GLP–1 receptoru agonisti un nieres

Šobrīd nav specifiskas terapijas diabētiskas nefropātijas ārstēšanai, bet tās mērķi ir normalizēt glikozes līmeni, nepieļaut komplikāciju attīstību un progresēšanu, uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. To iespējams sasniegt, veicot izmaiņas dzīvesveidā un ar atbilstošu medikamentozu terapiju adekvāti kontrolējot glikēmiju, asinsspiedienu un lipīdu līmeni.

Mūsdienās 2. tipa cukura diabēta medikamentozā terapijā līdzīgi arteriālas hipertensijas terapijai necenšas terapijas mērķus sa­sniegt ar vienu medikamentu maksimālās devās, bet gan ar vairāku medikamentu kombināciju. Diabētiskas nefropātijas terapijā tiek nozīmēti renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas inhibitori, un hipoglikemizējošo līdzekļu izvēli nosaka ne tikai glikēmiju mazinošais efekts, bet arī pierādījumi par to spēju aizkavēt orgānu bojājumu. Šo iemeslu dēļ medicīnas speciālisti pieaugoši interesējas par jauniem terapijas kombināciju veidiem. 

Viena no šādām inovatīvām ārstēšanas iespējām 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ir glikagonam līdzīgā peptīda–1 receptora agonisti (tālāk tekstā GLP1 RA). Latvijā šobrīd reģistrēti septiņi GLP1 RA medikamenti: semaglutīds (Ozempic, Rybelsus, Wegovy), te­duglutīds (Revestive), liraglutīds (Victoza, Saxenda) un dulaglutīds (Trulicity). 

GLP1 RA simulē endogēnam glikagonam līdzīgā peptīda–1 darbību. Tas ir hormons, kas tiek producēts tievo zarnu L šūnās pēc maltītes un palielina no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju, samazina glikozes izdalīšanos no aknām pēc ēšanas, kavē kuņģa tukšošanos un veicina sāta sajūtu. Glikagonam līdzīgā peptīda–1 fizioloģiskā iedarbība aplūkojama 1. attēlā. [11] GLP1 RA galvenā funkcija ir glikēmijas un svara kontrole, bet arvien vairāk pētījumu liecina, ka šie medikamenti labvēlīgi ietekmē arī lipīdu sastāvu, mazina iekaisumu un aterosklerozi, inhibējot tādus iekaisumu veicinošos citokīnus kā Il6 un TNFα un nomācot NF–kB signālu nodošanu, un pleiotropiski ietekmē sirds—asinsvadu sistēmas un nieru veselību. [1; 2; 5] 

Aptaukošanās negatīvā ietekme uz nieru veselību

Aptaukošanās nelabvēlīgi ietekmē nieru veselību vairākos veidos. Apskatot tās ietekmi uz katru nefrona daļu, jāmin, ka aptaukošanās palielina asins plūsmu katrā nieru kamoliņā un izraisa aferentās arteriolas vazodilatāciju, kas rezultējas hiperfiltrācijā un paaugstinātā intraglomerulārā spiedienā. Ilgstoši paaugstināts intraglomerulārais spiediens izraisa glomerulomegāliju, podocītu hipertrofiju un atraušanos no glomerulu bazālās membrānas, veicina ekstracelulārās matrices uzkrāšanos un izraisa glomerulosklerozi. [14]

Adipokīni, piemēram, leptīns, samazina olbaltumvielu daudzumu podocītos, veicinot to bojājumu un fibrozi. Savukārt proksimālā kanāliņā pastiprināta taukskābju uzņemšana pārspēj taukskābju oksidēšanos, izraisot lipīdu uzkrāšanos, mitohondriju disfunkciju, oksidatīvo stresu un šūnu bojājumus. Pastiprināta nātrija reabsorbcija samazina elektrolītu piegādi macula densa, ietekmē tubuloglomerulāro atpakaļsaisti un veicina aferento arteriolu vazodilatāciju. Leptīns nelabvēlīgi ietekmē arī proksimālo kanāliņu epitēlija šūnas, izraisot to fibrozi un apoptozi. Henles cilpas mehāniska kompresija, ko izraisa perirenālie taukaudi, samazina asins plūsmu vasa recta un pretplūsmas vielu apmaiņu. Turklāt renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas pāraktivācijas radītā al­dosterona pārprodukcija palielina nātrija kanālu ekspresiju epitēlijšūnās un veicina nātrija aizturi. Leptīns un citi iekaisuma citokīni šo procesu savācējkanāliņos tikai pastiprina. [14]

