PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Medikamentu izmantojums ārpus to indikācijām

M. Šlisers
Ja agrāk katru gadu tirgū parādījās daudz jaunu medikamentu, tad šobrīd milzīgo izmaksu un drošuma prasību dēļ oriģinālo medikamentu kompānijas izveido mazāk jaunu medikamentu. Ne mazāka nozīme šajā tendencē ir arī tam, ka pieaug ģenērisko kompāniju tirgus daļa, tāpēc kopš 20. gs. beigām katru gadu tiek reģistrēts arvien mazāk medikamentu. [1]

Ja oriģinālo medikamentu kompānijas ir iestrēgušās jaunu medikamentu iztrādē, tad viens no risinājumiem varētu būt jau reģistrētu medikamentu izmantojums citām indikācijām, proti, lietošana off-label. Jaunas indikācijas reģistrēšana maksā bargu naudu un prasa daudz laika, jo nepieciešami jauni klīniskie pētījumi u.tml., lai gan šādu iespēju farmācijas giganti ir izmantojuši (un izmantos arī turpmāk).

Katram medikamentam, kas izgājis visas klīnisko pētījumu stadijas, tiek apstiprinātas noteiktas indikācijas, pie kurām ir pierādīta tā efektivitāte un drošums. Off-label nozīmē, ka medikaments tiek lietots ārpus šāda indikāciju loka. Ārsts drīkst pacientam izrakstīt medikamentu lietošanai off-label. Turklāt, kas vienā valstī ir atļauts, citā var būt off-label. ASV Food and Drug Administration (FDA) noteikumos teikts, ka "ārstam, kas medikamentu izraksta pēc lietošanas instrukcijā nenorādītām indikācijām, ir pienākums būt labi informētam par šo medikamentu, turklāt viņam šāds izmantojums būtu jāpamato ar skaidriem, zinātniskiem datiem un jāreģistrē katra atsevišķa blakusparādība".[3] Līdzīgs princips ar off-label ir spēkā arī Latvijā un Eiropā - galvenais nosacījums ir klīniskais pamatojums. Protams, ir lielāks risks un ārsts uzņemas atbildību par iespējamām ar medikamenta lietošanu saistītām blaknēm. Vienmēr pirms šādas terapijas jāapsver ieguvumi-zaudējumi, turklāt ne mazāk svarīga ir pacienta pienācīga sagatavošana un informēšana viņam saprotamā valodā, jo iespējamas blakusparādības un slimības gaitas/prognozes pasliktināšanās. Tātad, no vienas puses, tā ir laba iespēja izmantot kādu no medikamentiem, no otras - apšaubāms drošums un ar lietošanu saistītas informācijas trūkums.

Kā rodas off-label?

Šādas terapeitiskas pieejas piemēru ir daudz, katrs gadījums būtu jāanalizē atsevišķi, taču kaut kāds vispārpieņemts skaidrojums diez vai pastāv. Varbūt šādi "atklājumi" rodas nejaušības dēļ? Varbūt otrādi - kādu no medikamentiem mērķtiecīgi izmanto tāpēc, ka labi pārzina farmakoloģiju/slimības patoģenēzi? Medikamentozā terapijā nekas nav 100% selektīvs. Piemēram, ja kāds no β blokatoriem ir selektīvs uz β1 receptoriem, tas nozīmē, ka lielākās devās vai atsevišķos gadījumos tas var iedarboties arī uz β2 recepotoriem. Citu grupu medikamenti, piemēram, pirmās paaudzes antihistamīni, tricikliskie antidepresanti, atipiskie neiroleptiķi, iedarbojas uz vairāku grupu receptoriem. Ir adrenerģiskā, holīnerģiskā, serotonīnerģiskā, dopamīnerģiskā, GABAerģiskā un citas neiromediatoru sistēmas, uz kurām medikamenti var darboties gan aktivējoši, gan kavējoši. Turklāt tas pats medikaments devas dēļ var būt kā receptoru agonists, tā arī antagonists. Tātad pēc jau zināmas informācijas par medikamenta neselektivitāti, pēc struktūras līdzībām/atšķirībām savā ziņā var prognozēt medikamenta efektu. Par lietošanu off-label ir publikācijas, rekomendācijas un algoritmi, kā ārstēt dažādas pret citiem medikamentiem rezistentas slimības, patoloģiskos stāvokļus un komplikācijas. Bieži vien lietošana off-label kalpo kā pēdējās izvēles/cerības variants. Tāpēc pirms lēmuma pieņemšanas ārstam jāstudē ar pierādījumiem pamatota medicīniskā informācija, medikamentu datubāzes, klīniskie pētījumi un pieredze.

