PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Gripas zīmē

G. Dansone
Gripas zīmē
Pati par sevi gripas sezona, ja tā drīkstētu sacīt, ir ierasta lieta. Tikai nevienam nav skaidri zināms, ko tieši vecā paziņa nesīs šoreiz un nākotnē. Visi pasaules vadošie gripas eksperti ir pārliecināti, ka būs jauna globāla gripas pandēmija. Uz jautājumu kad praktiski visi gripas eksperti atbild, ka drīz, iespējams, pat ļoti drīz. Tomēr, tā vai citādi - ir gripas laiks!

Ivars Mazjānis, infektologs

Ja diskutē par gripu, jāatšķir trīs dažādas problēmas: ikgadējās, sezonālās A gripas epidēmiski uzliesmojumi, ko izraisa nedaudz izmainījies A gripas vīruss (2005/2006. gadā ap 99% gadījumu ASV izolēja H3N2 cilvēku A gripas apakštipu) un kas nerada augstu mirstību; putnu gripa (avian flu), ko izraisa cilvēkam bīstamais A putnu gripas vīrusa apakštips H5N1, un visbeidzot - drīz gaidāmā jaunā globālā gripas pandēmija, ko, pēc pasaules vadošo gripas speciālistu domām, visticamāk izraisīs jauns, pandēmisks gripas vīruss, kas radīsies, hibridizējoties (samiksējoties) A putnu gripas vīrusa H5N1 astoņos segmentos fragmentētajam genomam ar cilvēka A gripas vīrusa (ļoti iespējams H2N3) genomu.

Priekšstats, ka rietumu valstis ir gatavas pandēmijai - maldīgs

Žurnāla Lancet organizētā gripas ekspertu sanāksmē tika atzīmētas vairākas nepilnības gripas epidēmijas/pandēmijas gatavības plānā.

Pirmkārt, zināma nedrošība attiecībā uz pretgripas vakcīnu. Pieņemot, ka nākamās cilvēku gripas pandēmijas avots būs putnu gripas vīrusa celms H5N1, jāatzīmē, ka centieni izstrādāt vakcīnu pret šo vīrusa tipu nav vainagojušies spožiem panākumiem. Šķeltās vakcīnas imunogenitāte I fāzes pētījumos bija vāja: lai panāktu adekvātu imūnatbildi, tā bija jāievada atkārtoti (divreiz) un augstākās devās nekā parastā sezonālā pretgripas vakcīna, turklāt bez garantijām, ka šī imūnatbilde ir pietiekama, lai pasargātu no saslimšanas. Tāpēc tika izvirzīts priekšlikums izstrādāt pilnšūnu vakcīnu tās augstākās imunogenitātes dēļ. Speciālisti norādīja, ka vakcīnu uzkrāšana, pat ja tās ir tikai daļēji aizsargājošas, tomēr ir lietderīga, jo zinātniskie modeļi rāda, ka 30-50% populācijas imunizācija jau var apturēt infekcijas izplatīšanos.

Otrkārt, ativirālie līdzekļi. Valstīs ar labu pandēmijas plānu tiek veidoti oseltamivīra uzkrājumi. Preparāta rezerves, kas ļauj nodrošināt 20-25% iedzīvotāju, var samazināt hospitalizācijas un mirstības rādītājus attiecīgi par 67% un 53%. Tomēr, ja saslimstības rādītāji, kā tas jau bijis, sasniegs 30-35% līmeni, šie krājumi var izrādīties nepietiekami. Tāpēc oseltamivīra ražošanu plāno intensificēt. Līdztekus ir nepieciešams izstrādāt optimālu plānu preparāta loģistikai, kā arī definēt prioritārās iedzīvotāju grupas tā saņemšanai un renovēt lietošanas vadlīnijas.

Vīrusu cirkulācijas uzraudzība, neatņemama pandēmijas gatavības plāna sastāvdaļa, ir nepietiekama: ik gadu visā pasaulē tiek paņemts un analizēts aptuveni 158 000 paraugu no 600 miljoniem līdz 1,2 miljardiem iespējamo gripas gadījumu. Tas ir pārāk maz, lai iegūtu precīzu informāciju par slimības patieso izplatību.

