PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Aktuāli jautājumi par juvenilu idiopātisku artrītu

V. Staņēviča
Aktuāli jautājumi par juvenilu idiopātisku artrītu
Juvenils idiopātisks artrīts, ko vēl nereti nepareizi dēvē par juvenilo reimatoīdo artrītu, ir heterogēna hronisku iekaisuma slimību grupa, pie kuras pieder vairāki atšķirīgi slimības tipi un apakštipi. Šobrīd pieejamo ilgtermiņa (7-28 gadi) pētījumu rezultāti liecina, ka ilgstoša slimības remisija tiek sasniegta tikai 31-63% gadījumu. Tomēr, neskatoties uz šiem datiem, smaga paliekoša invaliditāte mūsdienās bērniem veidojas aizvien retāk.

Juvenils idiopātisks artrīts (JIA) ir biežākā reimatoloģiskā slimība bērnu vecumā, un to diagnosticē līdz 16 gadu vecumam. JIA raksturo:

  • artrīts, kas persistē sešas nedēļas un ilgāk,
  • artrīta etioloģija ir nezināma.

JIA incidence ir desmit līdz divdesmit jauni gadījumi gadā, prevalence - 50-100 gadījumi uz simts tūkstošiem bērnu un jauniešu.

JIA pacientiem rada gan locītavu sastāvā esošo struktūru bojājumu līdz pat locītavas ankilozei, gan ekstraartikulāras manifestācijas (piemēram, hronisks uveīts), gan smagas komplikācijas - tādas kā makrofāgu aktivācijas sindroms un ilgstoša iekaisuma rezultātā izveidojusies sekundāra amiloidoze.

Mūsdienās ir pierādīts, ka JIA patoģenēzē svarīga loma ir dažādām šūnu sistēmām (T-šūnām, B-šūnām, plazmas šūnām, monocītiem, makrofāgiem), kuru darbības rezultātā rodas un endogēni tiek uzturēts hronisks iekaisums, kas ir atšķirīgs dažādiem JIA tipiem. Pēdējos gados liela loma tiek atvēlēta B-šūnām, kas kā antigēnprezentējošas šūnas var aktivēt autoreaktīvās T-šūnas, producēt iekaisuma citokīnus (IL-6, TNFa) un, producējot autoantivielas (piemēram, reimatoīdo faktoru), aktivē komplementsistēmu un makrofāgus.

Iedalījums un diagnostiskie kritēriji

Pie JIA pieder seši atšķirīgi slimības tipi un četri apakštipi, ko nosaka pēc 1997. gadā ILAR (Laeque of Associations for Rheumatology) kongresā pieņemtiem diagnostiskajiem kritērijiem.

  • Sistēmiska slimība (Stilla slimība) - to diagnosticē, ja paralēli artrītam un drudzim pēdējo divu nedēļu laikā ir viens vai vairāki no sekojošiem kritērijiem:
    • eritematozi, grūti fiksējami izsitumi;
    • limfadenopātija;
    • hepatomegālija un/vai splenomegālija;
    • serozīts.
  • Poliartrīts (divi apakštipi):
    • seronegatīvu poliartrītu diagnosticē, ja artrīts skar piecas un vairāk locītavas pirmajos sešos slimības mēnešos un reimatoīdais faktors (RF) ir negatīvs divas reizes ar trīs mēnešu intervālu,
    • seropozitīvu poliartrītu diagnosticē, ja artrīts ir piecās un vairāk locītavās pirmos sešos slimības mēnešos, bet RF ir pozitīvs divas reizes ar trīs mēnešu intervālu.
  • Oligoartrīts (divi apakštipi):
    • persistējošu oligoartrītu diagnosticē, ja artrīts ir vienā līdz četrās locītavās pirmajos sešos slimības mēnešos,
    • izplatītu oligoartrītu diagnosticē, ja pievienojas artrīts piecās un vairāk locītavās pēc pirmajiem sešiem slimības mēnešiem.
  • Psoriātisks artrīts - diagnosticē, ja pacientam vai ģimenes locekļiem ir artrīts un psoriāze, daktilīts, nagu deformācijas (bedrītes, oniholīze); turklāt psoriāzes diagnozi jāapstiprina dermatologam.
  • Artrīts ar entezītu (cīpslu iekaisumu) - diagnosticē, ja ir artrīts ar entezītu, sāpes mugurkaulā un sakroileālajās locītavās, pozitīvs HLA B27 antigēns pacientam vai ģimenes locekļiem un bieži priekšējais uveīts ar sāpēm un fotofobiju.
  • Citi nezināmas etioloģijas hroniski artrīti - par citiem JIA runā, ja nevar klasificēt nezināmas etioloģijas hronisku artrītu pēc minētajiem kritērijiem kādā no JIA tipiem vai apakštipiem.