GLP1 RA nefroprotektīvie ieguvumi — atziņas pētījumos

Nierēs GLP1 receptori izvietoti dažādos nefrona segmentos, bet galvenokārt atrodas kamoliņos, peritubulāros kapilāros un proksimālos kanāliņos un attiecīgi GLP1 RA iespaido nieru funkciju caur ietekmi uz šīm šūnām: gan ierosinot nātrijurēzi, gan modulējot intraglomerulāro spiedienu, oksidatīvo stresu un iekaisumu. [4; 6]

Parādās arvien vairāk pētījumu, kur novērota tieša GLP1 receptoru agonistu ietekme uz nierēm.

Piemēram, Sourris un līdzautoru pētījumā ar pelēm, kam veikta pilnīga glikagonam līdzīgā peptīda–1 receptora ģenētiska dzēšana, novērota spontāna nieru bojājuma attīstība, kas izpaudās ar albuminūriju, glomerulāro hiperfiltrāciju un fibrozes attīstību. Kad pelēm ar glikagonam līdzīgā peptīda–1 deficītu tika mākslīgi ierosināts diabēts, nieru bojājums attīstījās ātrāk nekā pelēm bez inducētā diabēta. [1]

Lai gan pētījumu dati ir ierobežoti un daudzi GLP1 RA darbības mehānismi organismā vēl nav pilnībā izpētīti, kopš 2015. gada ir pierādīts, ka GLP1 RA lietošana pozitīvi ietekmē kardiovaskulāros iznākumus. [6; 13] Ietekme uz nieru iznākumiem šajos pētījumos bija sekundārais galamērķis. Pētījumos ar GLP1 RA dulaglutīdu, liraglutīdu un semaglutīdu novēroja, ka tos droši var lietot pacienti ar GFĀ virs 15 ml/min., turklāt nav jāveic devas pielāgošana GFĀ dēļ, kā arī GLP1 RA nepalielina hipoglikēmiju risku pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Šajos pētījumos pozitīvā GLP1 RA ietekme uz nierēm tika ziņota galvenokārt kā mikroalbuminūrijas izzušana vai zemāks gan mikroalbuminūrijas, gan makroalbuminūrijas attīstības un progresēšanas risks pēc grupu koriģēšanas atbilstīgi HbA1C un citiem riska faktoriem. Savukārt 20 pētījumu meta–analīzē atklāts, ka ar lielāku ieguvumu kombinētiem kardiovaskulāriem un nieru iznākumiem saistīta tieši GLP1 RA lietošanas sākšana iepretī citiem asins glikozes līmeni pazeminošiem medikamentiem, izņemot nātrija—glikozes līdztransportvielas–2 inhibitorus. [7]

Daži piemēri ar pētījumos novērotu GLP1 RA renoprotektīvo ietekmi: [2]

• GLP1 RA var modificēt riska faktorus, kas predisponē hroniskas nieru slimības attīstībai, piemēram: pazeminās glikozes, triglicerīdu, zema blīvuma lipoproteīnu līmenis asinīs, normalizējas asinsspiediens, samazinās liekais svars.

• GLP1 RA izraisa nātrijurēzi un nelielu diurēzes pieaugumu, kas daļēji var izskaidrot šo medikamentu hipotensīvo iedarbību. Īslaicīga GLP1 RA lietošana palielina efektīvo nieru plazmas plūsmu un GFĀ, kam seko sirdsdarbības ātruma palielināšanās un attiecīgi īslaicīgs asinsspiediena pieaugums. Ilgstoši lietojot GLP1 RA (no ≥ 8 nedēļām līdz ≥ 1 gadam) ieslēdzas nieru autoregulācija un asinsspiediens pazeminās par 5—7 mmHg.
• GLP1R aktivēšana izraisa regulatorisko signālceļu stimulāciju, kam piemīt antioksidatīva iedarbība, iespējams, tādējādi mazinot nieru oksidatīvu bojājumu.

Īss apkopojums par GLP1 RA renoprotektīvajiem efektiem apkopots tabulā [3] un 2. attēlā [13].

Pētījuma FLOW rezultāti

Pateicoties pierādītiem GLP1 RA kardiovaskulāriem ieguvumiem, KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2024. gada vadlīnijās, ko izmanto ārstniecības personas visā pasaulē, GLP1 RA rekomendēti kā otrās līnijas glikozes līmeni pazeminoši medikamenti cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, kuri nesasniedz adekvātu glikēmijas kontroli, lietojot SGLT2 inhibitorus un/vai metformīnu (vai kuri nevar lietot SGLT2 inhibitorus un/vai metformīnu). [10] Publicējot vadlīnijas 2024. gada aprīlī, izstrādes komanda norādīja, ka tiek gaidīti pētījuma FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) rezultāti, kas ļautu novērtēt GLP1 RA ietekmi pacientiem ar hronisku nieru slimību. 