Lietošana off-label dažādās medicīnas nozarēs

Pediatrija

Pediatrijā zāļu lietošana off-label ir ļoti bieža parādība, kam ir daudz neatrisinātu jautājumu. Ilgus gadus tika uzskatīts, ka veikt klīniskus pētījumus ar bērniem ir neētiski. Taču bērns ir indivīds 0-18 gadu vecumā, kura masa svārstās no 500 g priekšlaikus dzimušam bērnam līdz 100 kg gandrīz pilnīgi nobriedušam pusaudzim. Devas, ko aprēķina pieaugušajiem, lielākoties izriet no ķermeņa masas. Taču labi zināms, ka tādi medikamentu farmakokinētiskie parametri kā uzsūkšanās, izkliede, metabolisms un ekskrēcija bērniem var atšķirties. Īpaši būtiski to ņemt vērā jaundzimušajiem un priekšlaikus dzimušajiem, jo tādiem bērniem vēl pilnībā nav attīstījušās aknas un nieres, un tas var radīt problēmas ar zāļu metabolismu un ekskrēciju.

Pirmskolas vecuma bērniem, ņemot vērā ātrāku metabolismu, būtu nepieciešamas lielākas medikamentu devas, bet tādu lokāli uzklājamu medikamentu kā ziedes vai krēmi lietošanā jārēķinās ar trīs reizes lielāku kopējās ķermeņa virsmas/ķermeņa masas attiecību. Tāpēc medikamenta devu bērnam nebūtu pareizi vienkārši aprēķināt pēc pieaugušo tabulām. Tā kā ilgu laiku klīniskos pētījumus ar bērniem vispār neveica, informācijas par daudziem pediatrijā lietojamiem medikamentiem vienkārši trūkst. Taču tos vienalga lieto ikdienas praksē, jo nav citas izvēles. Nav arī vienota viedokļa, kas tieši ir off-label pediatrijā. Vieni uzskata, ka viss, kas neatbilst medikamenta aprakstam, proti, medikamenta deva, lietošanas biežums, pacienta vecums, svars, jau ir lietošana off-label. Citi domā, ka off-label ir informācijas/pieredzes trūkums medikamenta izmantošanā bērniem, kā arī neatbilstības starp medikamenta devu un pacienta vecumu un/vai svaru. Vēl citas kategorijas ir bērniem kontrindicētu medikamentu lietošana un lietošanas veids. Piemēram, paracetamola lietošana priekšlaikus dzimušiem bērniem (vecuma/svara neatbilstība), diklofenaks pret vēdersāpēm (indikācijas neatbilstība), morfīns un kodeīns kā analgētiķi (pilnīgs informācijas trūkums).

Problēmas ir arī par vienotu off-label lietošanu pētniecībā. Atšķirīga interpretēšana dara grūti salīdzināmus pētījumu datus, jo, piemēram, vieni pētnieki iekļauj medikamentus, kas neatbilst bērnu vecumam/svaram, citi paņem klāt vēl nepiemērotu lietošanas veidu u.tml.

Arī no seniem laikiem labi pazīstama ekstratemporāli pagatavotu medikamentu lietošana savā ziņā ir off-label, jo nav pamatīgi sagatavotas dokumentācijas, lai to atbalstītu. Maz zināms par šīs grupas farmakokinētiku, jautājums ir arī par kvalitāti. Vispār ekstratemporālo medikamentu lietošana ir maz pētīta, bet, tā kā pediatrijā tā ir populāra, varbūt būtu vērts par to painteresēties vairāk. Pētījumu dati liecina, ka slimnīcās un neonatālajā aprūpē lietošana off-label svārstās starp 10 un 65%, kamēr nereģistrētu medikamentu izrakstīšanas biežums ir 3-48%. Ambulatorajā praksē tas konstatēts attiecīgi 11-31% un 0,3-17% gadījumu. Analgētiķi un antibiotikas ir slimnīcā visplašāk ārpus indikācijām izmantotās zāļu grupas, vispopulārākie medikamenti - paracetamols, salbutamols, kofeīns un heparīns.