Zinātniskie modeļi prognozē noteiktu nemedikamentozo pasākumu efektivitāti. Piemēram, robežu slēgšana ar 99% efektivitāti ietekmētu epidemioloģisko situāciju valstī; tāpat neapšaubāmi lietderīgs būtu ceļotāju skrīnings (skanēšana uz temperatūru) lidostās; skolu slēgšana jau pirmajās uzliesmojuma nedēļās būtiski samazinātu slimības izplatības tempu. Tomēr praktiska šo pasākumu realizācija dažādu (ekonomisku, sociālu u.c.) apsvērumu dēļ ir apšaubāma.

Influenza pandemic preparation - much still to be done//The Lancet Infect Dis, 2006; 6: 315.

Komentē I. Mazjānis

Pēc PVO Globālās gripas pandēmijas plāna autoru stingras pārliecības pašreiz visas pasaules iedzīvotāji (arī mēs) dzīvojam trešajā, tā dēvētajā pirmspandēmijas (trauksmes), fāzē. Mūsu, tāpat kā citu pasaules valstu, rīcībā vajadzētu būt:

  • Nacionālajai (Latvijas) gripas komisijai, kas savlaicīgi plāno, organizē, informē, apmāca un vada iedzīvotājus, žurnālistus, ārstus un pašvaldības gaidāmās gripas pandēmijas postījumu mazināšanai;
  • šīs komisijas izstrādātam (pret)gripas plānam (Gripas profilakses, ārstēšanas un tās izplatīšanās ierobežošanas plāns), kas ir izstrādāts, ņemot vērā PVO Globālās gripas epidēmijas gatavības plāna rekomendācijas, un kurā būtu jāparedz visi galvenie pretgripas pasākumi Latvijā: gripas monitorings, ziņošana un informēšana, sakaru un sabiedrības informēšanas līdzekļi, gripas profilakses pasākumi, gripas un tās komplikāciju ārstēšana; jāparedz arī gripas apkarošanas pasākumos iesaistītās un atbildīgās institūcijas, kā arī atbildīgās personas un to kontaktinformācija;
  • Latvijas iedzīvotāju, žurnālistu un ārstu Gripas, pretgripas, gripas ikgadējās epidēmijas un drīzās jaunās gripas pandēmijas gatavības, informēšanas, izglītošanas un iegūto zināšanu pārbaudes un sertifikācijas pasākumu plānam un atbildīgajām personām (arī šo personu kontaktinformācija jāpublicē internetā un citos masu saziņas līdzekļos);
  • gripas draudu trešajai fāzei adekvātu pietiekamu gripas profilakses un ārstēšanas medikamentu un vakcīnu rezervēm.

Nepieciešama visu līmeņu atbildīgo institūciju, ārstu un iedzīvotāju pastāvīga informēšana, apmācība, trenēšana un zināšanu pārbaude par gripu, ikgadējām gripas epidēmijām, putnu gripu, jauno, iespējams, visu cilvēci apdraudošo, gripas pandēmiju. Valdībai un pašvaldībām finansiāli jānodrošina augšminēto pasākumu savlaicīga veikšana.

Cik daudz zinām par mūsu pretgripas ieročiem?

Būtībā tiešu pierādījumu pretgripas vakcīnu un antivirālo līdzekļu spējai samazināt gripas pandēmijas postījumus ir ārkārtīgi maz. Jaunākās vakcīnas un antivirālie līdzekļi ir pārbaudīti tikai dažu pēdējo gadu laikā nelielos klīniskos pētījumos, kas parasti ietver veselus cilvēkus, bet ne tos, kuri reāli pakļauti gripas vīrusa ekspozīcijai.

Sistemātiska randomizētu klīnisko pētījumu analīze ļauj secināt, ka vakcinācija (gan ar inaktivētu, gan dzīvu-novājinātu vakcīnu) ir vidēji efektīva veseliem pieaugušajiem un bērniem, vecākiem par sešiem mēnešiem. Jaunāko pretgripas vakcīnas efektivitātes novērojumu analīze vecākiem cilvēkiem parāda krietni pieticīgāku efektu, nekā to pasniedz nacionālās un starptautiskās aģentūras, sevišķi, ja atbilstība starp vakcīnas un cirkulējošajiem celmiem ir vāja vai nav konstatēta. Turklāt vakcīna pret aktuālo cirkulējošo vīrusa celmu parasti agrīni pandēmijas sākumā vēl nav pieejama.

