2. tipa cukura diabēta ārstēšanas aktualitātes

Slimības prognoze

HbA1c līmenis diagnozes noteikšanas brīdī ir ļoti nozīmīgs faktors, kas liecina par slimības turpmāko norisi. Būtiski ir ievērot - jo augstāks HbA1c līmenis diagnozes noteikšanas brīdī, jo slimības progresija būs straujāka. Pētījumos ir pierādīts: ja 50 gadu vecumā tiek diagnosticēts dekompensēts 2. tipa cukura diabēts, tad paredzamais dzīves ilgums  varētu  samazināties vidēji par septiņiem līdz 15 gadiem.

2. tipa cukura diabēts vienmēr saistīts ar asinsvadu komplikācijām makro- un mikrovaskulārajos asinsvados.Tas jāņem vērā, sākot 2.tipa diabēta pacientu ārstēšnu.

Ārstēšanas principi

2. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšana ir komplicēta un neviennozīmīga. No vienas puses - pakāpeniska ārstniecisko pasākumu papildināšana, vadoties pēc algoritmiem un izstrādātajām vadlīnijām, no otras puses - ārstēšanai jābūt individuālai, jāņem vērā slimības stadija, glikēmiskā profila īpatnības. Lai sasniegtu labus diabēta kompensācijas rezultātus, Starptautiskā Diabēta federācija (IDF) rekomendē desmit soļus individualizētai pacientu ārstēšanai.

Desmit soļi

1. Laba diabēta kontrole definēta kā HbA1c

2. Papildus parastajai cukura līmeņa paškontrolei kontrolēt HbA1c ik pēc trim mēnešiem.

3. Intensīvi ārstēt hiperglikēmiju, dislipidēmiju un hipertensiju, lai pacienti pēc iespējas ātrāk sasniegtu normālu šo rādītāju kompensāciju.

4. Pirmo reizi diagnosticējot cukura diabētu, veikt detalizētu apmācību, ja iespējams - specializētā cukura diabēta apmācības nodaļā.

5. Ārstēšanai jābūt patofizioloģiskai, ņemot vērā insulīna rezistenci.

6. Pacienti jāārstē tik intensīvi, lai mērķa kompensāciju HbA1c

7. Ja pēc trīs mēnešu ārstēšanas mērķa HbA1c nav

8. Kombinētu antidiabētisku terapiju vai insulīnu sākt nekavējoties diagnozes noteikšanas brīdī, ja HbA1c > 9%.

9. Perorālo pretdiabēta līdzekļu kombinācijā izmantot vairākus līdzekļus ar dažādu papildinošu darbības mehānismu.

10. Īstenot multi- un starpdisciplināru komandas darbu. Sekmēt lielāku patstāvību un atbildības uzņemšanos no pacientu puses, lai savlaicīgi atpa zī tu blakus slimības un hroniskas komplikācijas. Motivēt pacientu izvirzīt individuālus mērķus un tos sasniegt pacienta un ārsta kopdarbībā.

2. tipa diabēta ārstēšanā joprojām aktuāls ir ārstēšanas algoritms pa soļiem.

Pamata terapija neatkarīgi no slimības stadijas ir nemedikamentozās ārstēšanas metodes - uztura rekomendācija, svara samazināšana un fiziskā aktivitāte, kas prasa detalizētu apmācību un pacienta motivāciju.

Perorālās terapijas iespējas

Monoterapija un kombinētā terapija

Ja pacientam pēc trīs mēnešu dzīves stila izmaiņām uztura un fiziskās aktivitātes apmācības HbA1c vēl joprojām > 7%, tad jāizvēlas metformīns kā monoterapija (pēc jaunajām vadlīnijām metformīna terapiju var sākt jau diagnozes noteikšanas brīdī). Ja glikozes vielmaiņa neuzlabojas, jāsāk kombinētā terapija. Papildus metformīnam var tikt pievienoti sulfanilurea preparāti vai glitazoni.

Triplterapija

Metformīna nepanesības gadījumā nozīmē sulfanilurea preperātus un/vai  glitazonus. Ja vēl nav sasniegta atbilstīga glikēmijas kontrole, var izvēlēties tripl­terapiju - metformīns, sulfanilurea un glitazoni vai gliptīni (DPP-4 inhibitori, GLP1 analogi).

