Pacienti, kas cieš no migrēnas, bieži izjūt stigmatizāciju, kas var novest pie zemākas dzīves kvalitātes, paaugstinātas depresijas un trauksmes, retākas veselības aprūpes meklēšanas un sliktākiem ārstēšanas rezultātiem. [2 ]
Pašreizējais migrēnas ārstēšanas arsenāls balstās uz diviem pīlāriem — akūtu un profilaktisku ārstēšanu. Jau vairāk nekā 30 gadus, kopš 1990. gada, ir pieejami specifiski akūtas migrēnas lēkmes terapijas līdzekļi — triptāni, kas ir serotonīna receptora agonisti. Savukārt migrēnas profilaktiskajā terapijā ilgu laiku|tika izmantotas zāles, kas sākotnēji tika izstrādātas citu slimību ārstēšanai un vēlāk pielāgotas migrēnas terapijai. Apmēram pirms 40 gadiem tika atklāts vazoaktīvais neiropeptīds — ar kalcitonīna gēnu saistītais peptīds (CGRP) — un tā nozīme migrēnas patoģenēzē, kas pavēra ceļu migrēnas specifiskās terapijas attīstībai.
2018. gads ir uzskatāms par nozīmīgu pagriezienu un jaunas ēras sākumu migrēnas profilaktiskajā ārstēšanā, kad tika ieviesti un klīniskajā praksē apstiprināti pret CGRP mehānismu vērsti farmaceitiskie līdzekļi, kas īpaši izstrādāti migrēnas profilaksei. Ir radītas četras antivielas, kas, bloķējot CGRP molekulu vai tās receptoru, spēj efektīvi samazināt migrēnas lēkmju biežumu un stiprumu. Vienlaikus ar antivielu izpēti ir atklāti CGRP receptora antagonisti jeb gepanti.
Klīniskos nejaušinātos, ar placebo kontrolētos pētījumos ir pierādīta gan anti–CGRP antivielu, gan gepantu pārāka efektivitāte epizodiskas un hroniskas migrēnas profilaktiskajā terapijā attiecībā pret placebo. Pētījumos šiem medikamentiem nav konstatētas būtiskas blakusparādības, un salīdzinājumā ar nespecifiskajiem perorālajiem profilakses līdzekļiem tiem ir labāka panesamība. Droši var teikt, ka anti–CGRP terapija ir paaugstinājusi veiksmīgas ārstēšanas standartu migrēnas gadījumā. [2 ; 3 ]
Balstoties uz šiem atklājumiem, ir pārskatītas līdzšinējās vadlīnijas migrēnas profilaktiskajā ārstēšanā. Starptautiskā Galvassāpju biedrība (IHS) un Eiropas Galvassāpju federācija (EHF) rekomendē anti–CGRP medikamentus kā pirmās izvēles līdzekļus migrēnas profilaksei. [4 ; 5 ] Latvijā kopš 2024. gada aprīļa anti–CGRP medikamenti ir iekļauti kompensējamo zāļu sarakstā, un hroniskas migrēnas pacientiem ar neirologu un algologu konsīlija lēmumu ir iespējams saņemt valsts apmaksātu specifisku migrēnas profilaktisko terapiju.
Īsumā par migrēnas patoģenēzi un CGRP nozīmi
Migrēnas patofizioloģiskajos mehānismos iesaistītas gan perifērās, gan centrālās nervu sistēmas struktūras: smadzeņu garoza, smadzeņu stumbrs, hipotalāms, trīszaru nerva ganglijs un tā sensorās šķiedras, kas iesniedzas smadzeņu apvalkā un veido ciešu sistēmu ar meningeālajiem asinsvadiem, t. s. trigeminovaskulāro sistēmu. Migrēnas lēkmes laikā notiek trigeminovaskulārās sistēmas aktivizācija, nervu šķiedru galos ap smadzeņu apvalku asinsvadiem izdalās dažādi neiromediatori un aktīvās vielas, nozīmīgākā — ar kalcitonīna gēnu saistītais peptīds (CGRP). [3 ]
CGRP izpēte aizsākās 1982. gadā, pateicoties trīs zinātniekiem: Larsam Edvinsonam, Jesam Olesenam un Pīteram Godsbijam.