Šobrīd pieejamie antivirālie preparāti - M2 jonu kanālu inhibitori un neiraminidāzes inhibitori (NI) - nav savstarpēji salīdzināti randomizētos klīniskos pētījumos. Abi NI pārstāvji (oseltamivīrs un zanamivīrs) samazina laboratoriski apstiprinātas gripas gadījumu skaitu par 70-90%, salīdzinot ar placebo. Iepriekš veseliem pieaugušajiem NI var samazināt slimības ilgumu un smagumu, taču tikai tad, ja to lietošana uzsākta 36-48 stundu laikā no slimības sākuma (tāpēc būtiska ir ātra diagnoze!). Mazāk pētījumu ir attiecībā uz augsta riska populāciju, un pavisam maz pierādījumu par hospitalizācijas un mirstības rādītāju samazināšanos visās pacientu grupās. Minimāla ir arī antivirālo līdzekļu lietošanas pieredze pandēmijas apstākļos un putnu gripas gadījumā. Ir pieejami tikai limitēti dati par M2 kanālu inhibitoru efektivitāti pandēmijas laikā. NI ir izmēģināti atsevišķos putnu gripas gadījumos - vēlīnā slimības stadijā tie nemazināja mirstību, bet novērojumi nelielā pacientu apakšgrupā atzina par lietderīgu to agrīnu ordinēšanu. Tomēr kopumā nelielais pacientu skaits un atbilstošu pētījumu trūkums neļauj korekti novērtēt antivirālo līdzekļu efektivitāti pacientiem ar H5N1 (putnu) gripu.

Turklāt par spīti tam, ka vairāki faktori liecina, ka nākamo pandēmiju izraisīs H5N1 vīruss, nav garantiju, ka tas tomēr nebūs kāds cits vīrusa celms.

Granados A. et al. Pandemic influenza: using evidence on vaccines and antivirals for clinical decisions and policy making//Eur Respir J, 2006; 27: 661-3.

 Komentē I. Mazjānis

Diskusijas dalībnieki ir reālistiski novērtējuši specifisko vakcīnu un antivirālo līdzekļu spēju samazināt gripas pandēmijas postījumus. Jā, diemžēl jaunākās vakcīnas un antivirālie līdzekļi ir pārbaudīti tikai dažu pēdējo gadu laikā nelielos klīniskos pētījumos, kas parasti ietver veselus cilvēkus, bet ne tos, kuri reāli pirmie saslimst ar gripu. Gripas speciālistu spriedumi par vakcīnu un antivirālo līdzekļu spēju samazināt gripas pandēmijas postījumus nav zinātniski, bet spekulatīvi - tie nebalstās uz ticamiem zinātniskajiem pētījumiem (randomizētiem, dubultakliem, vairāki neatkarīgi, lielu grupu), tāpēc svārstās ļoti plašā diapazonā.

Gripas vakcīnas efektivitāte ir atkarīga no tā, cik precīzi vakcīnas antigēnu kokteiļa sastāvs atbildīs reāli cirkulējošajiem gripas vīrusa celmiem. Parasti sezonālās, aktuālās gripas vakcīnas efektivitāte ir vidēja, ap 55-65%. Jāpiekrīt ekspertiem, ka vakcīna pret aktuālo cirkulējošo gripas vīrusa celmu nebūs pieejama arī gaidāmās gripas pandēmijas sākumā, optimālā gadījumā - tikai divus trīs mēnešus pēc pandēmijas sākuma, kad būs izolēts jaunais pandēmiskais gripas vīrusa celms un zināma tā antigēnā struktūra.

Pilnīgi piekrītu ekspertiem, ka nelielais pacientu skaits un atbilstošu pētījumu trūkums neļauj korekti novērtēt antivirālo līdzekļu efektivitāti pacientiem ar H5N1 gripu. Ārstiem ir ļoti maza, t.i., gaužām nepietiekoša pieredze antivirālo līdzekļu lietošanā putnu gripas gadījumā un nav nekādas - gaidāmās gripas pandēmijas apstākļos.