Insulīna pievienošana

Nākamais solis ir bazālā vai prandiālā insulīna pievienošana, iespējams, atstājot arī kādu no perorālajiem medikamentiem. Ja tas nedod adekvātu glikēmijas kontroli, tad nepieciešama pastāvīga insulīna terapija. Jaunie antidiabētiskie medikamenti (piemēram, gliptīni) var tikt pievienoti dažādās 2. tipa diabēta fāzēs. Arī insulīna terapiju var sākt agrīnās 2. tipa diabēta stadijās.

2. tipa cukura diabēta terapija ir vairāk nekā tikai paaugstināta cukura līmeņa kontrole. Būtiska ir medikamentoza četru pamatparametru terapija, t. i., HbA1c, asinsspiediena, lipīdu spektra uzlabošana un ārstēšana ar trombocītu antiagregantiem. Jaunākajos datos aspirīna lietošana primārajā profilaksē netiek vērtēta kritiski. Tomēr pētījumos nav pierādīta nozīmīga kardiovaskulārā riska samazināšana, ilgstoši lietojot aspirīnu.

Antihiperglikēmiskās medikamentozās terapijas efekti

Antihiperglikēmiskās terapijas pamatefekts - optimizējot glikozes līmeni asinīs, tiek mazināta iespēja rasties vēlīnām, hroniskām mikrovaskulārajām komplikācijām. Retinopātijas, nefropātijas un neiropātijas rašanās iespēja mazinās pat līdz 70%.

Makrovaskulāro komplikāciju attīstībā, to skaitā arī mirstības mazināšanā, glikozes līmeņa optimizēšanai ir mazāka ietekme. Pēdējo gadu pētījumos [ACCORD, ADVANCE un VADT] tika pierādīts - intensificēta antidiabētiskas terapijas sākšana 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar stāžu virs astoņiem gadiem nedeva vēlamo ātro efektu makrovaskulāro komplikācija mazināšanā. Turpretī pacientiem ar tikko sākušos diabētu makrovaskulāro komplikāciju rašanās iespēja ievērojami mazinās, ja intensīvi tiek uzlabota glikēmijas kontrole. STENO un UKPDS pētījumos skaidri tika pierādīta adekvātas antihiperglikēmiskās terapijas labvēlīgā ietekme gan mikro-, gan makrovaskulāro notikumu mazināšanā.

Perorālie medikamenti

Biguanīdi (metformīns)

Metformīns samazina glikozes produkciju aknās un, aktivējot adenozīnmonofosfātproteīnkināzi (AMPK), palielina glikozes uzņemšanu muskuļos, tādējādi uzlabojot glikozes homeostāzi. Tipiskā gadījumā metformīns samazina HbA1c līmeni vidēji par 1,5%. Biežākās blakusparādības - caureja un meteorisms. Tās var tikt reducētas, lēni titrējot  metformīna devu. Sākot 500 mg lietošanu pēc vienas ēdienreizes un nedēļā palielinot devu par 500 mg, pakāpeniski sasniedzot 1000 mg divas reizes dienā. Lietojot metformīnu, jāseko nieru funkcijai. Pacientiem ar GFĀ  65 gadiem ar seruma kreatinīna līmeni > 1,2 mg/dl metformīna lietošana jāpārtrauc.

Ņemot vērā metformīna iedarbības profilu un daudzos pozitīvos pētījumu rezultātus, metformīns ir pirmās izvēles preparāts, sākot ārstēšanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Sulfanilurea preparāti

Šie preparāti stimulē insulīna sekrēciju, ietekmējot ATP - atkarīgos kālija kanālus. Nozīmīgākā blakusparādība - paaugstināts hipoglikēmiju risks. Šie preparāti HbA1c līmeni vidēji samazina par 1-2%. Ja optimālu glikēmijas kontroli nevar sasniegt ar vidējām šo preparātu devām, tad tālāka devas palielināšana līdz maksimālajam līmenim dos nenozīmīgu glikēmijas līmeņa pazeminājumu.