CGRP ir neiropeptīds, kas sastāv no 37 aminoskābēm un galvenokārt tiek sintezēts perifērajos jušanas neironos. Tas atrodams arī citos audos, piemēram, ādā, plaušās, aknās un gremošanas sistēmā.
CGRP darbojas kā vazodilatators un vienlaikus veicina iekaisīgo citokīnu un slāpekļa oksīda izdalīšanos. CGRP darbība asinsvadu gludās muskulatūras šūnās ir vazodilatējoša.
Ir pierādīts, ka migrēnas lēkmes laikā asinīs palielinās CGRP koncentrācija.
Eksperimentāli stimulējot trīszaru nerva gangliju, asinīs pieaug CGRP koncentrācija. Intravenozi ievadīts CGRP pacientiem ar migrēnu vai pozitīvu ģimenes anamnēzi izraisa tūlītēju migrēnas lēkmi, ko iespējams apturēt ar triptāniem. Tiek pētīti arī citi migrēnas biomarķieri, un nākotnē varētu sagaidīt jaunus migrēnas specifiskos medikamentus, piemēram, amilīna receptoru antivielas un antivielas pret PACAP (hipofīzes adenilāta ciklāzes aktivējošo polipeptīdu). [2 ; 3 ]
Profilaktiskā terapija
Ierasts, ka ar profilaksi (no grieķu: πρόφύλακτικός (profilaktikos) — ‘aizsardzības’) saprotam pasākumu kopumu, kas nodrošina cilvēka veselības saglabāšanu. Var būt dažādi profilaktiski pasākumi, piemēram, vispārējās veselības nostiprināšana, lietojot pareizu uzturu, regulāras fiziskās aktivitātes, higiēnas pasākumi, lai izvairītos no dažādām infekcijas slimībām, un laicīga slimību diagnoze.
1. tabula
Migrēnas profilaktisko medikamentu apkopojums un pierādījumu kvalitāte (IHS globālās prakses rekomendācijas un uz pierādījumiem balstītas vadlīnijas migrēnas profilaksei) [5; 7]
Ir zināmi konkrēti profilakses ieteikumi, lai izvairītos no kādām slimībām vai to progresijas, bet tikai dažām slimībām tiek izmantota arī profilaktiska farmakoloģiska ārstēšana, kas vērsta uz slimības epizožu biežuma un smaguma samazināšanu, piemēram, epilepsijai un migrēnai.
Arī migrēnas gadījumā ir ļoti svarīga pacientu izglītošana par dzīvesveidu un nefarmakoloģiskām metodēm lēkmju mazināšanai, kā, piemēram, regulāras fiziskās aktivitātes, miega higiēna, stresa pārvaldības metodes un izvairīšanās no lēkmju provocējošiem faktoriem. Tomēr jau no seniem laikiem tika meklēts, kā vēl aizkavēt slimības progresu, ne tikai nomākt katru akūto migrēnas lēkmi. Dažas neiromodulācijas metodes ir uzrādījušas spēju nomākt akūtu lēkmi un aizkavēt biežas migrēnas lēkmes, bet visplašāk pētīta un klīniskajā praksē lietota tiek farmakoloģiskā migrēnas profilakse. Medikamentu devas, ievades veids un jaunākie publicētie pierādījumu līmeņi apkopoti 1. tabulā.