Vīrusu rezistence

In vitro ir novērota cirkulējošo gripas vīrusu rezistence pret visiem specifiskajiem antivirālajiem līdzekļiem, bet šīs parādības potenciālās sekas (klīniskās un epidemioloģiskās) nav īsti skaidras.

Tā slimību kontroles un profilakses centru (CDC) izplatītie ziņojumi par ekstraordināri augstu pret M2 jonu kanālu inhibitoriem (amantadīnu un remantadīnu) rezistentu A gripas vīrusu (H3N2) izplatību izraisījuši jautājumu par to, kā vīrusu rezistence pret antivirālajiem līdzekļiem varētu ietekmēt klīniskās gripas vadlīnijas un pandēmijas taktiku.

Amantadīna reiztence aprakstīta jau drīz pēc šī preparāta parādīšanās - pagājušā gadsimta sešdesmito gadu sākumā. Rezistentie vīrusa varianti bieži (30-80% gadījumu) tika konstatēti paraugos no ar amantadīnu ārstētiem pacientiem. Tomēr populācijas pētījumos kopumā novēroja zemu primārās rezistences līmeni (1-3%) līdz pat 2003. gadam, kad rezistences incidence dramatiski pieauga Ķīnā (iespējams sakarā ar forsēto amantadīna patēriņu SARS dēļ). 2004./2005. gada gripas sezonā apmēram no 70% izolātu Ķīnā un Honkongā un gandrīz 15% izolātu ASV un Eiropā izdalīja rezistentus vīrusa variantus.

Zinātnieki cer, ka pēc līdzīga modeļa - ar plašu pārnesi sabiedrībā - neizplatīsies arī rezistence pret neiraminidāzes inhibitoriem. Atkarībā no vīrusa tipa un analīzes metodes oseltamivīra rezistenti vīrusu celmi preparāta terapijas laikā parādās 5-18% pieaugušo un mazāk nekā 1% ar cilvēka gripas vīrusu inficēto bērnu. 2003./2004. gada gripas sezonā Japānā, kur atzīmēti augstākie oseltamivīra lietošanas rādītāji pasaulē, tikai trīs H3N2 izolāti no vairāk nekā 1 100 kopienām saturēja oseltamivīra rezistences mutāciju (jaunāki dati vēl nav apkopoti).

Pēc CDC datiem, 2005./2006. gada gripas sezonā ap 96% izdalīto gripas vīrusu ASV bija A gripa un ap 99% no tiem - H3N2. Tomēr, neskatoties uz to, ka amantadīna lietošana šī iemesla dēļ netika iekļauta rekomendācijās, tas vēl nenozīmē, ka no šīs klases preparātiem nāksies attiekties. Tie bija efektīvi Honkongas gripas (1968) un Krievu gripas (1977) gadījumā. Kaut arī identisks rezistences marķieris tika konstatēts divos A gripas (H5N1) izolātos Ķīnā (2003) un vienā putnu un cilvēka gripas vīrusa H5N1 līnijā Taizemē, Vjetnamā un Kambodžā, lielākā daļa pārbaudīto pirmās un otrās līnijas izolātu, kas nesen cirkulēja Indonēzijā, Ķīnā, Mongolijā, Krievijā un Turcijā, bija amantadīna jutīgi. Turklāt arī nākamās pandēmijas izraisītājs var būt jutīgs pret šīs klases medikamentiem. Un tādā gadījumā šī ir lētāka alternatīva neiraminidāzes inhibitoriem. Tāpēc ļoti būtiska ir vīrusa genotipa analīze, lai iespējami ātri noteiktu rezistences mutācijas vīrusos.

Hayden F.G. Antiviral resistance in Inflenza Viruses - implications for management and pandemic response//NEJM, 2006; 354: 785-8.

Komentē I. Mazjānis

Ir zināms, ka rezistences dati in vitro un in vivo ir atšķirīgi. Iepriecina iespējamība, ka nākamās gripas pandēmijas laikā salīdzinoši lētais remantadīns būs pietiekami efektīvs, kā tas bija 1968. un 1977. gada gripas pandēmijās.

