PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Bēta blokatori mūsdienās. No universālas terapijas līdz mērķtiecīgai izvēlei

D. Upīte–Vulāne
Bēta blokatori mūsdienās. No universālas terapijas līdz mērķtiecīgai izvēlei
Magnific
Sirds un asinsvadu slimības joprojām ir galvenais saslimstības un mirstības cēlonis visā pasaulē, radot ievērojamu slogu gan veselības aprūpes sistēmai, gan sabiedrības ekonomikai kopumā. Šajā kontekstā bēta adrenoreceptoru blokatori (turpmāk — bēta blokatori, BB) ir viens no nozīmīgākajiem atklājumiem 20. gadsimta kardiovaskulārajā farmakoloģijā.

Kopš to ieviešanas klīniskajā praksē vairāk nekā pirms sešdesmit gadiem šī medikamentu grupa ir piedzīvojusi ievērojamu evolūciju. Rakstā trīs daļās padziļinātāk ielūkosimies ne tikai BB vēsturiskajā izcelsmē, bet arī izskatīsim to indikācijas, atšķirības un nozīmi mūsdienu kardioloģijā.

Ieskats bēta blokatoru attīstības vēsturē

Bēta blokatoru vēsture ir cieši saistīta ar izpratni par simpātiskās nervu sistēmas un kateholamīnu ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu. Pagrieziena punkts šajā jomā bija 1948. gads, kad amerikāņu farmakologs Reimonds Alkvists (Raymond Ahlquist) publicēja savu fundamentālo pētījumu, kurā pirmo reizi iedalīja adrenerģiskos receptorus divos atšķirīgos tipos — alfa (α) un bēta (β). [1] Viņš pierādīja, ka α receptoru stimulācija izraisa vazokonstrikciju, savukārt β2 receptoru aktivācija palielina miokarda kontraktilitāti un paātrina sirdsdarbību, kā arī izraisa vazodi­latāciju noteiktos asinsvados.

Balstoties uz Alkvista teoriju, 1950. gadu beigās un 1960. gadu sākumā skotu ārsts un farmakologs sers Džeimss Bleks (Sir James Black) uzsāka mērķtiecīgu darbu pie tādu molekulu sintezēšanas, kas spētu bloķēt β receptorus, tādējādi samazinot miokarda skābekļa patēriņu un pasargājot sirdi no pārmērīgas kateholamīnu stimulācijas. 1962. gadā tika radīts pronetalols, kas drīz vien tika aizstāts ar propranololu (1964. gadā) — pirmo klīniski veiksmīgo neselektīvo bēta blokatoru. [2]

Propranolola ieviešana klīniskajā prakse radīja revolūciju stenokardijas un aritmiju ārstēšanā, un par šo atklājumu Dž. Bleks 1988. gadā saņēma Nobela prēmiju medicīnā. [3]

Vēsturiski bēta blokatoru klīniskā evolūcija ir piedzīvojusi paradoksālu transformāciju. Sākotnēji to negatīvā inotropā efekta dēļ šī medikamentu grupa tika uzskatīta par stingri kontrindicētu pacientiem ar sirds mazspēju.

Tomēr 20. gadsimta septiņdesmi­tajos gados F. Vāgšteina (F. Waagstein) pētījumi un tiem sekojošie lielie randomizētie klīniskie pētījumi, piemēram, CIBIS-II un MERIT-HF, radīja fundamentālu paradigmas maiņu. Tie pierādīja, ka ilgstoša simpātiskās nervu sis­tēmas hiperaktivitātes inhibīcija ne tikai uzlabo sirds funkciju, bet arī ievērojami samazina mirstību pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. [4; 5] Līdzās hroniskai sirds mazspējai un koronārai sirds slimībai BB ir neatņemama sastāvdaļa arī dažādu aritmiju un strukturālu sirds slimību ārstēšanā.

Bēta blokatoru iedalījums

Lai izprastu bēta blokatoru vietu mūsdienu klīniskajās vadlīnijās un to spe­cifisko lietojumu dažādām pacientu grupām, ir svarīgi izprast to darbības mehānismu un molekulāro heterogenitāti. Bēta blokatori nav viendabīga medikamentu grupa — tie ievērojami atšķiras pēc to afinitātes pret specifiskiem adrenerģiskajiem receptoriem, lipofilitātes, iekšējās simpatomimētiskās aktivitātes (ISA) un papildus vazodilatējošām īpašībām. Klīniskajā praksē BB klasificē pēc to selektivitātes un papildus farmakodinamiskajiem efektiem.