Starptautiskās Galvassāpju biedrības (IHS) globālās prakses ieteikumi migrēnas profilaktiskajai terapijai
Šie ieteikumi paredzēti kā praktiska, ātra uzziņa, kas piemērojama visās valstīs dažādās aprūpes iestādēs, tostarp primārajā aprūpē. Ieteikumu izstrādes metodoloģija balstīta principos, ko izmanto ASV Nacionālais veselības institūts un PVO, formulējot svarīgākos klīniskās prakses jautājumus un izstrādājot ekspertu paneļa consensus atbildes. Turpmāk tekstā apkopoti 16 klīniskie jautājumi un Starptautiskās Galvassāpju biedrības ekspertu ieteikumi saistībā ar optimālu migrēnas profilaktisko terapiju. [5 ]
1. Kuriem migrēnas pacientiem būtu piemērota profilaktiska farmakoloģiskā ārstēšana?
Migrēnas farmakoloģisku profilaktisko terapiju iesaka, ja ir viena vai vairākas no šādām pazīmēm:
pacientam ir četras vai vairāk galvassāpju dienas mēnesī,
pēc pacienta domām, migrēna būtiski ietekmē viņa personīgo, sociālo vai profesionālo dzīvi,
neefektīva migrēnas akūtā ārstēšana,
pārmērīgi bieži lietoti lēkmes kupējošie medikamenti.
2. Kad jāvērtē migrēnas profilaktiskās ārstēšanas efektivitāte?
Sākot migrēnas profilaktisko terapiju ar perorāliem medikamentiem, iesaka izvērtēt efektivitāti pēc trim mēnešiem (no brīža, kad sasniegta mērķa deva).
Injekcijām, kas tiek veiktas reizi mēnesī, minimālais izvērtēšanas periods arī ir trīs mēneši, bet, ja injekcijas tiek veiktas ik ceturksni, tad vismaz seši mēneši.
3. Vai jāapsver alternatīvas, ja sākotnējais migrēnas profilaktiskais medikaments nav efektīvs vai nav panesams?
Ja sākotnējā migrēnas profilaktiskā terapija nav efektīva vai nav panesama, iesaka maiņu uz citu medikamentu grupu. Gadījumos, kad ir bijusi neveiksmīga terapija ar vairākiem medikamentiem, iespējams apsvērt citu profilaktisko medikamentu no tās pašas terapeitiskās grupas vai tādus līdzekļus kā onabotulīna toksīnu A, anti–CGRP monoklonālās antivielas vai gepantus, kas uzrādījuši efektivitāti pacientiem, kam iepriekšējā terapija nav devusi rezultātu.
4. Ja sākotnējā migrēnas profilaktiskā terapija nav efektīva, vai ir lietderīgi kombinēt divus medikamentus?
Pacientiem, kuriem nav pietiekama ieguvuma no viena preparāta vai arī ja abu līdzekļu kombinācija palīdz labāk ārstēt blakusslimības, iesaka kombinēt divus migrēnas profilaktiskos līdzekļus. Anti–CGRP medikamentiem un onabotulīna toksīnam A nav zāļu savstarpējas mijiedarbības, tādēļ tos var viegli kombinēt ar perorālajiem profilaktiskajiem līdzekļiem.
5. Cik ilgi jāturpina efektīva migrēnas profilakse?
Pirms tiek apsvērta pārtraukšana, efektīva profilaktiskā terapija ar perorāliem līdzekļiem jālieto vismaz sešus mēnešus, ar neperorāliem — vismaz 12 mēnešus. Hroniskas migrēnas gadījumā jāapsver ilgāka terapija. Lēmums par terapijas pārtraukšanu balstāms uz mazāk nekā četrām migrēnas dienām mēnesī trīs mēnešus pēc kārtas vai pacienta apmierinātību ar panākto slimības sloga samazinājumu.
6. Kādi ir profilaktiskās terapijas efektivitātes kritēriji?
Profilaktiskā terapija uzskatāma par efektīvu, ja sasniegts vismaz viens no šiem kritērijiem:
≥ 50 % mēneša migrēnas dienu vai vidēji smagu/smagu galvassāpju dienu skaita samazinājums (vēlams, balstoties uz galvassāpju dienasgrāmatu);
pacienta subjektīvs vērtējums par būtisku uzlabojumu vai izvērtējot pacienta vispārējo iespaidu par izmaiņām (Patient Global Impression scale );
būtisks uzlabojums MIDAS (Migraine Disability Assessment ) vai HIT–6 (Headache Impact Test ) anketu rezultātos;
pacientiem ar hronisku migrēnu, kuri nav sasnieguši ≥ 50 % samazinājumu pēc vairākiem profilakses mēģinājumiem (tostarp ar perorāliem līdzekļiem, onabotulīna toksīnu A vai CGRP terapiju), ir pieļaujams ≥ 30 % samazinājums, lai turpinātu ārstēšanu ilgāk par trim mēnešiem.