Balstoties uz atšķirīgo JIA tipu un apakštipu diferenciāciju, ir iespējams paredzēt komplikācijas un prognozi atsevišķiem pacientiem. Vissmagākā klīniskā gaita ir slimības tipiem ar sistēmisku sākumu un poliartrītu, kad nereti tradicionālā terapija ir neefektīva.

Klīniskie aspekti un diferenciāldiagnozes

Slimības sākums bieži vien ir pēkšņs. Neilgi pirms slimības simptomu parādīšanās anamnēzē nereti konstatē kādu pārslimotu bakteriālu vai vīrusu infekciju vai arī traumu.

JIA vadošie simptomi ir rīta stīvums un sāpes locītavās, vadošie sindromi - artrīts, uveīts vai sistēmisks iekaisums. Oligoartrīta gadījumā parasti tiek skartas lielās, svaru nesošās locītavas. Sīko locītavu, piemēram, plaukstu locītavu, bojājums kombinācijā ar lielo locītavu bojājumu ir vairāk raksturīgs poliartrītam un psoriātiskajam artrītam.

Histoloģiski procesu raksturo hronisks sinoviālā apvalka iekaisums, tūskas, granulācijas audu (pannus) veidošanās, sinovīts. Tālāk seko locītavas skrimšļa bojājums un izzušana (deģenerācija), subhondrālas kaulu erozijas, locītavu spraugas sašaurināšanās un pat slēgšanās līdz locītavas ankilozei.

Svarīgi pievērst uzmanību arī tam, ka JIA nereti provocē psiholoģisku traucējumu veidošanos - depresiju, nepietiekamu koncentrēšanās spēju mācībām skolā, nespēju pilnvērtīgi līdzdarboties jauniešu aktivitātēs (kas šī vecuma pacientiem ir ļoti būtiski).

Jāatceras, ka JIA neaprobežojas tikai ar locītavu bojājumu. JIA patoģenēzes procesā var veidoties arī ekstraartikulāras manifestācijas: jau pieminētais uveīts, izsitumi uz ādas, makrofāgu aktivācijas sindroms ar trombocitopēniju, svara zudums, hepatosplenomegālija, perikardīts (kā serozīta izpausme), ģeneralizēta mialģija.

JIA diferenciāldiagnostika nereti ir laikietilpīga un plaši izvērsta. Vispirms jāizslēdz jebkuras citas ģenēzes artrīts, piemēram, reaktīvs artrīts. Citas iespējamās diferenciāldiagnozes, īpaši JIA ekstraartikulāras manifestācijas gadījumos, ir: akūta limfoblastiska leikēmija, autoimūns hronisks aktīvs hepatīts, Krona slimība, nespecifisks čūlainais kolīts, bakteriāls endokardīts, Kavasaki slimība, osteomielīts, citas etioloģijas, piemēram, virāls perikardīts, sarkoidoze, sistēmas sarkanā vilkēde un citas saistaudu slimības.

Mērķtiecīga terapija

Intensīvi pētījumi un jaunu medikamentu meklējumi pēdējo 30 gadu laikā ir vainagojušies ar vairāku jaunu medikamentu ieviešanu klīniskajā praksē, kas spējuši uzlabot prognozi pat pacientiem ar smagām slimības formām.

Joprojām kā pirmā palīdzība JIA simptomātiskai terapijai tiek lietoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL), kas mazina locītavu pietūkumu un sāpes, turklāt būtiski uzlabo pacientu pašsajūtu jau ārstēšanas sākumā un palielina pacienta motivāciju turpināt iesākto ārstēšanos.

