikas intensitāte, pētījuma ilgums, kā arī imūnsupresīvie protokoli, kas izmantoti pētījumu plānā. Termins “PTCD” attiecināms uz visiem cukura diabēta (CD) gadījumiem, kas neatkarīgi no laika perioda diagnosticēti pēc NT, kā arī uz iepriekš nediagnosticētu, taču vēl pirms NT bijušu CD.

Patoģenēze un riska faktori

Klasiski PTCD tiek diagnosticēts pirmajos 3—6 mēnešos pēc NT. PTCD patoģenēze ir kompleksa (1. attēls), tās pamatā ir disbalanss starp insulīna produkciju un mērķa audu prasībām pēc insulīna. PTCD patofizioloģiskajiem mehānismiem ir daudz kopīga ar 2. tipa CD.PTCD patoģenētiskie mehānismi

Vairāki PTCD riska faktori korelē ar tradicionālajiem 2. tipa CD riska faktoriem (vecums > 40 g., aptaukošanās, C hepatīta vīrusinfekcija, rase/etniskā piederība, CD ģimenes anamnēzē, ģenētiskie faktori u.c.). Taču mūsdienās aizvien vairāk tiek uzsvērta tieši imūnsupresīvās (IS) terapijas, infekcijas (CMV un HCV) un ģenētisko faktoru loma PTCD patoģenēzē. Rakstā vairāk akcentēsim t.s. netradicionālos jeb ar NT asociētos riska faktorus un to patoģenētisko lomu PTCD attīstībā. Tradicionālie riska faktori apkopoti 1. tabulā.Tradicionālie un ar NT asociētie PTCD riska faktori

Imūnsupresīvie medikamenti

Glikozes vielmaiņas traucējumu īpašības piemīt tādiem IS medikamentiem kā glikokortikosteroīdi (GKS), kalcineirīna inhibitori (KNI; takrolims un ciklosporīns) un mTOR inhibitoriem (sirolimusum/everolimusum).

GKS hiperglikēmiju izraisošais efekts ir labi zināms un saistīts ar vairākiem mehānismiem: insulīna rezistences inducēšanu, pastiprinātu glikoneoģenēzi aknās un lipolīzi, samazinātu glikozes utilizāciju skeleta muskuļos, bet ilgtermiņā — apetītes stimulēšanu un aptaukošanos. Tiek uzskatīts, ka GKS diabetogēnie efekti ir atkarīgi no devas. Lielās jeb pulsa GKS devas, ko lieto indukcijas protokolos agrīnajā pēctransplantācijas periodā un akūtas tremes ārstēšanā, asociējas ar augstāku PTCD risku nekā mazas, hroniski lietotas GKS devas uzturošā IS terapijā. [2] Vēl jāatceras, ka pacientiem, kas ilgstoši lieto nelielas uzturošās GKS devas, PTCD attīstību var veicināt papildu riska faktoru pievienošanās (vecums, aptaukošanās).

Kopš KNI ieviešanas pagājušā gadsimta 80. gados tie uzskatāmi par IS terapijas protokola stūrakmeni. Šo medikamentu, īpaši takrolima, lietošana asociējas ar akūtas tremes epizožu samazināšanos, transplantāta dzīvildzes uzlabošanos, taču ievērojami palielina arī PTCD komplikāciju skaitu. [3] Arī KNI diabetogēno efektu nosaka vairāki patoģenētiskie mehānismi. Galvenais mehānisms ir insulīna sekrēcijas traucējumi, ko izraisa šīs grupas medikamentu toksiskie efekti aizkuņģa dziedzera ß šūnām. [4] Analizējot dzīvnieku un cilvēku aizkuņģa dziedzera histoloģisko materiālu pētījuma grupām, kas saņēma KNI, tika atklāta paaugstināta Langerhansa saliņu šūnu apoptoze un samazināta ß šūnu kopējā masa. [5]

Kalcineirīns (saukts arī par proteīna fosfatāzi 3) ir “atslēgas” enzīms, kas atbild par daudziem fizioloģiskiem procesiem cilvēka organismā, regulējot imūno aktivāciju un insulīna produkciju. Kalcineirīns nodrošina aizkuņģa dziedzera ß šūnu dzīvības procesus, aktivējot nukleārā faktora transkripcijas faktorus aktivētās T šūnās (NFAT) un cAMF atbildes elementa saistītājproteīnu (CREB). Savukārt medikamentu grupa (KNI) pazemina insulīna receptoru substrāta (IRS2) ekspresiju, bloķējot gan NFAT, gan CREB, tādējādi inducējot PTCD. [6]