7. Kādi ir kritēriji profilaktiskās terapijas atsākšanai pēc veiksmīgas terapijas pārtraukšanas?
Pēc veiksmīgas migrēnas profilakses pārtraukšanas iesaka nogaidīt vismaz vienu mēnesi, pirms apsvērt terapijas atsākšanu, izvērtējot indikācijas (skat. 1. jautājumu). Arī pēc profilaktiskās terapijas pārtraukšanas galvassāpju biežumu ieteikts kontrolēt ar galvassāpju kalendāriem vai dienasgrāmatām.
2. tabula
Migrēnas medikamentozās profilakses izvēles atkarībā no blakusslimībām [5]
8. Vai profilaktiskā medikamenta izvēli nosaka blakusslimības?
Pirmajai izvēlei jābūt specifiskam migrēnas profilakses medikamentam. Ja pacientam ir migrēna un vienlaikus cita hroniska slimība, var izvēlēties līdzekli, kas iedarbosies uz abām slimībām; īpaši tas attiecas uz perorālajiem profilakses līdzekļiem (skat. 2. tabulu).
9. Kādi profilaktiskie līdzekļi ieteicami hroniskas migrēnas pacientiem?
Hroniskas migrēnas ārstēšanai iesaka atogepantu, erenumabu, eptinezumabu, fremanezumabu, galkanezumabu, onabotulīna toksīnu A un topiramātu.
Jāņem vērā, ka topiramātu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvajā vecumā, kuras neizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.
10. Ja viena anti–CGRP monoklonālā antiviela nav efektīva, vai ir lietderīgi izmēģināt citu anti–CGRP antivielu?
Ja ārstēšana ar kādu no anti–CGRP monoklonālajām antivielām nav devusi gaidīto efektu un nav pieejamas citas piemērotas alternatīvas, var apsvērt citu tās pašas grupas preparāta izmēģināšanu, īpaši gadījumos, kad citu zāļu klašu lietošana ir ierobežota neefektivitātes, kontrindikāciju vai panesības problēmu dēļ.
11. Kādas ir profilaktiskās terapijas iespējas pacientiem, kuri labi reaģē uz anti–CGRP antivielām, bet joprojām jūt nozīmīgu migrēnas slogu?
Pacientiem ar migrēnu, kuriem ir laba atbilde uz vienu anti–CGRP antivielu, bet saglabājas klīniski nozīmīgs migrēnas slogs, iesaka pievienot nespecifisku perorālu profilaktisko medikamentu vai, ja ir hroniska migrēna, apsvērt onabotulīna toksīnu A.
12. Vai lielā pakauša nerva blokāde ir lietderīga migrēnas profilaksē?
Lielā pakauša nerva blokāde ar lokāliem anestēzijas līdzekļiem, ar vai bez kortikosteroīdiem balstās uz ierobežotiem efektivitātes datiem, taču var būt viena no iespējām migrēnas profilaksei. To var izmantot arī grūtniecēm.
13. Kādi profilaktiskie medikamenti ieteicami bērniem un pusaudžiem?
Lai gan efektivitātes pierādījumi ir ļoti ierobežoti, bērniem un pusaudžiem ar migrēnu, kuriem nepieciešama farmakoloģiska profilakse, var lietot bēta blokatorus vai flunarizīnu devās, kas pielāgotas ķermeņa svaram. Ja nav efekta, alternatīva ir zema deva topiramāta vai amitriptilīna.