Jaunos pētījumos pierādīts, ka sulfanilurea lietošanai pirms pirmā insulta un to lietošanai akūtu sirds notikumu laikā ir pozitīvs efekts īslaicīgā 2. tipa cukura diabēta prognozē. ADVANCE pētījumā pierādīts - gliklazīdam ir relatīvi mazāks hipoglikēmiju un svara pieauguma risks. Vairākumam sulfanilureapreparātu 50-85% gadījumu ir renāla eliminācija. Tāpēc jāņem vērā bioloģiski aktīvu metabolītu kumulācijas bīstamība un, vēlākais, ja GFĀ

Pētījumā ar glimepirīdu tika kon­statēts, ka tas palielina plazmas adiponektīna līmeni, it īpaši pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar zemu adiponektīna līmeni, tādējādi tieši sekmējot ABL-holesterīna līmeņa palielināšanos un uzlabojot insulīna jutību perifērajos audos.

Glinīdi

Tie ir sulfanilurea preparātu derivāti, prandiālie īslaicīgas darbības insulīna sekrēcijas stimulētāji. To priekšrocība ir fleksibilitāte attiecībā uz ēdiena uzņemšanu. Repaglinīdam ir ļoti īss pusizvades periods, proti, 0,5-2 h, un tas tiek metabolizēts aknās un izvadīts biliāri. Devas samazināšana jāapsver, ja GFĀ

Alfa-glikozidāzes inhibitori

Preparāts akarboze samazina oligosaharīdu šķelšanos zarnās. Tādējādi tiek palēnināta vienkāršo ogļhidrātu veidošanās un uzsūkšanās resnajās zarnās. Akarboze netiek eliminēta caur nierēm, tāpēc to var lietot pacienti ar vieglu nieru mazspēju. Akarboze ir mazāk potenta par metformīnu, samazina HbA1c par 0,5-0,8%. Biežākā blakusparādība ir flatulence. Latvijā ir aptieku tīklā, bet nav kompensējamo zāļu sarakstā.

Glitazoni

Glitazoni ir preparāti, kas uzlabo insulīna jutību audos. Pašlaik Latvijas tirgū pieejamie ir rosiglitazons un pioglitazons. To darbība saistīta ar nukleārajiem PPAR-gamma receptoriem, regulējot ap 100 dažādas aktīvas efektorsubstances. Rezultātā uzlabojas insulīna iedarbība aknās, skeleta muskulatūrā un taukaudos. Notiek taukaudu diferencēšanās, kas rada metabolās un endokrīnās aktivitātes izmaiņas. Nedaudz mazinās viscerālo un pieaug subkutāno tauku daudzums. Šo preparātu lietošanas rezultātā jārēķinās ar nelielu svara pieaugumu. Pēdējos divos gados aktīvi tiek diskutēts par glitazonu blakusparādībām, to ietekmi uz kardivaskulāro risku.

RECORD 4000 pacientu pētījumā tika pierādīts, ka rosiglitazons ne pa aug sti na kardiovaskulāro risku pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. PROactive pētījumā piedalījās 5000 2. tipa cukura diabēta pacientu ar makrovaskulārām komplikācijām (miokarda infarkts, apopleksija, koronāra intervence, perifēro asinsvadu slimība). Tika pierādīts - piaglitazons nozīmīgi samazina kardiovaskulāro risku miokarda infarkta un apopleksijas grupā.

PERISCOPE pētījumā tika salīdzināta pioglitazona un glimepirīda ietekme uz koronāro asinsriti. Pioglitazons ievērojami samazināja ateromas lielumu koronārajos asinsvados. Secinājums: pioglitazona lietošana ir nozīmīga sekundārajā kardiovaskulārajā profilaksē pacientiem ar otrā tipa cukura daibētu.