Samērā pretrunīga informācija ir par KNI ietekmi uz perifēro insulīna rezistenci. Pētījumos in vitro pierādīts, ka, ciklosporīnu vai takrolimu lietojot terapeitiskās devās, tiek inhibēta glikozes uzņemšana adipocītos, stimulējot GLUT–4 transportieru endocitozi no šūnas virsmas. [7] Savukārt virknē pētījumu in vivo netika apstiprināta KNI spēja izraisīt insulīna rezistenci. KNI, īpaši takrolims, veicina hiperglikēmiju un PTCD attīstību arī netieši, inducējot elektrolītu vielmaiņas traucējumus. Hipomagnēmija ir bieža blakne pacientiem, kas ārstēti ar takrolimu, un ir neatkarīgs riska faktors insulīna rezistencei, hiperglikēmijai un PTCD. [8] Tāpat kā GKS, arī KNI diabetogēnie efekti ir atkarīgi no devas: jo lielāka koncentrācija, jo augstāks risks PTCD attīstībai. Mehāniskie (vecais nosaukums “zīdītāju”) rapamicīna mērķa (mTOR) inhibitori (sirolims/everolims) tiek lietoti dažādos uzturošās imūnsupresīvās terapijas protokolos un arī asociējas ar PTCD attīstības risku, taču ievērojami zemāku, salīdzinot ar KNI. mTOR inhibitoru inducētie diabetogēnie mehānismi ir ļoti daudzveidīgi, līdz galam nav izpētīti, taču saistīti ar insulīna sekrēcijas traucējumiem un vājinātu insulīna signāla pārvadi.

Līdzīgi kā KNI, arī mTOR inhibitori spēj izraisīt apoptozi aizkuņģa dziedzera saliņu šūnās. Pētījumos in vitro pierādīts, ka sirolims bojā aizkuņģa dziedzera duktālo šūnu proliferāciju un samazina to skaitu šūnu kultūrās. [9] Mūsdienās tiek uzskatīts, ka mTOR inhibitoru ietekmei uz insulīna signāla pārvadi ir daudz lielāka nozīme nekā ietekmei uz insulīna sekrēciju. Līdzīgi kā KNI, arī mTOR inhibitori darbojas uz insulīna receptoru aktivācijas ceļu. mTOR saturošo kināžu komplekss (mTORC1) ir absolūti nepieciešams, lai varētu aktivēt PI3K (fosfatidilinozitol–3–kināzes)/Akt (proteīnkināzes B) intracelulārā signāla pārvadi, kam svarīga loma šūnu dzīvildzes nodrošināšanā, proliferācijā, augšanas un imunitātes procesos.

Sirolims, saistoties ar šo mTOR kompleksu, stimulē fosforilēšanu un inhibē IRS–1, izraisot tālāku PI3K/Akt signāla nomākšanu. [10] Arī mTOR inhibitoru izraisītie diabetogēnie efekti pacientiem pēc NT ir atkarīgi no medikamenta devas.

Citomegalovīrusa (CMV) infekcija

CMV infekcija ir oportūnistiska cilvēka herpesvīrusa (HHV–5) infekcija imūnsupresētiem pacientiem, kas izraisa augstu saslimstību un transplantāta dzīvildzes saīsināšanos pacientiem pēc NT. Vairākos lielos meta–analīžu pētījumos, kā arī klīniskajos novērojumos CMV infekcija apstiprināta kā neatkarīgs riska faktors PTCD attīstībai.

CMV izraisītajiem ß šūnu bojājumiem ir vairāki patoģenētiskie mehānismi:

  • tiešs vīrusa infekcijas citopātisks efekts uz ß šūnām un apoptozes inducēšana,
  • tiešs citopātisks efekts, infiltrējot leikocītus un
  • inducējot iekaisuma citokīnus no inficētajām ß šūnām, aizkuņģa dziedzera šūnām vai infiltrētajiem leikocītiem, izraisot ß šūnu funkcionālus traucējumus vai apoptozi.