Terapijas ilgtermiņa efektivitātei, sevišķi gadījumos, ja intraartikulāri injicējamu kortikosteroīdu terapija nav bijusi pietiekami veiksmīga, ir būtiski otrās rindas medikamenti, īpaši metotreksāts, tomēr arī šis preparāts nav panaceja. Tāpēc bija nepieciešami jauni medikamenti, kas mērķtiecīgāk ietekmētu slimības patoģenēzes procesus - rezultātā tika izveidota jauna (bioloģisko) medikamentu grupa.

TNFa (tumornekrozes faktors) ir 17 kD proteīns, ko producē T-šūnas, monocīti, makrofāgi un kurš piesaistās pie šūnu membrānas specifiskajiem receptoriem (55 kD un 75 kD) un izraisa šūnas akitvāciju. Aktivētās šūnas sāk producēt iekaisuma mediatorus, prostaglandīnus, prostaciklīnus un iekaisuma citokīnus (IL-1, IL-6, IL-8), kas iedarbina un uztur hronisku JIA raksturīgo iekaisumu. Aizvien precīzāk apzinoties šīs patoloģijas patoģenēzes gaitu, mēs varam arī mērķtiecīgāk virzīt terapiju, padarot to daudz efektīvāku.

Bioloģiskie medikamenti

Pašlaik ir izstrādātas četras bioloģisko medikamentu grupas:

  • TNFa antagonisti: etanercepts, adalimumabs, infliksimabs,
  • interleikīna-1 (IL-1) receptoru antagonists - anakira,
  • monoklonālā antiviela pret interleikīna 6 (IL-6) receptoriem - tokilizumabs,
  • antivielas pret šūnu membrānu saistošiem proteīniem - rituksimabs (CD20 antivielas) un abatacepts (CTLA4 antivielas) [2].

No TNFa antagonistiem etanercepts kopš 2000. gada atļauts JIA tradicionālās terapijas rezistentu poliartrītu ārstēšanas shēmā [3], bet no 2007. gada šim nolūkam klīniskajā praksē plāno ieviest adalimumabu.

Etanercepts ir 75 kD TNFa receptoru Fcg1 proteīni, kuriem ir augstas spējas bloķēt TNFa receptorus uz šūnas sienas un tādā veidā pārtraukt endogēno iekaisuma citokīnu izstrādi. Tā rezultātā samazinās poliartrīta laboratorā aktivitāte, uzlabojas klīniskā aina un pacientam bieži vien gada līdz divu gadu laikā iestājas slimības remisija.

Etanercepta terapeitiskā efektivitāte un drošība ir pierādīta D. Lovela (Lovell D. J. et al.) placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja noslēdzošs placebo kontrolēts dubult­akls pētījums. Pašreiz etanercepta rekomendētās devas ir 0,4 mg/kg divas reizes nedēļā subkutāni.

Novērojot pacientus arī ilgstošā laika periodā, ir pierādīta laba etanercepta panesamība. Valstīs, kurās bērni saņem etanerceptu, ir izveidoti etanercepta reģistri, kur apkopo informāciju par pacientu skaitu, terapijas efektivitāti, medikamenta panesamību un blaknēm. Piemēram, Vācijā pēc 2006. gada oktobra datiem etanerceptu saņēma 600 JIA pacienti [4]. Maksimālais reģistrētais terapijas ilgums ir 60 mēneši, vidējais - 14 mēneši. Terapijas efekts aizsākas jau pirmajos ārstēšanas mēnešos un turpina palielināties nākamo sešu mēnešu laikā. Pēc sešu mēnešu etanercepta terapijas 80% JIA pacientu atzīmēta uzlabošanās pēc ACR-JRA30 un 78% pacientu pēc ACR-JRA50 (t.i., 80% pacientu novērota simptomu samazināšanās par 30% un 78% pacientu - par 50%) [5]. Tomēr Stilla slimības pacientiem uzlabošanos atzīmē tikai 56% pēc ACR-JRA30.