Glitazonu lietošanas blakusparādības ir svara pieaugums, apakšstilbu tūska. Kontrindikācijas - sirds nepietiekamība un aknu funkcijas traucējumi. Pioglitazons un rosiglitazons tiek ekskluzīvi metabolizēti aknās, tos var lietot ierobežotas nieru funkcijas gadījumā. Deva jāreducē, ja GFĀ

Inkretīni, gliptīni

Šobrīd pazīstamākās preparātu grupas ir GLP-1 (Glucakagon like peptide-I ) un GIP (glukoze-dependend insulinotropic peptide). Abi tiek producēti un secernēti tievajās zarnās (GLP-1 ileum un GIP duodenā). Abi inkretīni stimulē   insulīna  sekrēciju aizkuņģa dziedzera b-šūnās un samazina glikagona sekrēciju a-šūnās paaugstinātas glikēmijas apstākļos. GLP- 1 darbojas dažas minūtes, pēc tam to ātri sašķeļ un inaktivē DPP-4 (dipetil-1-peptidāze-4).

No 1970. gada bija zināms, ka 2. tipa diabēta pacientiem ir samazināta un palēnināta pēcmaltītes insulīna sekrēcija, kā arī paaugstināts glikagona līmenis pēc maltītes. Inkretīni atbild par 60% insulīna sekrēcijas pēc maltītes. GLP-1 iedarbība uz insulīna sekrēciju atkarīga no glikēmijas līmeņa, un tā sekrēcija pārtraucas, ja glikēmija ir normāla. Hipoglikēmijas risks, lietojot GLP-1 preparātus, ir ļoti zems. Turklāt GLP-1 nomāc glikagona produkciju, kas ir insulīna antagonists, stimulē glikoneoģenēzi aknās, palēnina kuņģa iztukšošanos, izmaina apetīti un mazina uztura uzņemšanu. Biežākās blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, kas mazinās desmit dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākuma. Preparāts plaši tiek lietots ASV. GLP-1 preparāts - eksendīna analogs, eksenatīds, kura substance pirmo reizi tika ekstrahēta no ķirzakas Gila Lissert siekalām. Eksenatīdam ir GLP-1 līdzīga darbība, tas jāinjicē divas reizes dienā subkutāni, perorālās formas nav. Preparāts ir pieejams Latvijas tirgū, bet pagaidām pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu netiek kompensēts.

DPP-4 inhibitori - gliptīni

Alternatīva ārstēšana ir DPP-4 inhibitori - gliptīni. Preparāti ir tablešu formā, lietojami reizi dienā - gan patstāvīgi, gan kombinācijā ar citiem perorāliem medikamentiem, pieejami Eiropas tirgū. Latvijā preparātu Januvia (sitagliptīns) ir iespējams iegādāties, bet tas nav iekļauts kompensējamo medikamentu sarakstā.

Gliptīnu deva jāsamazina, ja ir ierobežota nieru funkcija un GFĀ ir

Lietojot GLP-1 un DPP-4 inhibitorus, kā blakusparādību konstatē nedaudz paaugstinātus pankreatīta rādītājus, kas gan atbilst vispārējiem novērotajiem pankreatīta rādītājiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Reta blakusparādība ir kutāns vaskulīts.

Jāatceras, ka, kombinējot divus līdz trīs antidiabētiskos medikamentus, HbA1c samazinās ne vairāk kā par 2-3%. Pēdējos gados cukura diabēta ārstēšanā iekļautas vairākas jaunas medikamentu grupas. No vienas puses, tas paver inovatīvas un reizē savlaicīgas un efektīvas terapijas konsekvences, no otras puses - kļūst arvien grūtāk sabalansēt individuālu, adekvātu terapiju. Jārēķinās ar to, ka daudzi jauno medikamentu dati ir izpētes stadijā un ārstēšanas paradigmas var mainīties.