Jaunākajos pētījumos pierādīts, ka gan asimptomātiska, gan aktīva CMV infekcija ir neatkarīgi riska faktori agrīnai PTCD attīstībai, turklāt pacientiem ar aktīvu CMV infekciju novēroja ievērojami zemāku insulīna sekrēciju, salīdzinot ar kontroles grupu. [11]

Vīrushepatīta C (HCV) infekcija

HCV ir otra biežākā infekcija pēc NT, kas asociējas ar augstu risku PTCD attīstībai. Lielā ASV veiktā meta–analīžu pētījumā ziņots par augstu PTCD risku pacientiem ar HCV infekciju, salīdzinot ar HCV negatīviem recipientiem (RR 3,97; 95 % TI 1,83—8,61). Lai gan patoģenētiskie mehānismi HCV infekcijas izraisītam PTCD nav pilnībā noskaidroti, ir zināms, ka hroniska HCV infekcija var ietekmēt glikozes metabolismu, destruējot hepatocītus. Savukārt ar HCV infekciju asociētā insulīnrezistence tiek skaidrota ar vīrusa inhibējošo ietekmi uz aknu molekulu (IRS un citokīnu) regulējošajiem mehānismiem.

Augsta PTCD sastopamība novērota recipientiem, kas saņēmuši takrolima balstītu IS (augstā koncentrācijā) un bijuši HCV pozitīvi. Ir hipotēze, ka takrolima metabolisms HCV replikācijas laikā tiek vājināts, tādējādi pieaug tā koncentrācija asinīs, un šādā situācijā diabetogēnie riska faktori kombinējas. [12]

Akūta treme (AT)

Vairākos lielos starptautiskos pētījumos apstiprināta AT ietekme uz PTCD attīstību. Hannoveres Medicīnas skolas pētījumā pierādīts, ka PTCD attīstības riska varbūtība ir 3,7 pacientiem ar AT anamnēzē. [13] Taču jāatzīst, ka ir grūti izvērtēt AT kā neatkarīgu riska faktoru, jo tremes ārstēšanai lietojam lielas GKS un KNI devas, kas arī spēj sekmēt PTCD attīstību. Galvenais patoģenētiskais mehānisms ir saistīts ar akūtu un hronisku iekaisuma procesu, kurš nepārtraukti tiek ģenerēts akūtas un/vai hroniskas tremes apstākļos, kas, savukārt, ir recipienta—donora mijiedarbības rezultāts.

Donora orgāns (dzīvs vai miris)

Nieres transplantāta recipientiem donora (dzīva vai miruša) orgāns arī tiek uzskatīts par būtisku riska faktoru PTCD attīstībai. Ir pierādīts, ka miruša donora niere izdala ievērojami lielāku iekaisumu stimulējošo citokīnu daudzumu nekā dzīva donora niere. Šāda nepārtraukta iekaisuma reakciju stimulācija ir pamatā patoģenētiskajiem mehānismiem un skaidrojumam, ka recipientiem, kam transplantēta miruša donora niere, ir ievērojami (pat 4 ×) lielāks risks PTCD attīstībai, salīdzinot ar recipientiem, kam bijis dzīvs donors. [14]

D vitamīns

D vitamīna deficīts ir labi zināms riska faktors CD attīstībai vispārējā populācijā, taču tā loma PTCD attīstībā ir maz pētīta. Franču autoru grupa 2016. gadā publicēja pētījumu analīzi, kur pierādīja, ka 25(OH)D vitamīna deficīts (≤ 10 ng/ml) pacientiem ar transplantātu ir neatkarīgs PTCD riska faktors pirmajā gadā pēc NT (HR = 2,41, 95 % TI 1,01—5,75, p = 0,048). [15]

Cilvēka aizkuņģa dziedzera ß šūnas ekspresē D vitamīna receptorus un 1–alfa hidroksilāzi in situ, kas spēj 25(OH)D vitamīnu konvertēt tā aktīvajā formā kalcitriolā jeb 1,25(OH)2D. Kalcitriols uzlabo insulīna sekrēciju, regulējot insulīna gēna transkripciju un ß šūnu intracelulāro Ca++ plūsmu. Jaunākajos pētījumos in vitro pierādīts kalcitriola aizsargājošais efekts uz ß šūnu funkcijām apstākļos, kad tās pakļautas iekaisuma citokīnu iedarbei. [16] Tāds varētu būt potenciālais patoģenētiskais mehānisms D vitamīna deficīta izraisītai ß šūnu disfunkcijai arī pacientiem pēc NT.