Kopsummā var apgalvot, ka etanercepta terapijas efektivitāte ir atkarīga no JIA tipa - labāks (nekā sistēmas slimību gadījumos) efekts ir vērojams pacientiem ar JIA poli- un oligoartrītu [7].

Labāku terapeitisku efektu var sasniegt, ja etanerceptu lieto kopā ar metotreksātu.

Trešā TNFa antagonista ­infliksimaba pētījums bērniem ar JIA vēl norit atvērtā kontro­lētā formā. Atliek tikai gaidīt rezultātus [8].

Nākamais no biežāk lietotajiem bioloģiskajiem medikamentiem JIA ārstēšanā ir anakinra. Īpaši labs terapeitisks efekts šim preparātam ir pierādīts Stilla slimības ār­stēšanā. Lietojot šo medikamentu, 11 no 15 (79%) Stilla slimniekiem reģistrēja terapeitisku efektu. Šobrīd rit pētījums par preparāta pielietojumu to JIA pacientu ārstēšanā, kuriem nav izdevies sasniegt terapeitisku efektu ar TNFa antagonistiem [9].

Bērnu reimatoloģijā turpinās klīniskie pētījumi arī par IL-6 receptoru antagonistiem un antivielas saturošajiem bioloģiskajiem medikamentiem. Pētījumu rezultāti ir sagaidāmi jau nākamā gada laikā.

Etanercepta lietošanas pieredze Latvijā

Latvijā etanercepta terapiju šobrīd ir saņēmuši 25 JIA pacienti (divi Stilla slimības un 23 poliartrīta pacienti) no četru līdz 18 gadu vecumam. Visiem tradicionālās terapijas rezistentiem pacientiem ārstēšana uzsākta ar etanerceptu kombinācijā ar metotreksātu un terapijas efektivitāte izvērtēta trīs līdz sešu mēnešu laikā.

Abiem Stilla slimības pacientiem etanercepta lietošana pārtraukta terapijas neefektivitātes dēļ un uzsākta ārstēšana ar anakiru, kas deva labu terapeitisku efektu, un abiem pacientiem pašlaik iestājusies slimības remisija. Vienam poliartrīta pacientam tika atzīmēta etanercepta nepanesība.

Etanercepta terapiju turpināja 22 JIA poliartrīta pacienti vecumā no septiņiem līdz 18 gadiem, divpadsmit zēni un desmit meitenes. Terapijas gaitas efektivitāti izvērtēja pēc Džianini (Giannini) kritērijiem [5], un var apgalvot, ka tā ir bijusi droša un devusi ticamu terapijas efektivitāti JIA tradicionālās terapijas rezistentu JIA poliartrīta pacientu ārstēšanā, izņemot Stilla slimību.

Praksē ieviesto preparātu lietošanas blaknes

Etanercepta ārstēšanas blaknes ir novērojamas reti: atzīmē lokālas reakcijas injekciju vietās, galvenokārt, pirmajos ārstēšanas mēnešos, kas neprasa speciālu terapiju. Pēc Vācijas Reģistra datiem, infekcijas reģistrētas 44 pacientiem, no kuriem 11 noritēja smagi. Oportūnistiskās infekcijas, tajā skaitā tuberkuloze, netika novērotas. No 600 pacientiem 3% gadījumu bija medikamenta nepanesība, 9% mainīga terapeitiska efektivitāte un 6% gadījumu sakarā ar remisijas iestāšanos terapija tika pabeigta. Autoimūno fenomenu attīstīšanās novērota reti. Literatūrā atrodami dati, ka vienam pacientam pēc piecu mēnešu terapijas attīstījies 1. tipa cukura diabēts. Ļoti reti konstatētas demielinizējošas slimības (galvenokārt pieaugušajiem). [6]

Prognoze

JIA klīniskā gaita un iznākumi ir variabli un atkarīgi no slimības tipiem. Prognoze ir atkarīga gan no bērna vecuma, kad slimība sākusies, gan dzimuma, gan ģenētiskiem marķieriem (HLA antigēna), gan arī no citokīnreceptorgēnu polimorfisma. Par prognozējami nelabvēlīgu JIA iznākumu (smags locītavu bojājums, funkciju ierobežojumi) var liecināt sekojoši rādītāji:

  • slimība sākas agrīnā vecumā;
  • slimība ilgst vairāk nekā piecus gadus bez stabilas remisijas sasniegšanas;
  • persistējoši sistēmiski simptomi (ilgstoši paaugstināta ķermeņa temperatūra);
  • nepieciešamība pēc ilgstošas kortikosteroīdu terapijas;
  • ilgstoša trombocitoze, paaugstināts eritrocītu grimšanas ātrums;
  • liels iesaistīto locītavu skaits ar aktīvi noritošu artrītu arī pēc trīs līdz sešus mēnešus ilgušas terapijas.

Kopsavilkums

Kopš 2000. gada ir strauji pieaugusi bioloģisko medikamentu loma JIA ārstēšanā, būtiski uzlabojot ar šo slimību sirgstošo bērnu dzīves kvalitāti. Bioloģisko medikamentu terapeitiskais efekts ir atkarīgs galvenokārt no JIA tipa. Izmantojot bioloģiskos medikamentus smagu un tradicionālās terapijas rezistentu pacientu ārstēšanā, to terapeitiskais efekts ir acīmredzams un iespaidīgs. Arī pētījumos ir pierādītas locītavu skrimšļa un kaulu eroziju atgriezeniskas izmaiņas uz bioloģisko medikamentu terapijas fona. Šī terapija ir jāuzsāk savlaicīgi. Protams, līdz ar bioloģisko medikamentu ienākšanu apritē, palielinās arī blakņu risks. Jo īpaši vēl nav skaidras tā saucamās ilglaicīgās terapijas blaknes.

Bērniem vecumā no četriem līdz 18 gadiem etanercepts vēl līdz šim ir vienīgais oficiāli atļautais un kopš 2004. gada arī Latvijas valsts atmaksātais bioloģiskais medikaments JIA pacientu ārstēšanā. Anakinra ir reģistrēts JIA ārstēšanai Eiropā. Domāju, ka tuvākajā nākotnē bioloģisko medikamentu pielietojuma indikācijas strauji paplašināsies.

Jācer, ka līdz ar plašāku jauno bioloģisko medikamentu ieviešanu palielināsies gan ilgstošu slimības remisiju sasniegušo pacientu skaits, gan turpinās samazināties funkcionālo ierobežojumu incidence un līdz ar to uzlabosies viņu dzīves kvalitāte.

Literatūra

  1. Petty R. E. et al. Revision of the proposed criteria for idiopathic arthtritis:Durban 1997//J Rheumtol, 1998; 25: 1991-4.
  2. Horneff G. Aktuelle therapie der juvenilen idiopathischen arthtritis mit Biologica//J Kinder-und jugendmedizin, 2006; 5: 283-93.
  3. Lovell D. J. et al. Etanercept in children with poliarticular juvenile rheumatoid arthritis//N Engl J Med, 2000; 342: 763-69.
  4. Hornef G. et al. The German Etanercept Registry for treatment of Juvenile idiopatich arthritis//Ann Rheum Dis, 2004 63: 1638-44.
  5. Giannini E. H. et al. Preliminary defination of improvent in juvenile arthritis//J Arthritis Rheum, 1997; 40: 1202-209.
  6. Sicotte N. L., Voskuhl R.R. Onset of multiplie sclerosis associated with anti-TNF therapy//Neurology, 2001; 57: 1885-8.
  7. Prieur A. M. et al. French Enbrel Registry// Pres Meeting 2000 Abstract:Ann Rheum Dis, 2000; 59: 745.
  8. Greloni V. et al. Efficacy of repeated intravenozus infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody,infliximab,in persistently active,refractory juvenile idiopathic arthritis:Results of an open-label prospective study//Arthritis Rheum, 2005; 52: 548-53. [Medline].
  9. Genovese M. C. et al. Abadacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition//N Engl J Med, 2005; 353: 1114-2.
  10. Laxer R. M. Juvenile Idiopathic Arthritis: Insights Into Classification, Outcomes, and Treatment (Conference Coverage)//American College of Rheumatology, 2005 Annual Scientific Meeting.