Insulīna terapija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu

Pēc jaunā ADA /EASD 2. tipa diabēta ārstēšanas algoritma insulīna terapiju var pievienot, ja adekvātu glikēmijas kontroli HbA1c > 9% nevar sasniegt ar diētu un metformīnu vien. Insulīna terapijas sākumā ir vairākas iespējas:

• perorālajai terapijai pievienot pagarinātas darbības (bazālo) insulīnu (vienu vai vairākas reizes dienā);
• perorālā terapija turpinās vai arī tiek atcelta un tiek pievienots miksētais insulīns (vienu vai vairākas reizes dienā) vai īsas darbības (prandiālais) insulīns pirms ēdienreizēm plus bazālais insulīns vienu vai divas reizes dienā, t.s. konvencionālā insulīna terapija;
• perorālā terapija turpinās, tiek pievienots prandiālais insulīns pirms pamata ēdienreizēm, t.s. suplementārā insulīna terapija, kuras mērķis ir samazināt glikotoksicitāti, atslogot ß-šūnas, radīt pamatu ilglaicīgai kompensācijai. Metodi var izmantot četras līdz sešas nedēļas;
• perorālā terapija tiek pārtraukta un tiek sākta insulīna terapija, prandiālais insulīns pirms ēdienreizēm un bazālais insulīns vienu vai divas reizes dienā, regulāra glikēmijas kontrole un insulīna devu adaptācija glikēmijai un uzturam (intensificēta insulīna terapija). Šim insulīna terapijas veidam nepieciešama detalizēta apmācība.

Insulīna terapijas izvēlē jāņem vērā:

• individuālās pacienta vielmaiņas un kāda glikēmija ir paaugstināta (tukšā dūšā vai pēc ēdienreizes);
• pacienta dzīves stils un personiskās iespējas.

Tiek izvēlēta katram pacientam atbilstīga ārstēšanas stratēģija ar prandiālo un/vai bazālo insulīnu, izvērtējot katra in sulī na kinētiku, drošību. Ne vienmēr pacients ir psiholoģiski gatavs sākt insulīna injekcijas. Insulīna terapijas sākumā arī injekciju skaits ir nozīmīgs faktors.

Izvērtējot pacientu datus, piemēram, Vācijā no 2000. līdz 2007. gadam tika salīdzināti divi bazālās substitūcijas veidi. Pirmais, kad orālai antidiabētiskai terapijai kā bazālo insulīnu pievienoja pagarinātas darbības analogo insulīnu (levemir, lantus), un otrais, kad perorālai antidiabētiskai terapijai kā bazālo substitūciju pievienoja NPH tipa insulīnu (Humulīns NPH, Protofāns HM, Insuman Basale). Ievērojami labāka diabēta kompensācija bija pirmajā gadījumā, kad bazālajai substitūcijai tika pievienots garas darbības analogais insulīns (levemir, lantus).

Šobrīd, sākot insulīna terapiju, dominē princips: perorālie antidiabētiskie preparāti un bazālais insulīns pirms gulētiešanas. Šādu insulīna terapijas veidu vēlāk nepieciešamības gadījumā ir vieglāk intensificēt: pievienot prandiālo insulīnu pirms ēdienreizēm vai pāriet uz miksēto insulīnu terapiju vienu vai divas reizes dienā.

Insulīna terapijas stratēģiju evolūcija

Insulīna terapijas stratēģijas mainās līdz ar insulīna preparātu attīstību. Ja 2000. gadā 2. tipa diabēta pacientiem, kam bija nepieciešama insulīna terapija, dominēja miksētie insulīni divas reizes dienā, tad 2009. gadā šāda segmenta pacientu terapija bija orālie antidiabētiskie medikamenti plus garas darbības analogais insulīns pirms gulētiešanas.

Pirmo reizi sākot insulīna terapiju, ārstam ir vieglāk motivēt pacientu insulīna injicēšanai reizi dienā nekā veikt vairākas insulīna injekcijas. Ir pierādīts, ka pēc injekciju sākšanas pacientam ir vieglāk pāriet uz intensificētāku insulīna terapiju.

Insulīnterapija 2. tipa diabēta pacientiem jāsāk laikus, jo:

• bieži 2.tipa cukura diabētu diagnosticē tikai pēc septiņiem astoņiem gadiem, kad attīstījies jau izteikts endogēnā insulīna deficīts un ir hroniskas komplikācijas;
• insulīna terapija uzlabo diabēta kontroli un aizkavē tā progresēšanu, saudzē b- šūnas;
• insulīna terapija mazina kardiovaskulāro risku, mazinās iekaisums, uzlabojas endotēlija funkcija, samazinās dislipidēmija un hiperkoagulācija;
• mazinās insulīna rezistence.