Ģenētiskie riska faktori

Mūsdienās aizvien vairāk tiek pētīti viena nukleotīda polimorfismi (SNPs) kandidātgēnos, kas iesaistīti 1. un 2. tipa CD patoģenēzē, un to asociācija ar risku PTCD attīstībai. Lielā latīņamerikāņu NT recipientu populācijas pētījumā tika atklāts, ka viena nukleotīda polimorfismi IRS–1 gēnā un hepatocītu nukleārā faktora 4 (HNF–4A) gēnā asociējas ar augstu risku PTCD attīstībai. [17]

Ir atklāts, ka viena nukleotīda polimorfismi NFATc4 transkripcijas faktorā un adiponektīnā ir asociēti ar PTCD. Savukārt viens no kandidātgēniem saistībā ar 2. tipa CD un PTCD hepatocītu nukleārais faktors–4 ir identificēts kā slimības modificētājs eksperimentālā autosomāli dominantas nieru policistozes (ADNP) modelī un asociējas ar smagākām cistiskām izmaiņām nierēs. No augstākminētā var secināt, ka indivīdiem ar SNP un ADNP vajadzētu veikt NT agrīnāk un viņiem varētu būt lielāks risks PTCD attīstībai. [18]

PTCD diagnostiskie kritēriji

PTCD diagnosticē pēc Amerikas Diabēta asociācijas kritērijiem. [19] PTCD tiek diagnosticēts, ja pacientam ir:

  • klīniskās pazīmes (poliūrija, polidipsija, polifāgija u.c. klasiskie cukura diabēta simptomi) + nejauši (jebkurā dienas laikā, neņemot vērā laiku no pēdējās maltītes) diagnosticēts glikozes līmenis asins plazmā ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl),
  • glikozes līmenis asins plazmā ≥ 7 mmol/l (≥ 126 mg/dl) tukšā dūšā pēc 8 h bada perioda,
  • glikozes līmenis asins plazmā OGTT laikā pēc 2 stundām ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl). OGTT — orālais glikozes tolerances tests, kad pacientam tukšā dūšā jāizdzer 75 g glikozes, kas izšķīdināta 250—300 ml ūdens. Glikozes līmeni nosaka tukšā dūšā un divas stundas pēc glikozes šķīduma izdzeršanas.

Pirmstransplantācijas perioda sijājošā diagnostika

Diabēta sijājošā diagnostika pirmstransplantācijas periodā (3. tabula) ietver glikēmijas mērījumus tukšā dūšā un OGTT (2. tabula). OGTT jāveic pacientiem, kuri ir NT gaidīšanas rindā un kuriem ir normāls glikozes līmenis tukšā dūšā, šādu mērķu dēļ:Hiperglikēmijas sijājošā diagnostika NT pacientiemHiperglikēmijas definīcijas NT recipientiem

  • lai noteiktu indivīdus ar izolētu pēcmaltītes hiperglikēmiju,
  • lai identificētu normoglikēmiskus pacientus, kuriem ir pirmreizējs diabēts un var būt nieru disfunkcija,
  • augstāki rezultāti OGTT mērījumā liecina par palielinātu risku PTCD attīstībai un uz kardiovaskulāru notikumu risku var norādīt precīzāk nekā glikēmijas mērījumi tukšā dūšā.

Jāveic arī metaboliskā sindroma un C hepatīta infekcijas sijājošā diagnostika, jo metabolisko sindromu bieži novēro pacientiem ar hronisku nieru slimību. C hepatīta vīrusa identifikācija un ārstēšana pirms transplantācijas ir svarīga, lai samazinātu risku PTCD attīstībai. [20]

Sijājošā diagnostika pēc NT

Hiperglikēmija raksturīga agrīnam pēctransplantācijas periodam un visbiežāk ir saistīta ar ķirurģiskās manipulācijas izraisīto stresu, infekcijām, sāpēm, parenterālu un enterālu barošanu, kā arī lielām GKS un KNI devām. Hiperglikēmija parasti izzūd līdz ar IS medikamentu devu pakāpenisku samazināšanu, taču pastāvīga hiperglikēmija ilgāk par nedēļu pēc NT var liecināt par glikozes panesības traucējumiem.