14. Kādi migrēnas profilakses līdzekļi lietojami grūtniecības un bērna zīdīšanas laikā?
Grūtniecība: kā pirmo izvēli iesaka nefarmakoloģiskas metodes vai perifēro nervu blokādes (skat. 12. jautājumu). Ja tas nav iespējams vai nav efektīvi, var apsvērt propranololu vai amitriptilīnu, izvērtējot riskus un ieguvumus un informējot pacienti par iespējamām blaknēm un riskiem. Propranolols jāizbeidz lietot trešā trimestra beigās, lai izvairītos no nevēlamiem efektiem auglim un jaundzimušajam. Hroniskas migrēnas gadījumā pēc rūpīgas izvērtēšanas var apsvērt onabotulīna toksīnu A injekcijas. Teratogēnās iedarbības dēļ stingri iesaka izvairīties no valproāta un topiramāta lietošanas grūtniecības laikā. Tāpat jāizvairās no kandesartāna un lizinoprila, jo tie var kaitēt augļa attīstībai.
Zīdīšana: pirmā izvēle ir nefarmakoloģiska ārstēšana vai perifēro nervu blokāde.
Ja tas nav iespējams vai nav efektīvi, var apsvērt propranololu vai amitriptilīnu, informējot par iespējamām blaknēm un riskiem, vai onabotulīna toksīnu A hroniskas migrēnas gadījumā. Kandesartānu var lietot piesardzīgi. Lizinoprils nav ieteicams. Anti–CGRP antivielas var lietot piesardzīgi, sākot no otrās nedēļas pēc dzemdībām.
15. Kādi profilaktiskie medikamenti lietojami pacientiem ar migrēnu pēc 65 gadu vecuma?
Profilaktiskās terapijas izvēle cilvēkiem pēc 65 gadu vecuma jāveic, ņemot vērā blakusslimības un nepieciešamību pielāgot devas visām zālēm. Šiem pacientiem iesaka rūpīgu novērošanu, lai savlaicīgi atklātu blaknes un vajadzības gadījumā mainītu terapiju. Daži CGRP ceļa inhibitori var būt piemēroti, jo ir pārbaudīti līdz pat 80 gadu vecumam un nav uzrādījuši drošības riskus. Ņemot vērā minimālo sistēmisko iedarbību, hroniskas migrēnas gadījumā var būt piemērots onabotulīna toksīns A.
16. Kāda ir ieteicamā taktika migrēnas pacientiem ar medikamentu atkarīgām galvassāpēm?
Migrēnas pacientiem ar medikamentu atkarīgām galvassāpēm iesaka šādus variantus:
samazināt pārmērīgi lietotā medikamenta devu vienlaikus ar profilaktiskās terapijas sākšanu;
samazināt pārmērīgi lietotā medikamenta devu un pēc tam sākt profilaksi;
pārtraukt pārmērīgi lietotā medikamenta lietošanu un pēc tam sākt profilaksi.
Profilakses izvēle jābalsta uz terapijas efektivitātes pierādījumiem, anamnēzi un blakusslimībām. Anti–CGRP monoklonālās antivielas, topiramāts un onabotulīna toksīns A ir efektīvi neatkarīgi no pārmērīgas medikamentu lietošanas, tādēļ, sākot šādu terapiju, tūlītēja zāļu lietošanas pārtraukšana var nebūt nepieciešama. Pacientiem, kuri pārmērīgi lieto opioīdus vai barbiturātus saturošas zāles, var būt nepieciešama hospitalizācija, lai droši un sekmīgi pārtrauktu šo zāļu lietošanu.
Turpinājumu lasiet nākamajā žurnālā
Nesen Eiropas Galvassāpju federācija ierosināja kritiski pārvērtēt un veikt metaanalīzes pārskatus biežāk lietotajiem nespecifiskajiem perorālajiem migrēnas profilakses medikamentiem. Šo informācijas apkopojumu lasiet Doctus janvāra numurā kopā ar informāciju par specifisko migrēnas profilaktisko farmakoterapiju un jaunumiem zāļu kompensācijas noteikumos migrēnas profilaksē.