Daži praktiski knifi

Vēlāka vakcinācija - mazāks efekts

Tikai nedaudzos pētījumos analizēts, kā vakcīnas ievades laiks ietekmē imūnatbildes veidošanos.

Izraēlas pētījumā salīdzināti hospitalizācijas un mirstības rādītāji augsta riska pacientiem, kuriem pretgripas vakcīna tika ievadīta dažādos rudens periodos. Pētījuma grupā iekļāva 68 166 augsta riska personas vecumā no 55 gadiem, kuras vakcinētas laikā no 2003. gada oktobra līdz novembrim.

Rezultāti parādīja, ka, neskatoties uz to, ka novērojumam izvēlētie cilvēki, kas bija vakcinējušies novembra otrajā pusē (12.-25. datums) kopumā bija gados jaunāki un ar mazāku dažādu slimību spektru nekā tie, kas bija vakcinējušies oktobra sākumā (1-13. datums), pirmajā grupā hospitalizācijas rādītāji bija augstāki un stacionārā pavadīto dienu skaits sekojošās gripas sezonas laikā (decembris-marts) - lielāks. Šajā grupā bija arī augstāks kopējais (dažādu iemeslu dēļ) mirstības risks. Turklāt vēlāk - nākamajā vasarā (aprīlis-augusts) šādas atšķirības vairs netika novērotas.

Iegūtie dati liek secināt, ka valstīs, kurās maksimālo saslimstību ar gripu novēro laikā no decembra līdz marta sākumam, vakcinācija, kas veikta novembra otrajā pusē, sniedz mazāku aizsargefektu, nekā tad, ja tā veikta agrāk - oktobra sākumā. 

Chodick G. et al. Late influenza vaccination is associated with reduced effectiveness//Prev med, 2006 Jul; 43(1): 71-6.

Komentē I. Mazjānis

Pētījums vēlreiz apliecina, ka optimālais laiks vakcinācijai pret ikgadējo, sezonālo gripu ir oktobris-novembris.

 Klopidogrels inaktivē oseltamivīru

Oseltamivīrs antivirālo aktivitāti iegūst sava hidrolītiskā metabolīta - oseltamivīra karboksilāta - formā. Oseltamivīra hidrolītisko aktivizāciju katalizē karboksilesterāze 1 (HCE1). Rodailendas zinātnieku grupa novēroja, ka aknu mikrosomas strauji hidrolizē oseltamivīru, bet hidrolīze nenotiek zarnu trakta mikrosomās vai asins plazmā. Hidrolīzes rādītāji variēja starp aknu paraugiem, cieši korelējot ar HCE1 koncentrāciju. Rekombinēta HCE1 (bet ne HCE2) hidrolizēja oseltamivīru, uzrādot aknu mikrosomām līdzvērtīgus kinētiskos parametrus. Savukārt antiagreganta klopidogrela klātbūtne paraugos oseltamivīra hidrolīzi (jeb pāreju aktīvā formā) inhibēja gandrīz par 90%, ja abas šīs vielas bija vienādā daudzumā. Ņemot vērā faktu, ka oseltamivīra terapeitiskajai aktivitātei hidrolīze ir absolūti nepieciešama, oseltamivīra un klopidogrela vienlaicīga lietošana var padarīt minēto pretvīrusu līdzekli terapeitiski neaktīvu.

Šim faktam ir epidemioloģiska nozīme, jo cilvēki, kas lieto klopidogrelu, neskatoties uz oseltamivīra profilaktisku vai terapeitisku lietošanu, var saglabāt uzņēmību pret gripas vīrusa infekciju vai arī, būdami inficēti, kļūt par vīrusu avotu.

Shi D., Yang J. et al. Anti-influenza viral prodrug oseltamivir is activated by carboxylesterase HCE1 and the activation is inhibited by anti-platelet agent clopidogrel//J Pharmacol Exp Ther, 2006 sep 11 (epub).

Komentē I. Mazjānis

Veiktā pētījuma rezultāti ir praktiski ļoti svarīgi, un ārstiem tie jāņem vērā.