Glikozes kontrole būtu jāveic vairākas reizes dienā (OGTT un glikēmija tukšā dūšā), līdz prednizolona deva sasniedz 20 mg/d vai līdz sasniegta normoglikēmija. Periodiska diabēta sijājošā diagnostika ir rutīnas metode pacientiem, kuriem izrakstīšanās laikā nav konstatēta hiperglikēmija. Starptautisko vadlīniju ieteikumi atspoguļoti 3. tabulā. [20]

Ārstēšanas stratēģija

Lai PTCD ārstēšana būtu sekmīga, jāievēro šādi principi:

  • jāizvērtē PTCD riska faktori jau pirmstransplantācijas posmā un jāveido mērķtiecīga stratēģija šo faktoru mazināšanai,
  • agrīna pārejošas un permanentas disglikēmijas diagnostika un kontrolēšana,
  • atbilstošas terapijas savlaicīga sākšana pacientiem, kam pēctransplantācijas posmā diagnosticēta disglikēmija.

Potenciālie PTCD riska faktori un glikēmijas sijājošās diagnostikas vadlīnijas ieskicētas raksta iepriekšējās sadaļās.

Dzīvesveida izmaiņas

Svarīga dzīvesveida izmaiņu sastāvdaļa PTCD ārstēšanā ir diētas korekcija. Uztura terapijas galvenie mērķi: ierobežot kopējo dienas laikā uzņemto ogļhidrātu daudzumu, tādējādi samazinot glikēmisko slodzi, un samazināt lieko ķermeņa masu, lai uzlabotu insulīna jutību.

Ir pierādīts, ka, ievērojot diētu, par 1—2 % iespējams samazināt glikozēto hemoglobīnu (HbA1c). Šīs terapijas pamatā ir samazināt ogļhidrātu daudzumu vidēji par 130—180 g dienā. Svarīgi uzturā lietot ogļhidrātus ar zemāku glikēmisko indeksu, jo tā var vēl vairāk uzlabot glikozes līmeņa kontroli. Kaloriju samazināšana ieteicama pacientiem ar lieko svaru (ĶMI 25—30 kg/m2) vai aptaukošanos (ĶMI ≥ 30 kg/m2). No fiziskajām aktivitātēm tiek ieteikti ne pārāk intensīvi vingrinājumi, vidēji 30 minūtes (piemēram, vienkārša staigāšana), kas organismā veicina insulīna jutības pieaugumu. Diabēta profilakses programmas pētījumā pierādīts, ka izmaiņas dzīvesveidā spēj diabēta attīstību aizkavēt pat 58 % gadījumu un ka šis efekts ilgst vismaz desmit gadus. [21]

Imūnsupresīvās terapijas individualizēšana

Viens no galvenajiem mūsdienu IS terapijas principiem ir terapijas individualizēšana, ar ko saprotam katra pacienta specifiskos faktorus (demogrāfiskos, sociālos, blakusslimības u.c.), kas būtu jāņem vērā, sākot terapiju, lai sasniegtu vislabākos rezultātus.

Diabēta profilakse NT pacientiem ir viens no šādiem faktoriem. Zinot potenciālos riska faktorus, uzraugošais ārsts var brīvi aizvietot, minimizēt vai pilnībā atcelt IS medikamentus ar diabetogēnu potenciālu (KNI un/vai GKS). Tā, piemēram, gados vecākiem pacientiem ar palielinātu ĶMI un GTT jau pirms NT vajadzētu apsvērt straujāku GKS atcelšanu un takrolima aizvietošanu ar ciklosporīnu vai sirolimu/everolimu. Taču šādos gadījumos vienmēr jāizvērtē un jāsabalansē potenciālais imunoloģiskais risks (akūta treme) ar metabolisko komplikāciju (PTCD) risku.