2024. gada maijā tika publicēti pētījuma FLOW rezultāti. Tas bija pirmais GLP1 RA pētījums ar primāriem nieru iznākumiem (nieru aizstājterapijas sākšana vai noturīgs GFĀ samazinājums zem 15 ml/min./1,73 m², vai noturīgs GFĀ samazinājums par 50 % vai vairāk, vai nāve nieru vai kardiovaskulāru iemeslu dēļ), un tika secināts, ka semaglutīds līdz devai 1 mg nedēļā zemādā statistiski ticami mazina klīniski nozīmīgu kombinētu nieru iznākumu un nāves risku pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību. [16]

Atsaucoties uz pētījumu — semaglutīda grupā primārā iznākuma notikuma risks bija par 24 % mazāks nekā placebo grupā. Turklāt mazāks vidējais gada GFĀ samazinājums bija semaglutīda grupā (3. un 4. attēls).

Kardiovaskulāru notikumu risks šajā grupā bija par 18 % mazāks, bet nāves risks jebkura iemesla dēļ — par 20 % mazāks. Par nopietnām blakusparādībām ziņoja mazāks dalībnieku skaits semaglutīda grupā nekā placebo grupā (49,6 % iepretī 53,8 %). [16]

Tādējādi ir iespējams, ka KDIGO vadlīniju jaunākajā versijā tiks iekļautas jaunas rekomendācijas par GLP1 RA izmantošanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību.

GLP1 RA drošuma profils pētījumos un rekomendācijas

Tomēr jāņem vērā arī GLP1 RA blakusparādības. Par tām ir ziņots gandrīz visu pētījumu rezultātu publikācijās. Visbiežākās blakusparādības saistītas ar gastrointestinālo traktu: slikta dūša, vemšana, aizcietējumi un caureja. [7; 8]

Saistībā ar tām dažās publikācijās minēts arī paaugstināts risks akūtas prerenālas nieru slimības attīstībai, ko ierosina dehidratācija. Akūtu nieru mazspēju biežāk novēroja pacientiem ar aptaukošanos un svaru virs 99 kg. Savstarpēji salīdzinot GLP1 RA, visbiežāk saistību starp akūtas nieru slimības attīstību un medikācijas sākšanu novēroja pacientiem, kas saņēma liraglutīdu. Vidēji tas notika pēc 63 dienām kopš GLP1 RA sākšanas. [12]

Pētnieki iesaka regulāri kontrolēt nieru funkciju terapijas sākotnējās stadijās, īpaši pacientiem, kuriem ir ierobežotas nieru fun­kcionālās rezerves nevēlamu notikumu gadījumā — pacientiem ar augstu risku nieru slimību attīstībai vai tiem, kuriem jau ir vidēji smaga vai smaga hroniska nieru slimība. Rūpīga uzraudzība, atgādinājumi uzņemt pietiekamu daudzumu šķidruma (it sevišķi samazinātas apetītes un sliktas dūšas apstākļos) un savlaicīga reakcija uz simptomiem palīdzēs mazināt blakņu risku un veicinās drošāku ārstēšanu, GLP1 RA lietojot pacientiem ar nieru slimībām. [12]

Jāatzīmē arī novērojums, kas aizsākās jau medikamentu reģistrācijas pētījumos: pacienti ziņoja, ka, saņemot GLP1 RA, viņiem mazinās tieksme pēc alkohola. Pēc tam šis novērojums tika apstiprināts divos plašos pētījumos — gan pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, gan pacientiem bez diabēta, ka indivīdi, kas lieto semaglutīdu, gada laikā samazināja gan incidentu, gan atkārtotu alkohola lietošanu, [15] kam arī ilgtermiņā varētu būt labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Noslēgumā

GLP1 RA piedāvā daudzsološu iespēju ne tikai glikēmijas kontrolei, bet arī nieru veselības uzlabošanai un komplikāciju novēršanai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Lai gan līdzšinējie klīniskie pētījumi rāda pozitīvus rezultātus, nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pilnībā izprastu GLP1 receptoru agonistu ietekmi uz nierēm un to optimālu lietojumu nieru aizsardzībā.