Neselektīvie BB

Šīs grupas medikamenti (piem., propranolols, nadolols, sotalols) vienādā mērā bloķē gan β1, gan β2 receptorus. Lai gan β1 blokāde nodrošina nepieciešamo kardiālo efektu, vienlaicīga β2 receptoru inhibīcija var izraisīt nevēlamas blaknes, kā, piemēram, bronhospazmas (pacientiem ar reaktīvām elpceļu slimībām) un perifēro asinsvadu vazokonstrikciju, kas izpaužas kā aukstas ekstremitātes vai pastiprināts Reino fenomens. Neraugo­ties uz to, neselektīvajiem BB ir būtiska nozīme specifiskās indikācijās. 

Kardioselektīvie BB

Šīs grupas medikamentiem (piem., biso­prolols, metoprolols, atenolols) raksturīga augstāka afinitāte pret β1 receptoriem. Kardioselektivitāte padara šos medikamentus ievērojami drošākus pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) un perifēro artēriju slimību. Ir būtiski piebilst, ka kardioselektivitāte ir devas atkarīga parādība — palielinot devu, selektivitāte mazinās, un medikaments sāk bloķēt arī β2 receptorus. [6] Viens no šīs grupas medikamentiem ar ļoti augstu β1 selektivitāti ir bisoprolols, kas izskaidro tā labo panesamību un plašo lietojumu klīniskajā praksē.

BB ar vazodilatējošām īpašībām

Tie var būt gan neselektīvi (karvedilols, labetalols), gan kardioselektīvi (nebivolols), taču to kopīgā iezīme ir spēja izraisīt perifēru vazodilatāciju, izmantojot atšķirīgus mehānismus.

Piemēram, karvedilols vienlaikus blo­ķē gan β1/β2 receptorus, gan alfa–1 (α) adre­nerģiskos receptorus. α1 blokāde izraisa asinsvadu paplašināšanos, samazinot perifēro pretestību (pēcslodzi), kā arī šim medikamentam piemīt izteiktas antioksidatīvas īpašības. [7] Savukārt nebivololam piemīt visaugstākā β1 selektivitāte, un tas vienlaikus aktivizē arī β3 receptorus endotēlijā, veicinot L–arginīna/slāpekļa oksīda (NO) ceļa aktivāciju. Tas ne tikai samazina asinsspiedienu vazodilatācijas dēļ, bet arī nod­rošina labvēlīgāku metabolisko profilu (neietekmē glikozes un lipīdu metabolismu) un retāk izraisa seksuālo disfunkciju. [8]

BB ar iekšējo simpatomimētisko aktivitāti (ISA)

Dažiem BB (piemēram, pindololam, acebutololam) piemīt spēja ne tikai bloķēt adrenoreceptorus, bet vienlaikus arī pašiem tos daļēji stimulēt (darboties kā parciāliem agonistiem). Vēsturiski tika uzskatīts, ka šie preparāti retāk izraisa smagu bradikardiju, tomēr mūsdienu klīniskie pētījumi skaidri parāda, ka ISA klātbūtne nesniedz kardioprotektīvu efektu. BB ar ISA neuzlabo mirstības rādītājus pēc miokarda infarkta vai sirds mazspējas gadījumā, tādēļ to lietošana mūsdienu kardioloģijā nav aktuāla. [9]

Iedalījums pēc farmakokinētiskajām īpašībām

Tas nosaka medikamenta iekļūšanu audos, metabolismu un biežākās blaknes. Izšķir lipofīlos, hidrofīlos un ambifīlos BB.

  • Lipofīlie BB (propranolols, metoprolols, karvedilols) labi uzsūcas no kuņģa–zarnu trakta, intensīvi metabolizējas aknās (caur citohroma P450 sistēmu, īpaši CYP2D6) un viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Tas nodrošina centrālu simpātisko inhi­bīciju, taču var izraisīt CNS blaknes: miega traucējumus, murgus, letarģiju vai depresijas epizodes. [6]
  • Hidrofīlie BB (atenolols, nadolols) slikti šķērso hematoencefālisko barjeru (mazāk CNS blakņu), un tie primāri tiek izvadīti caur nierēm neizmainītā veidā. Šiem preparātiem ir ilgāks pussabrukšanas periods (nadololam tas var sasniegt pat 20—24 stundas), bet to deva ir jāpielāgo pacientiem ar nieru mazspēju. [10]
  • Ambifīlie BB (bisoprolols) — piemīt gan hidrofīlas, gan hidrofobas īpašības. Bisoprolols aptuveni 50 % apmērā metabolizējas aknās, un 50 % tiek izvadīti caur nierēm. Tas samazina devas pielāgošanas nepieciešamību vieglas un vidēji smagas orgānu disfunkcijas gadījumā un nodrošina stabilu koncentrāciju asins plazmā ar zemu CNS blakņu risku. [11]

