Sirds ir metaboliski ļoti aktīvs orgāns. Kardiālas patoloģijas gadījumā aizvien lielāku nozīmi iegūst medikamenti, kas ne tikai ietekmē hemodinamiku, bet ir mērķēti tieši uz miokarda metabolismu (trimetazidīns, ranolazīns, meldonijs), organisma metabolismu ar kardioprotektīvu efektu (SGLT2 inhibitori, GLP1 receptoru agonisti, metformīns, statīni), kas ir hemodinamiski neitrāli. Šajā rakstā tiks aplūkoti sirds metabolisma pamati un sniegts ieskats par šo medikamentu darbības mehānismu un indikācijām.
Sirds metabolisms
Sirds ir viens no metaboliski aktīvākajiem orgāniem cilvēka organismā. Lai nodrošinātu nepārtrauktu sirds saraušanos un asiņu cirkulāciju, miokardam nepieciešama nepārtraukta adenozīntrifosfāta (ATP) sintēze. Pieauguša cilvēka sirds diennaktī hidrolizē aptuveni 6 kg ATP, tādēļ enerģijas ražošanai nepieciešama ļoti efektīva un elastīga substrātu izmantošanas sistēma. Galvenais ATP avots kardiomiocītos ir mitohondriālā oksidatīvā fosforilācija, kas nodrošina vairāk nekā 95 % no kopējās enerģijas produkcijas, savukārt glikolīze rada tikai nelielu daļu.
Miokards spēj izmantot dažādus enerģijas substrātus — taukskābes, glikozi, laktātu, ketonvielas un aminoskābes.
Veselā sirdī dominē taukskābju β–oksidācija, kas nodrošina aptuveni 50—70 % no nepieciešamās enerģijas, savukārt glikozes un laktāta oksidācija nodrošina 20—40 %.
Ketonvielas un aminoskābes normālos apstākļos dod relatīvi nelielu ieguldījumu enerģijas metabolismā. [1]
Sirds enerģijas metabolisma pamatprincipi
Sirds metabolisma galvenais uzdevums ir nodrošināt nepārtrauktu ATP sintēzi atbilstoši miokarda funkcionālajām vajadzībām. ATP nepieciešams miofibrillu kontrakcijai, jonu sūkņu darbībai un intracelulārās homeostāzes uzturēšanai. Kardiomiocīti satur lielu daudzumu mitohondriju, kas aizņem aptuveni 30 % no šūnas tilpuma, uzsverot oksidatīvā metabolisma centrālo nozīmi. [2]
Galvenie metabolisma ceļi ietver:
- taukskābju β–oksidāciju,
- glikolīzi un glikozes oksidāciju,
- ketonvielu metabolismu,
- aminoskābju oksidāciju,
- trikarbonskābju ciklu (Krebsa ciklu),
- oksidatīvo fosforilāciju mitohondrijos.
Taukskābju metabolisms
Pieauguša cilvēka veselā sirdī taukskābes ir primārais enerģijas avots. Tās tiek piegādātas miokardam kā brīvās taukskābes, kas saistītas ar albumīnu, vai arī no triglicerīdu hidrolīzes lipoproteīnos. Taukskābju uzņemšanā piedalās transportproteīni CD36 un FATP (taukskābju transporta proteīni jeb fatty acid transport proteins). [1]
Taukskābes citoplazmā tiek aktivētas līdz acil–CoA un ar karnitīna transporta sistēmas palīdzību nonāk mitohondrijos. Galvenais regulējošais enzīms ir karnitīna palmitoiltransferāze–1 (CPT–1). Mitohondrijos notiek β–oksidācija, kuras rezultātā veidojas acetil–CoA, NADH un FADH2, kas tālāk tiek izmantoti Krebsa ciklā un elektronu transporta ķēdē ATP sintēzei. [2]
Lai gan taukskābju oksidācija rada lielu ATP daudzumu, šis process patērē vairāk skābekļa nekā glikozes oksidācija, tādēļ hipoksijas vai išēmijas apstākļos sirds pārslēdzas uz glikozes metabolismu. [3]
Glikozes metabolisms
Glikoze ir otrs nozīmīgākais enerģijas substrāts miokardā. Tā tiek transportēta šūnā galvenokārt ar GLUT1 (glikozes transportieris, 1. tips) un GLUT4 (glikozes transportieris, 4. tips) transportieriem. GLUT4 aktivitāti stimulē insulīns un fiziskā slodze. [4] Glikozes metabolisms ietver:
- glikolīzi citoplazmā,
- piruvāta transportu uz mitohondrijiem,
- piruvāta oksidāciju par acetil–CoA,
- ATP sintēzi oksidatīvās fosforilācijas ceļā.