Daudz off-label lieto arī bērnu kardioloģijā. Primārajā veselības aprūpē no medikamentu grupām visvairāk off-label lieto antibiotikas un pretastmas līdzekļus, no lokāli uzklājamiem medikamentiem - dermatoloģiskos līdzekļus un acu pilienus. Analīze pa bērnu vecumgrupām liecina, ka visvairāk off-label medikamentu saņēmuši jaundzimušie un zīdaiņi. Tomēr šādiem pacientiem medikamenti off-label bieži lietoti kritiskā stāvoklī, kad ir nopietns apdraudējums dzīvībai. Lielā pētījumā Zviedrijā 2012 .gadā no visiem medikamentiem, ko bija saņēmuši jaundzimušie, pat 70% bija off-label, nereģistrētas un ekstratemporāli pagatavotas zāles.

Problēma ir arī medikamentu izraisītas blakusparādības. Divos perspektīvos pētījumos blakusparādību biežums off-label/nereģistrētu medikamentu lietotāju grupā bija lielāks nekā pēc indikācijām/reģistrētu medikamentu pacientu grupā. Trijos pētījumos, kur spontāni tika paziņotas blaknes, secināja, ka off-label un citi nepareizas lietošanas veidi vairāk saistīti ar blaknēm. Arī citos līdzīgos pētījumos ieguva līdzīgus rezultātus (nopietnas blaknes biežāk konstatētas off-label grupā), bet nevienā no tiem netika iegūta statistiski nozīmīga atšķīrība, tāpēc nepieciešami tālāki pētījumi. [4] Lai pārliecinātos par lietošanas off-label biežumu, pietiek aptiekā paņemt kādu pretklepus sīrupu: lietošanas instrukcijā būs rakstīts, kāda vecuma/svara bērniem, cik daudz sīrupa drīkst lietot; bieži, ja noteikta vecuma bērni tur nav norādīti, pediatri raksta to pašu sīrupu, tikai mazākās devās. Līdzīgi ir ar sūkājamām pastilām, deguna aerosoliem, pretklepus tabletēm. Zāļu ražotāji veikuši pētījumus tikai ar noteikta vecuma bērniem, tāpēc devas zāļu aprakstos norādītas tikai šāda vecuma bērniem. Ir virkne medikamentu, ko izmanto citā formā/lietošanas veidā: inhalācijās izmantojamas adrenalīna ampulas, inhalācijās lietojami dzeramie pretklepus pilieni, kā deguna pilieni lietojami acu/ausu pilieni u.c.

Onkoloģija

Ja pediatrijā lietošana off-label saistāma pārsvarā ar informācijas/klīnisku pētījumu trūkumu, tad onkoloģijā citu apsvērumu dēļ. Ķīmijterapija ir viena no nozarēm, kas strauji mainās un attīstās. Ķīmijterapijā lietojamo medikamentu klāsts ir ļoti plašs, 1990. gados klāt nākusi bioloģiskā terapija. Tā kā vēzis ir slimība, ko visbiežāk saista ar nāvi vai sliktu prognozi, bieži vien off-label kalpo pacientam kā pēdējais salmiņš, it īpaši ātri progresējošām slimībām, kad galvenais ienaidnieks ir laiks. Vēža attīstības (patoģenēzes) mehānismi (nekontrolēta šūnu dalīšanās, apoptozes inaktivācija, ātra augšana) pārsvarā ir zināmi, tāpēc citotoksisks preparāts parasti noder kā vienam, tā arī citam vēža tipam. Dažiem retākiem vēža tipiem kvalitatīva klīniska pētījuma veikšana bieži vien nav iespējama pacientu vai finanšu trūkuma dēļ. Ārstam neatliek nekas cits kā izrakstīt kādu medikamentu lietošanai off-label. [5] Pētījumā par 42 634 pacientiem ar metastātisku vēzi atklāts, ka 18% no visiem ordinētajiem medikamentiem bijuši off-label. Visvairāk medikamentu off-label saņēma prostatas vēža un olnīcu vēža pacienti. Pat 80% mielomas pacientu medikamentus lietoja off-label, bet starp pacientiem ar kolorektālo vēzi tādu bija tikai 10%. Starp biežākajiem off-label līdzekļiem bija bevacizumabs, rituksimabs un gemcitabīns.