Klīniskajā praksē biežāk izmantotie bēta blokatori Latvijā Klīniskajā praksē biežāk izmantotie bēta blokatori Latvijā
Tabula
Klīniskajā praksē biežāk izmantotie bēta blokatori Latvijā

Šo farmakoloģisko īpašību izpratne palīdz racionāli izvēlēties medikamentu konkrētam pacientam konkrētā situācijā. Taču jāatceras, ka vadlīniju ieteikumi galvenokārt balstās nevis uz BB grupu kopumā, bet gan uz atsevišķu preparātu (piemēram, bisoprolola, karvedilola, metoprolola sukcināta) pētījumos pierādīto efektivitāti. Klīniskajā praksē Latvijā biežāk izmantoto BB (kopsavilkums atspoguļots tabulā). Jāatceras, ka visiem BB kopīgās absolūtās kontrindikācijas ir smaga simptomātiska bradikardija (< 50 sit./min miera stāvoklī pirms zāļu sākšanas), augstas pakāpes (II un III) atrioventri­kulārā blokāde bez elektrokardiostimulatora un kardiogēns šoks. Neselektīvajiem BB (karvedilols, nadolols, propranolols) absolūta kontrindikācija ir smaga bronhiālā astma vai izteikti reaktīvi elpceļi.

Nākotnes perspektīvas un personalizētā medicīna

Lai gan BB klīniskajā praksē tiek izmantoti jau vairāk nekā pusgadsimtu, pētījumi par to optimizāciju nav apstājušies. Mūsdienu medicīnas virzība uz augstu precizitāti prasa detalizētu izpratni par to, kā­pēc dažādi pacienti ar identiskām klīniskām diagnozēm un vienādām zāļu devām demonstrē krasi atšķirīgus efektivitātes rādītājus un blakusparādību profilus. Atbildes uz šiem jautājumiem meklējamas farmakoģenētikā un jaunu zāļu formu attīstībā. BB terapeitiskā efektivitāte ir būtiski atkarīga no pacienta ģenētiskā koda, īpaši aknu enzīmu un pašu adrenerģisko receptoru gēnu polimorfismiem.

Lielākā daļa lipofīlo un ambifīlo BB (metoprolols, karvedilols, propranolols, timolols un daļēji bisoprolols) aknās tiek pakļauti oksidatīvam metabolismam caur citohroma P450 sistēmu, galvenokārt CYP2D6 izoenzīmu. Ģenētiskās mutācijas dēļ populācijā pastāv liela enzīma aktivitātes variabilitāte. Svarīgi būtu identificēt “ultra–ātros” metabolizētājus, kuru standartdevas nenodrošina pietiekamu sirdsdarbības frekvences kontroli, un “lēnos” metabolizētājus, kuriem jau no mazām metoprolola devām zāļu koncentrācija plazmā pieaug 3 līdz 10 reizes, izraisot smagu bradikardiju, letarģiju un hipotensiju. [12] Eiropas un Ziemeļamerikas populācijās aptuveni 5—10 % iedzīvotāju ir lēnie metabolizētāji. [12; 13] Nākotnes klīniskajā praksē, iespējams, varētu integrēt ātru ģenētisko testēšanu pirms ilgtermiņa BB nozīmēšanas.

Vairāki pētījumi (tostarp apakšanalīzes no lieliem sirds mazspējas pētījumiem) ir atklājuši saistību starp β1 un β2 un receptoru gēnu viena nukleotīda polimorfismiem un klīnisko iznākumu. Piemēram, pacienti ar noteiktu ADRB1 Arg389Gly polimorfismu demonstrē ievērojami labāku kreisā kambara funkcijas uzlabošanos, reaģējot uz karvedilolu vai bisoprololu, nekā pacienti ar citiem genotipiem. [14] Šī atziņa bruģē ceļu individualizētai BB izvēlei sirds mazspējas pacientiem, mazinot nevajadzīgas polifarmācijas riskus tiem, kuri bioloģiski nespēs gūt labumu no konkrētās molekulas.

Vēl viens būtisks nākotnes (un daļēji jau tagadnes) attīstības virziens ir vērsts uz pacientu līdzestības uzlabošanu. Pie­mēram, sekundārajā kardiovaskulārajā profilaksē un rezistentas hipertensijas ārstēšanā arvien plašāk tiek izman­totas fiksētu devu kombinācijas jeb polypills.