Išēmijas laikā glikolīze kļūst īpaši svarīga, jo tā spēj nodrošināt ATP arī anaerobos apstākļos. Tomēr ilgstoša anaerobā glikolīze izraisa laktāta uzkrāšanos un intracelulāru acidozi, kas samazina kontraktilitāti. [3]
Ketonvielu metabolisms
Ketonvielas — β–hidroksibutirāts un acetoacetāts — normālos apstākļos nodrošina relatīvi nelielu daļu miokarda enerģijas vajadzību, taču badošanās, cukura diabēta vai sirds mazspējas gadījumā to nozīme pieaug. Ketonvielas kardiomiocītos tiek pārveidotas par acetil–CoA un izmantotas Krebsa ciklā. Daži pētījumi liecina, ka ketonvielas ir energoefektīvāks substrāts nekā taukskābes, jo ATP sintēzei nepieciešams mazāks skābekļa patēriņš. [5]
Mitohondriju nozīme
Mitohondriji ir centrālais sirds enerģijas metabolisma elements. Tajos notiek β–oksidācija, Krebsa cikls, oksidatīvā fosforilācija un reaktīvo skābekļa formu (ROS) veidošanās.
Mitohondriju disfunkcija ir centrāls sirds mazspējas patoģenēzes elements. Raksturīga ir samazināta oksidatīvā fosforilācija, pastiprināta reaktīvo skābekļa formu veidošanās un traucēta kalcija homeostāze. Šīs izmaiņas veicina oksidatīvo stresu, iekaisumu un kardiomiocītu bojāeju. [6]
Vesela sirds spēj pielāgot substrātu izmantošanu atkarībā no fizioloģiskajiem apstākļiem. Šo spēju sauc par metabolisko “pielāgošanos”. Piemēram:
- badošanās laikā palielinās taukskābju un ketonvielu izmantošana;
- fiziskas slodzes laikā pieaug glikozes patēriņš;
- išēmijas laikā dominē anaerobā glikolīze. [1]
Sirds mazspējas gadījumā metaboliskā pielāgošanās jeb elastība samazinās, un rodas enerģijas deficīts, kas pasliktina kontraktilitāti. [2]
Sirds metabolisms patoloģijā
Sirds mazspēja
Sirds mazspējas gadījumā samazinās taukskābju oksidācija un pieaug atkarība no glikozes metabolisma. Vēlākās stadijās samazinās arī glikozes oksidācija, attīstoties vispārējam enerģijas deficītam. [2]
Cukura diabēts
2. tipa cukura diabēta gadījumā palielinās taukskābju oksidācija un samazinās glikozes izmantošana, kas izraisa metabolisko neefektivitāti un lipotoksicitāti. [4]
Išēmija
Miokarda išēmijas laikā skābekļa trūkuma dēļ samazinās oksidatīvā fosforilācija un pieaug anaerobā glikolīze. Tas izraisa ATP samazināšanos un laktāta uzkrāšanos. [4]
Sirds metaboliskie medikamenti
Pie šīs grupas var pieskaitīt medikamentus, kas tieši iedarbojas uz sirds metabolismu, samazinot skābekļa patēriņu. Mūsu praksē biežāk lietotie ir trimetazidīns, ranolazīns un meldonijs.