Pēdējos gados daudz ziņots par jaunās paaudzes IS medikamentu belataceptu (Latvijā nav pieejams), kas bloķē līdzstimulējošo signālu (B7–CD28), tādējādi inhibējot IL–2 sintēzi un T limfocītu proliferāciju. Šo medikamentu lieto uzturošās IS terapijas protokolos, aizvietojot KNI. Vairākos lielos pētījumos pierādīts, ka IS protokoli ar belataceptu asociējas ar zemāku PTCD sastopamību, labāku NT funkciju, lipīdu profilu un arteriālo asinsspiedienu, salīdzinot ar KNI protokoliem. [22]

Farmakoloģiskā pretdiabēta terapija: insulīns

Galvenie faktori, kas nosaka insulīnterapijas izvēli (i/v vai s/c) agrīnā pēctransplantācijas periodā, ir augsts insulīna patēriņš (pēcoperācijas stress, sāpes), lielas GKS un KNI devas un bieža devu maiņa, nieru funkcijas svārstības, kas var būtiski ietekmēt insulīna metabolismu un straujas izmaiņas barošanā (parenterāla vai enterāla).

Arī klīniskos pētījumos pierādīts, ka agrīna insulīnterapijas sākšana var reducēt PTCD attīstības risku un tai piemīt ß šūnas saudzējošs efekts. [23] Agrīnā periodā insulīna terapija ir i/v, bet, tiklīdz pacients var ēst un dzert, pēcmaltītes hiperglikēmiju koriģē ar neitrālo protamīna Hagedorna (NPH) insulīnu, ko ievada no rīta, lai reducētu hiperglikēmiju dienas laikā. Prandiālo ātras darbības insulīnu parasti pievieno vēlāk, pēc vajadzības.

Pakāpeniski, samazinoties IS medikamentu devām, bieži vien arī hiperglikēmija mazinās vai pat izzūd. Šajā periodā rūpīgi jākontrolē glikozes koncentrācija asinīs un vajadzības gadījumā insulīna devas jāsamazina, lai izvairītos no hipoglikēmijas epizodēm. Tāpēc stacionāra posmā nevajadzētu steigties ar PTCD diagnozi — labāk to izvērtēt pēc pacienta izrakstīšanas no stacionāra, kad ir stabilizējies vispārējais stāvoklis un transplantāta funkcija, kā arī reducētas IS terapijas devas un izārstētas infekcijas.

Daudziem PTCD pacientiem glikēmijas korekcija ar insulīnu nepieciešama visu mūžu, īpaši tiem, kam ir liels ĶMI. Dažos gadījumos ļoti veiksmīgi var izmantot tikai p/o hipoglikemizējošos līdzekļus vai to kombināciju ar insulīnu.

Farmakoloģiskā pretdiabēta terapija: p/o hipoglikemizējošie līdzekļi

Ir tikai daži nejaušināti klīniskie pētījumi par p/o hipoglikemizējošo medikamentu efektivitāti un drošumu pacientiem ar PTCD. Dažos nelielos pētījumos par gana labiem atzīti metformīns (ja vien nieru funkcija ir atbilstoša), dipeptidilpeptidāzes–4 inhibitori (DPP–4; no kuriem vispiemērotākais būtu linagliptīns, jo nav jākoriģē deva), glitazoni un meglitinīdu/sulfonilurea grupas (taču jāņem vērā hipoglikēmiskais risks un ķermeņa masas pieaugums) medikamenti.

Svara palielināšanās pēc NT ir samērā bieža problēma. Jaunākās paaudzes medikamenti, proti, glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP–1) agonisti, varētu būt efektīvi arī ķermeņa masas samazināšanā, tos var lietot arī pacientiem ar ievērojami reducētu nieru funkciju. Visai skeptiska attieksme šobrīd ir pret nātrija—glikozes līdztransportiera 2 (SGLT–2) inhibitoru lietošanu PTCD pacientiem, jo ir augsts risks uroģenitālo infekciju attīstībai. [24]

Pārskats par biežāk lietotajiem p/o pretdiabēta medikamentiem, to darbības mehānismu, potenciālajiem riskiem, mijiedarbību ar IS medikamentiem un piesardzības ieteikumiem pacientiem ar PTCD sniegts 4. tabulā.Pārskats par p/o pretdiabēta medikamentiem PTCD ārstēšanā

Situācija Latvijā

Latvijas Nefroloģijas centrā tika veikts pētījums “Pēctransplantācijas cukura diabēts: riska faktoru analīze”. [25] Tika analizēti dati par 191 NT pacientu, kam 2014.—2017. gadā veikta transplantācija. Pētījumā tika izvērtēta PTCD izplatība, demogrāfiskie rādītāji un riska faktori.