Pētījuma kritiķi vedina domāt, ka rezultāti varētu būt citādi, jo pētījumā bija iekļauti pacienti, kas vecāki par 65 gadiem, turklāt novērtēja tikai intravenozos preparātus. Ir iespējams, ka jaunākiem pacientiem ar metastātisku vēzi šīs proporcijas būtu vēl lielākas. Cits pētījums apliecina, ka intravenozā off-label ķīmijterapija ASV veido ap 30%. [6] Tomēr šādai off-label popularitātei ir arī negatīvie aspekti. Vispirms izmaksas: ASV 23 lielāko vēža centru apvienība (National Comprehensive Cancer Network) izveidoja kompendiju ar onkologu rekomendācijām un vadlīnijām vēža terapijā, kurā atļauti noteikti off-label medikamenti, kam ir klīniski pierādīta efektivitāte. Kompendijs savā ziņā atbalsta vairākus off-label lietošanas gadījumus onkoloģijā, lai palīdzētu segt milzīgos ārstēšanas izdevumus. Iepriekš minētajā pētījumā secināja, ka no iztērētajiem 850 miljoniem ASV dolāru 150 miljoni tika iztērēti par medikamentiem, kas nav iekļauti šajā kompendijā. Ņemot vērā stingro ārstēšanas apmaksas politiku ASV, šis pētījums lika padomāt, vai nav pienācis laiks kaut ko mainīt. Turklāt šādi gadījumi atstāj negatīvu ietekmi uz pacientu rekrutēšanu klīniskajiem pētījumiem. [6; 7]

Kur vēl ir ieguvumu/zaudējumu risks? Ķīmijterapijai raksturīgas biežas un smagas blakusparādības. Varbūt pēdējā brīdī ārsts kopā ar pacientu izvēlas nedrošāku terapiju? Un vēl ārstu motivācija, ka dažos gadījumos vajadzētu apsvērt paliatīvas ārstēšanas iespējas, nevis, neņemot vērā toksiskuma riskus un liekas izmaksas, drudžaini turēties pie off-label medikamentu lietošanas? Lai atlasītu kļūdainus un varbūt ļaunprātīgus off-label lietošanas gadījumus, būtu jāsāk ar tādiem, kur ir izteikti negatīvs ieguvuma/zaudējuma risks, lielas izmaksas un liela off-label izplatība. [6]

Ginekoloģija

Ginekoloģijas prakses vēsturē pāris gadījumi liecina, ka ārstu iniciēts izmantojums off-label vēlāk ticis atzīts oficiāli. Sākumā sintētiski radītam prostaglandīna PGE1 analogam mizoprostolam apstiprināta indikācija nesteroīdo pretiekaisuma preparātu radītu čūlu ārstēšana. Taču ir zināms, ka prostaglandīni ir fizioloģiski aktīvas vielas. Pirmais ziņojums, kur minēta mizoprostola pozitīvā iedarbība dzemdniecībā un ginekoloģijā, publicēts 1987. gadā: aprakstīti divi pētījumi par mizoprostolu grūtniecības pirmajā trimestrī. Pētījumā 1993. gadā ginekologi pētīja mizoprostolu, lai veicinātu pilnīgi iznēsāta un vesela augļa dzemdības. Kad savāca pietiekami daudz zinātnisko pierādījumu, Amerikas akušieru un ginekologu asociācija 1999. gadā izdeva praktisko biļetenu par mizoprostola lietošanas rekomendācijām. 2002. gadā FDA apstiprināja mizoprostola lietošanas instrukciju par medikamenta lietošanu grūtniecības laikā. FDA atļāva lietot mizoprostolu dzemdību veicināšanai un kopā ar mifepristonu intrauterīnas grūtniecības pārtraukšanai. Lai gan medikaments ir per os tablešu veidā, klīniskā praksē to izmanto arī per rectum, intravagināli, sublingvāli vai per os kā šķīdumu. [8]