Trimetazidīns
Trimetazidīns (turpmāk TMZ) ir kardioprotektīvs medikaments, kas skābekļa trūkuma apstākļos samazina brīvo taukskābju β oksidāciju. Brīvās taukskābes kopumā var nodrošināt vairāk enerģijas, bet šajā procesā vairāk nepieciešams skābeklis. Samazināta skābekļa apstākļos metabolisms pārvirzās uz vēl intensīvāku taukskābju un mazāku glikozes izmantošanu un līdz ar to lielāku skābekļa patēriņu, kas rezultējas ar laktātu uzkrāšanos. [7]
TMZ selektīvi inhibē garo ķēžu 3 ketoacil–koenzīma A tiolāzi (LC3–KAT), kā rezultātā samazinās taukskābju oksidācija un enerģijas ražošanas pārvirzīšanās, izmantojot glikozi, un šajā procesā ir mazāks skābekļa patēriņš, mazāk uzkrājas brīvie skābekļa radikāļi, samazinās acidoze, kalcija jonu uzkrāšanās, notiek membrānas stabilizācija. [7]
TMZ tiek nozīmēts praksē galvenokārt stenokardijas simptomu mazināšanai. Piemēram, randomizētā pētījumā TMZ pievienošana metoprololam, salīdzinot ar metoprololu monoterapijā, pēc 12 nedēļām samazināja stenokardijas sāpju biežumu un intensitāti, nitrātu lietošanu, slodzes testā laiku līdz izmaiņām EKG (ST depresijas), slodzes toleranci. [8]
Sirds mazspējas ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju gadījumā metaanalīzē pierādīta loma NYHA funkcionālās klases, sešu minūšu iešanas testa rezultātu, dzīves kvalitātes uzlabošanā, sirds mazspējas hospitalizācijas un kardiovaskulārās mirstības mazināšanā, lai gan pārsvarā pētījumi bijuši ar mazu pacientu skaitu un ar salīdzinoši īsu apsekošanas termiņu (vidēji seši mēneši).
2020. gadā divkārtnepārredzamā randomizētā daudzcentru pētījumā, kurā iekļauti > 6000 pacientu pēc perkutānas koronāras intervences ar mediāno apsekošanas laiku 47,5 mēneši tādos ilgtermiņa rezultātos kā mirstības, miokarda infarkta atkārtošanās un lielo kardiovaskulāro notikumu rādītājiem, trimetazidīns nepierādīja efektivitāti šo notikumu samazināšanā. [9]
Eiropas kardiologu asociācijas (ESC) 2023. gada hroniska koronārā sindroma pārvaldības vadlīnijās TMZ kā IIb klases indikācija minēta stenokardijas simptomu kontrolē pacientiem, kuri ir simptomātiski, neskatoties uz pirmās klases medikamentu (bēta blokatori, kalcija kanāla blokatori) lietošanu. [10]
Nozīmējot TMZ, būtu jāatceras par drošību — to nenozīmēt pacientiem ar Parkinsona slimību un uzmanīgi vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Ja pacientam parādās ekstrapiramidāli simptomi, trīce, vertigo, medikaments ir jāatceļ. [11]
Ranolazīns
Vēsturiski tika uzskatīts, ka ranolazīna antianginālais efekts saistīts ar tā spēju līdzīgi kā trimetazidīnam pārvirzīt ATP ražošanu no taukskābju oksidācijas uz glikozes oksidāciju. Tomēr šī mehānisma teorija nav izrādījusies pamatota.
Ranolazīna darbības mehānisma pamatā ir vēlo Na+ kanālu bloķēšana. Išēmijas laikā palielinās Na+ ieplūšana caur vēlīnajiem Na+ kanāliem, palielinās tā intracelulārā koncentrācija, un caur Na+/Ca2+ apmaiņas procesu notiek Ca2+ uzkrāšanās, kā rezultātā palielinās diastoliskais spiediens, samazinās sieniņas iestiepjamība un tiek nospiesti intramiokardiālie asinsvadi, vēl vairāk provocējot išēmiju.
Ranolazīns, bloķējot vēlīnos Na+ kanālus, samazina intracelulāro Na+ un tā rezultātā arī Ca2+ uzkrāšanos un diastolisko spiedienu miokardā.