Pneimokoku vakcīna pret gripu? 

, saka raksta autori, un atzīmē, ka šis ir alternatīvs veids, kā vakcinēties pret gripu bez pretgripas vakcīnas.

Retrospektīvā pētījumā, lai apstiprinātu iespējamību, ka personām, kas vakcinētas ar antipneimokoku vakcīnu, novēro zemāku saslimstību ne vien ar pneimonijām, bet arī ar gripu, kopumā tika iesaistītas 450 personas (1999-2003), iekļaujot tās vienā no sekojošām grupām atkarībā no saņemtās vakcīnas veida: nevakcinēti (A); pneimokoku vakcīna 1999. gadā (B); pretgripas vakcīna katru gadu (C); pneimokoku vakcīna 1999. gadā plus pretgripas vakcīna katru gadu (D).

B grupā novēroja statistiski ticami zemāku gripas un gripai līdzīgo slimību īpatsvaru 2000. gadā, salīdzinot ar A grupu (p

Blay A. et al. Does pneumococcal vaccine reduce influenza morbidity in humans? Vaccine, 2006; Oct 6.

Komentē I. Mazjānis

Zinātnieku iegūtie dati ir vērtīgi. Personas, kuras pieder paaugstināta riska grupām, jāvakcinē vienu reizi ik pēc pieciem gadiem ar pneimokoku vakcīnu un ik gadu ar aktuālo, sezonālo gripas vakcīnu.

Par maz pošu!

300 amerikāņu aptaujas dati

nemedicīniski faktori, kas nosaka izvēli par labu pretgripas vakcīnas saņemšanai, tika identificēti ģimenes ārsta rekomendācija, ieradums (iepriekšējās vakcinācijas), pārliecība, ka pretgripas vakcīna ir droša un efektīva, iespēja saņemt vakcīnu bez maksas, kā arī neirotiskas rakstura iezīmes.

Runājot par indikācijām, 50% no aptaujātajām personām, kuras attiecināmas uz augsta riska grupu, vispār nezināja, ka ir augsta riska personas, un nebija vakcinējušās. Kopumā personu grupā ar augstu objektīvo risku vakcinācijas segums bija augstāks nekā personu grupā bez tā (attiecīgi 36% un 6% vakcinēto). Tomēr spēcīgāks faktors bija tā dēvētais subjektīvais risks (64% pret 7% bez augsta subjektīvā riska).

Autoru secinājums - pat valstīs ar labi organizētu medicīnisko aprūpi jāvelta lielāki pūliņi, lai pārliecinātu pieaugušos iedzīvotājus ar hroniskām slimībām un citas augsta riska grupas personas vakcinēties pret gripu.

 

 Brewer N. T., Hallman W. K. Subjective and objective risk as predictors of influenza vaccination during the vaccine shortage of 2004-2005//Clin Infect Dis, 2006 Dec, 43 (11): 1379-86.

 Norvēģi

Norvēģijā apmēram 900 000 cilvēku attiecināmi uz augsta riska grupu, kam indicēta pretgripas vakcinācija. 2005./2006. gada ziemā tika vakcinēti aptuveni 45% no šiem cilvēkiem (2010. gada mērķis - 75%). Tas, vai cilvēki izvēlas vakcinēties, lielā mērā atkarīgs no viņu pašu uzskatiem par šādu nepieciešamību. Mediķi tiek aicināti aktīvāk informēt iedzīvotājus par gripas bīstamību un imunizācijas iespējām. Vakcinācijas veicināšanai tiek sūtīti personīgi ielūgumi un rīkotas masu vakcinācijas dienas.

Bergsaker M. et al. Vaccination against influenza, why, for whom and which vaccine? Tidsskr Nor Laegofern, 2006 (norvēģu val.).

Komentē I. Mazjānis

Domāju, ka situācija Latvijā ir sliktāka nekā ASV un Norvēģijā. Ārstiem, īpaši ģimenes ārstiem, un žurnālistiem jāintensificē iedzīvotāju informēšana un izglītošana ar visiem masu saziņas līdzekļiem - tieši tas var glābt pacienta dzīvību.