Ja vienā kapsulā integrē BB (piemēram, bisoprololu), AKE inhibitoru vai ARB, kalcija kanālu blokatoru un/vai statīnu, samazinās ikdienas tablešu skaits no četrām vai piecām uz vienu tableti. Tas ievērojami uzlabo pacientu līdzestību, un arī ilgtermiņa klīniskie iznākumi (kardiovaskulārā mirstība) ievērojami uzlabojas. [15]

Ātrā tempā attīstās arī viedo tehno­loģiju atbalsts. Digitālo veselības platformu, telemedicīnas rīku un valkājamo sensoru (piemēram, Apple Watch, Garmin ar EKG un nepārtrauktu sirdsdarbības monitorēšanu) izplatība ļauj klīnicistiem drošāk un agresīvāk titrēt medikamentu devas ambulatorajā praksē. Iespējams, perspektīvā būs iespējams reāllaikā identificēt bradikardijas vai tahikardijas epizodes un pielāgot medikamenta devu bez nepieciešamības pacientam fiziski apmeklēt ārsta kabinetu.

Noslēgumā

Atskatoties uz BB vairāk nekā 60 gadu ilgo pastāvēšanas vēsturi un to vietu pēdējo gadu klīniskajās vadlīnijās, var secināt, ka šī medikamentu grupa ir izturējusi laika pārbaudi, taču tās izmantošana ir kļuvusi ievērojami niansētāka. BB joprojām ir dzīvību glābjoša pamata terapijas sastāvdaļa pacientiem ar sirds mazspēju ar samazinātu izsviedes frakciju, kā arī būtisks antiangināls līdzeklis stabilas stenokardijas un ritmu/frekvenci kontrolējošs aģents priekškambaru fibrilācijas un citu aritmiju gadījumā. 

BB preparātu heterogenitāte nosaka klīnisko lēmumu — ārstam ir fundamentāli jāsaprot atšķirība starp nese­lektīviem, kardioselektīviem un vazo­dilatējošiem BB, kas nosaka dažādu medikamentu lietojumu dažādās klīniskajās situācijās un dažādām pacientu grupām. Mūsdienu straujās zinātnes attīstības rezultātā perspektīvā iespējama arī jaunu BB indikāciju atklāšana un pierādīšana. 

Jau Doctus decembra žurnālā lasiet raksta turpinājumu — bēta blokatoru šī brīža nozīme dažādās kardioloģiskajās vadlīnijās. Raksta trešajā daļā tiks sniegts apskats par bēta blokatoru ordinēšanas izaicinājumiem gados jauniem pacientiem, kā arī zāļu grupas lietojumu ārpus kardioloģiskajām indikācijām mūsdienu medicīnā.

Literatūra

  1. Ahlquist, R. P. (1948). A study of the adrenotropic receptors. American Journal of Physiology-Legacy Content, 153(3), 586-600.
  2. Black, J. W., Crowther, A. F., Shanks, R. G., Smith, L. H., & Dornhorst, A. C. (1964). A new adrenergic beta-receptor antagonist. The Lancet, 283(7342), 1080-1081.
  3. Stapleton, M. P. (1997). Sir James Black and propranolol. Texas Heart Institute Journal, 24(4), 336-342.
  4. Waagstein, F., Hjalmarson, A., Varnauskas, E., & Mutshnik, I. (1975). Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. British Heart Journal, 37(10), 1022–1036.
  5. Hjalmarson, A., Goldstein, S., Fagerberg, B., et al. (2000). Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA, 283(10), 1295-1302.
  6. Frishman, W. H. (2013). Beta-adrenergic blockers: A 50-year historical perspective. American Journal of Therapeutics, 20(5), 559-573.
  7. Poole-Wilson, P. A., Swedberg, K., Cleland, J. G., et al. (2003). Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. The Lancet, 362(9377), 7-13.
  8. Moen, M. D., & Wagstaff, A. J. (2006). Nebivolol: a review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. Drugs, 66(10), 1389-1409.
  9. Cruickshank, J. M. (2010). The Clinical Role of Beta-blockers in Cardiovascular Disease. Springer.
  10. Ackerman, M. J., Priori, S. G., Willems, S., et al. (2011). HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Europace, 13(8), 1077-1109.
  11. Leopold, G. (1986). Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8(Suppl 11), S16-S20.
  12. Bijl, M. J., Visser, L. E., van Schaik, R. H., et al. (2009). Genetic variation in the CYP2D6 gene is associated with a lower heart rate in patients treated with metoprolol. Pharmacogenetics and Genomics, 19(5), 381-387.
  13. Zineh, I., & Pacanowski, M. A. (2011). Pharmacogenomics in the assessment of therapeutic risks versus benefits: inside the United States Food and Drug Administration. Pharmacotherapy, 31(8), 729-735.
  14. Liggett, S. B., Mialet-Perez, J., Thaneemit-Chen, S., et al. (2006). A polymorphism within a conserved β1-adrenergic receptor motif alters cardiac function and β-blocker response in human heart failure. Proceedings of the National Academy of Sciences, 103(30), 11288-11293.
  15. Castellano, J. M., Fuster, V., & Oliva, B. (2022). Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. New England Journal of Medicine, 387, 967-977.