PTCD tika diagnosticēts 6,8 % pacientu (2. attēls), kas, salīdzinot ar pasaules statistiku, nav daudz. Vidējais vecums PTCD pacientiem bija 47,81 ± 14,30 gadi, vidējais ķermeņa masas indekss 25,30 ± 6,34 kg/m2. Tika analizēti modificējamie riska faktori (ĶMI, CMV infekcija, D vitamīna koncentrācija asinīs, akūta treme, IS medikamentu koncentrācija) un nemodificējamie riska faktori (vecums, dzimums, glikozes panesības traucējumi, donora tips).Pēctransplantācijas cukura diabēta (PTCD) izplatība

Nevienam no šiem faktoriem netika pierādīta statistiski nozīmīga asociācija ar PTCD, taču tendences statistiskai ticamībai bija pietuvinātas HCV infekcijai (p = 0,07) un ADNP, kas PTCD grupā bija 46,15 % vs 17,51 % kontroles grupā (3. attēls).C hepatīta infekcijas izplatība

Arī takrolima lietošana IS protokolos neasociējās ar augstāku risku PTCD attīstībai, salīdzinot ar ciklosporīnu. Iespējamais skaidrojums šādiem rezultātiem ir fakts, ka pētījumā iesaistīts salīdzinoši mazs pacientu skaits, demogrāfiskais raksturojums viendabīgs — nebija melnādainās rases pacientu, kas īpaši predisponēti CD. Arī lietotās KNI vidējās devas bija labi kontrolētas un nepārsniedza optimālo koncentrāciju, tāpat steroīdu kumulatīvās devas bija salīdzinoši mazas, kas arī neasociējas ar PTCD. Pamatslimības PTCD grupā apkopotas 4. attēlā.Pamatslimības PTCD grupā

Mums nebija iespējams veikt ģenētisko riska faktoru analīzi, lai izvērtētu viena nukleotīda polimorfismus pacientiem ar PTCD Latvijā un to asociāciju ar CD kandidātgēniem, taču nākotnē tas varētu būt viens no mērķiem izpētes turpināšanai.