Vēl viens piemērs ginekoloģijā ir metotreksāts. Folskābes antagonistam metotreksātam kopš tā sintēzes 1947. gadā ar laiku uzkrājās daudz indikāciju. Tajos laikos, kad ķīmijterapija tikai sāka attīstīties, metotreksātu veiksmīgi izmantoja ķīmijterapijā. Vēlāk kļuva skaidrs, ka metotreksāts ir gandrīz neaizvietojams autoimūnu slimību gadījumos, arī psoriāzes ārstēšanā. Medikamentu 1980. gados sāka izmantot ārpusdzemdes grūtniecības pārtraukšanā: folskābes antagonists metrotreksāts traucē tetrahidrofolātu sintēzi, tālāk arī DNS/RNS sintēzi, tātad stiprāka citotoksiskā iedarbība izpaudīsies uz šūnām, kas ātri dalās. Šo īpašību ginekologi nepalaida garām. Embrijs ātri aug un attīstās, tas nozīmē, ka šūnas ātri dalās, tāpēc 1980. gadu sākumā, lai risinātu šo dzemdību komplikāciju, pirmo reizi izmēģināja metotreksātu. Līdz tam bija vien ķirurģiskā pieeja, kas arī šodien ir galvenais ārstēšanas veids. Jāpiebilst, ka ir salīdzinoši klīniskie pētījumi par metotreksātu un ķirurģiju ar pozitīviem rezultātiem. [9] Metotreksātu ārpus indikāciju loka izmanto gestācijas trofoblastiskām slimībām.

Glikokortikoīdi

Glikokortikoīdi ir hormoni, ko producē virsnieru garoza. Šo nelielo pāra orgānu 1865. gadā atklāja Tomass Adisons. Pagāja gandrīz 60 gadu, kamēr E. Kendals izdalīja pirmo hormonu kortizonu, par ko saņēma Nobela prēmiju. 1946. gadā kompānija Merck šo pašu hormonu jau spēja sintezēt, bet 1949. gadā Henčs kortizonu pirmoreiz ordinēja poliartrīta slimniekam. [10] Endokrīno dziedzeru hormoni glikokortikoīdi ar asinīm sasniedz un iedarbojas uz katru šūnu organismā. Būtiskākie efekti ir vielmaiņas, ūdens un minerālvielu homeostāze un iekaisumu mazinoša darbība. Ļoti plašs darbības spektrs nozīmē arī plašas blakusparādības, tomēr ārsti ir atraduši plašas iespējas glikokortikoīdu izmantošanai off-label.

Deksametazonu un betametazonu dod priekšlaikus dzimušiem bērniem, lai veicinātu plaušu attīstību un novērstu jaundzimušo hialīno membrānu slimību. Deksametazonu izmanto sieviešu dzimuma augļiem iedzimtai virsnieru hiperplāzijas prenatālai ārstēšanai, tas labi novērš pēcoperācijas slikto dūšu un vemšanu, pēcekstubācijas elpceļu tūsku, pēcanestēzijas fentanila inducētu klepu, vertigo un reiboņa simptomus Menjēra slimības gadījumā, kopā ar metilprednizolonu to izmanto intratimpāniskas injekcijas idiopātiska pēkšņa sensoneirāla kurluma ārstēšanai.

Metilprednizolonu izmanto klastera galvassāpju remdēšanai, bet prednizonu - tādu galvassāpju ārstēšanai, kas saistītas ar medikamentu pārdozēšanu. Prednizonu kopā ar metotreksātu izmanto arī pacientiem ar alopecia areata et totalis, bet atsevišķi - NSPL radītu resnās zarnas striktūru mazināšanai.

Betametazona ziedi izmanto bērnu fimozei un sievietēm akūta pēcradiācijas dermatīta mazināšanai. [11] Tātad glikokortikoīdu izmantojums ir plašs, bet noteikti jāseko līdzi glikokortikoīdu devām un medikamentu pakāpeniskai atcelšanai.

Noslēgums

Ārpus indikācijām lietojamo medikamentu saraksts ir garš: gan labi pazīstami medikamenti, kam varbūt atšķirsies devas vai lietošanas veids, gan retāk lietoti medikamenti, kas var palīdzēt retu, maz izpētītu slimību gadījumos. Lai gan šodien ir daudzas zāļu datubāzes, netrūkst klīnisku pierādījumu un pieredzes, vienmēr pirms medikamenta izrakstīšanas off-label jāpadomā par pacienta drošumu. Jāatceras, ka nepiemērots medikaments nepareizās devās var kaitēt.

Literatūra

  1. www.nature.com/nrd/journal/v6/n2/fig_tab/nrd2247_F1.html
  2. en.wikipedia.org/wiki/List_of_off-label_promotion_pharmaceutical_settlements
  3. US Food and Drug Administration. "OZ-label" and investigational use of marketed drugs, biologics, and medical devices. Guidance for institutional review boards and clinical investigators. 1998 update. Available from: www.fda.gov/oc/ohrt/irbs/default.htm. Accessed October 30, 2005.
  4. www.isdbweb.org/app/webroot/documents/file/4f9ac44139dec.pdf
  5. www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/chemotherapy/off-label-drug-use
  6. www.medscape.com/viewarticle/805748
  7. jco.ascopubs.org/content/30/6/584.full
  8. www.vitaelitera.lt/ojs/index.php/akuserija-ir-ginekologija/article/viewFile/185/184
  9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23518030
  10. www.zva.gov.lv/doc_upl/cito2008-1.pdf
  11. www.off-label.com/Drug/SearchDrugUS.cfm
Lasītākais Doctus.lv
GUNTIS KARELIS: Grūtības ir spēcīgs motivētājs

Asociētais profesors GUNTIS KARELIS, RAKUS stacionāra “Gaiļezers” Neiroloģijas un neiroķirurģijas klīnikas vadītājs, neslēpj, ka studiju gados neiroloģija šķitusi ļoti sarežģīta un neizprotama medicīnas joma. Tad nu apņēmies to atšifrēt, nevis centies izvairīties no grūtībām un izaicinājumiem.

M. Lapsa
RENĀTE HELDA: cukura diabēts pandēmijas ēnā— katastrofāls ielaisto gadījumu skaits

Renāte Helda, endokrinoloģe “Veselības centrs 4”, Siguldas slimnīcā: "Kopš 1990. gadiem neatceros tik daudz ielaistu un nolaistu cukura diabēta gadījumu. Ar citām endokrīnajām slimībām pašreiz nav tik slikti, bet sekas varbūt vēl tikai parādīsies, piemēram, laikus neizoperēti vairogdziedzera vēži, kam prognoze ir samērā laba, ja tos ārstē savlaicīgi."

R. Helda
Bioloģiskie medikamenti. Arvien biežāk izmantojam praksē

Zinātniskā revolūcija zāļu atklāšanas un produktu attīstībā biotehnoloģijā, kas notika 20. gadsimta beigās, savu uzvaras gājienu turpina arī 21. gadsimtā. Šobrīd vairāk nekā simt dažādu slimību tiek ārstētas ar biotehnoloģijas palīdzību, turklāt daudzas metodes joprojām ir galvenais atklājums medicīnā. Bioloģisko līdzekļu lietošana strauji paplašinājusies, tos izmanto, piemēram, onkoloģijā, autoimūnu traucējumu, iekaisuma slimību ārstēšanā.

L. Henke, S. Purviņa
Liels traumu risks brīvdienu skrējējiem

Gandrīz puse no visiem brīvdienu skrējējiem (skrējēji, kas to dara neprofesionāli, brīvajā laikā) gūst traumas, galvenokārt saistībā ar ceļiem, ikriem vai Ahileja cīpslām, un riska līmenis ir vienlīdz augsts neatkarīgi no skrējēja vecuma, dzimuma vai skriešanas pieredzes.

Doctus
SANAD II pētījums par valproāta vs. levetiracetāma efektivitāti un izmaksu ieguvumu salīdzinājumu

Valproāts ir pirmās līnijas zāļviela, lai ārstētu pacientus ar jaunatklātu idiopātisku, ģeneralizētu vai grūti klasificējamu epilepsiju. Izņēmums ir sievietes reproduktīvā vecumā potenciālā teratogēnā efekta dēļ. Levetiracetāms tiek izrakstīts arvien biežāk šai pacientu populācijai, neskaitoties uz pierādījumu trūkumu par tā efektivitāti un izmaksu ieguvumiem salīdzinājumā ar valproātu.

Doctus