________________________________________________

Literatūra

  1. Langsford D, Dwyer K. Dysglycemia after renal transplantation: Definition, pathogenesis, outcomes and implications for management. World J Diabetes, 2015; 6: 1132–1151.
  2. Joss N, Staatz CE, Thomson AH, Jardine AG. Predictors of new onset diabetes after renal transplantation. Clin Transplant, 2007; 21: 136–143.
  3. Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, et al. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2005; (4): CD003961.
  4. Fuji S, Kim S-W, Mori S, et al. Decreased insulin secretion in patients receiving tacrolimus as GVHD prophylaxis after allogeneic hematopoietic SCT. Vol. 45, Bone marrow transplantation. England; 2010: 405–406.
  5. Drachenberg CB, Klassen DK, Weir MR, et al. Islet cell damage associated with tacrolimus and cyclosporine: morphological features in pancreas allograft biopsies and clinical correlation. Transplantation, 1999; 68(3): 396–402.
  6. Chakkera HA, Mandarino LJ. Calcineurin inhibition and new-onset diabetes mellitus after transplantation. Transplantation, 2013; 95: 647–652.
  7. Asberg A, Midtvedt K, Voytovich MH, et al. Calcineurin inhibitor effects on glucose metabolism and endothelial function following renal transplantation. Clin Transplant, 2009; 23(4): 511–518.
  8. Van Laecke S, Van Biesen W, Verbeke F, et al. Posttransplantation hypomagnesemia and its relation with immunosuppression as predictors of new-onset diabetes after transplantation. Am J Transplant, 2009; 9: 2140–2149.
  9. Bussiere CT, Lakey JRT, Shapiro AMJ, Korbutt GS. The impact of the mTOR inhibitor sirolimus on the proliferation and function of pancreatic islets and ductal cells. Diabetologia, 2006; 49(10): 2341–2349.
  10. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell, 2017; 168(6): 960–976.
  11. Hjelmesæth J, Müller F, Jenssen T, et al. Is there a link between cytomegalovirus infection and new-onset posttransplantation diabetes mellitus? Potential mechanisms of virus induced b-cell damage. Nephrol Dial Transplant, 2005; 20: 2311–2315.
  12. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, et al. Post-transplant diabetes mellitus and HCV seropositive status after renal transplantation: meta-analysis of clinical studies. Am J Transplant, 2005; 5: 2433–2440.
  13. Schweer T, Gwinner W, Scheffner I, et al. High impact of rejection therapy on the incidence of post-transplant diabetes mellitus after kidney transplantation. Clin Transplant, 2014; 28: 512–519.
  14. Gourishankar S, Jhangri GS, Tonelli M, et al. Development of diabetes mellitus following kidney transplantation: a Canadian experience. Am J Transplant, 2004; 4: 1876–1882.
  15. Le Fur A, Fournier MC, Gillaizeau F, et al. Vitamin D deficiency is an independent risk factor for PTDM after kidney transplantation. Transpl Int, 2016; 29: 207–215.
  16. Wolden-Kirk H, Rondas D, Bugliani M, et al. Discovery of molecular pathways mediating 1,25-dihydroxyvitamin D3protection against cytokine-induced inflammation and damage of human and male mouse islets of Langerhans. Endocrinology, 2014; 155: 736–747.
  17. Yang J, Hutchinson II, Shah T, Min DI. Genetic and clinical risk factors of new-onset diabetes after transplantation in Hispanic kidney transplant recipients. Transplantation, 2011; 91: 1114–1119.
  18. Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Post-Transplant Diabetes Mellitus: Causes, Treatment, and Impact on Outcomes. Endocrine Reviews, 2016; 37(1): 37–61.
  19. Palepu S, Ramesh Prasad GV. New-onset diabetes mellitus after kidney transplantation: Current status and future directions. WJD; 2015: 445–455.
  20. Sharif A, Hecking M, de Vries APJ, et al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions. Am J Transplant, 2014; 14(9): 1992–2000.
  21. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet, 2009; 374: 1677–1686.
  22. Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Post-Transplant Diabetes Mellitus: Causes, Treatment, and Impact on Outcomes. Endocrine Reviews, 2016; 37(1): 37–61.
  23. Hecking M, Haidinger M, Döller D, et al. Early basal insulin therapy decreases new-onset diabetes after renal transplantation. J Am Soc Nephrol, 2012; 23: 739–749.
  24. Ahmed SH, Biddle K, Augustine T, et al. Post-Transplantation Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020; 11: 779–801.
  25. Linda Kuhta, Inese Folkmane. Pēctransplantācijas cukura diabēts: riska faktoru analīze. LU 78. Starptautiskās zinātniskās konferences akceptētas tēzes. 2020.
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti

  • 2. tipa cukura diabēts un ārstēšanas iespējas

    Cukura diabēts ir hroniska metaboliska rakstura slimība, kuras gadījumu skaits strauji turpina pieaugt. Latvijā Slimību un profilakses kontroles centra datu reģistrā pacientu skaits ar diagnosticētu cukura diabētu ir   88 945, no tiem ar 2. tipa cukura diabētu slimo 84 150 cilvēki. 2016. gadā pirmreizēji diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts reģistrēts 5923 gadījumos, bet 1. tipa cukura diabēta uzskaitē uzņemto pacientu skaits bija 140. [24] Lasīt visu

  • Hronisks C vīrushepatīts ģimenes ārsta praksē

    C vīrushepatīts izplatības un klīniskās norises dēļ kļuvis par vienu no aktuālākajām infekcijas slimībām pasaulē. C hepatīta vīruss izplatās galvenokārt ar asinīm. Patlaban inficēto skaits pasaulē ir aptuveni 170 miljoni, bet Eiropā pārsniedz 9 miljonus. Pēc 2008. gada epidemioloģiskā pētījuma datiem Latvijā ir ap 40 tūkstošiem hroniska C hepatīta pacientu, HCV–RNS (C hepatīta vīrusa RNS) sastopamība Latvijā ir 1,7 procenti. Lasīt visu