Ranolazīns pacientiem pēc akūta koronāra sindroma bez ST elevācijām, kad pievienots pie standarta terapijas, samazina atkārtotu išēmiju biežumu, stenokardijas progresiju, uzlabo slodzes toleranci. Lielo kardiovaskulāro notikumu samazināšanā, kā miokarda infarkts, kardiovaskulāra nāve, tas nav pierādījis efektivitāti. [12]
Mikrovaskulāras stenokardijas (kas izpaužas kā miokarda išēmija, kas ir strukturālo un funkcionālo izmaiņu koronārajā mikrovaskulatūrā vai arteriolu vazokonstrikcijā izraisīta) terapija pamatā ir medikamentoza, kas ietver bēta blokatorus, kalcija kanāla blokatorus, angiotenzīna konvertāzes inhibitorus un ranolazīnu. Ranolazīns kombinācijā ar amlodipīnu šiem pacientiem pierādīja nozīmīgu uzlabojumu slodzes tolerances ilgumā, salīdzinot ar amlodipīnu monoterapijā. [10]
Ranolazīns rekomendēts kā IIa klases indikācija slodzes stenokardijas gadījumā pacientiem, kuriem saglabājas sūdzības, lietojot bēta blokatorus un kalcija kanāla blokatorus, vai pirmās rindas kombinācija atsevišķām pacientu grupām, piemēram, vazospastiskas un mikrovaskulāras stenokardijas gadījumā. [10]
Ranolazīnam piemīt arī antiaritmiskas īpašības. Tas ir pētīts gan kambaru tahiaritmiju, gan paroksismālas ātriju fibrilācijas gadījumā.
Bet ranolazīns nepierādīja efektivitāti pacientiem, kuriem implantēts ICD; nebija novērojams, ka tas aizkavētu pirmreizēju kambaru ritmu traucējumu sākumu. Analizējot pacientu grupas, ranolazīns parādīja efektivitāti kambaru ritma traucējumu atkārtošanās biežumā. Grupas, kurām šis efekts tika pierādīts, bija pacienti ar implantētu kardiovertera defibrilatoru (CRT–D), kreisās kājiņas blokādi, pacienti, kuri ranolazīnu saņēma monoterapijā, bet ne ar rētaudiem saistītās tahiaritmijās. [13]
Ranolazīns varētu būtu rekomendējams pacientiem ar garā QT sindromu 3. tipu (LQT3). LQT3 gadījumā parasti mutācija ir SCN5A gēnā, kas saistīta ar vēlīnajiem Na+ kanāliem, pastiprinot Na+ ieplūdi un pagarinot darbības potenciālu un QT segmentu. Tas ir mazāk efektīvs kā pirmās izvēles medikaments meksikletīns. Kā iespējamā indikācija LQT3 gadījumā ranolazīns minēts arī 2022. gada ESC kambaru aritmiju un pēkšņas kardiālas nāves profilakses vadlīnijās, bet kā standarta rekomendācija kambaru ritma traucējumos tas netiek norādīts. [14]
Meldonijs
Meldonijs darbojas kā γ–butirobetaīna hidrolāzes inhibitors, kas samazina karnitīna sintēzi un absorbciju zarnās. Tā rezultātā tiek samazināta taukskābju β–oksidācija un notiek glikolīzes aktivācija, kam ir antiišēmisks un kardioprotektīvs efekts.
Meldonijs galvenokārt sākotnēji izstrādāts kā antiišēmisks līdzeklis stenokardijas simptomu ārstēšanā, kā arī akūta miokarda infarkta gadījumā. Tomēr trūkst pārliecinošu pierādījumu lielo kardiovaskulāro notikumu samazināšanā. Preklīniskos un nelielos klīniskos pētījumos arī aprakstīti potenciāli neiroprotektīvi, anksiolītiski un antidepresīvi efekti. Iespējams, nozīme varētu būt arī alkohola abstinences mazināšanā.
2016. gadā meldonijs tika iekļauts aizliegto vielu sarakstā sporta medicīnā, lai gan pārliecinošu datu par snieguma uzlabojumu nav.
Standarta deva meldonijam būtu 500—1000 mg sadalīti 1—3 devās, kursa veidā, pārskatot lietošanas nepieciešamību. [15]
Meldonijs šobrīd nav iekļauts ESC vai Amerikas vadlīnijās, jo pašlaik trūkst pārliecinošu lielu randomizētu pētījumu. Tomēr mūsu praksē tas savu vietu ir stabili ieņēmis jau gadu desmitiem, un klīniskā praktiskā pieredze liecina, ka meldonijam ir sava būtiska nozīme ikdienas praksē.
Metabolismu modulējošie medikamenti ar kardioprotektīvu darbību
Vielmaiņu traucējumi un sirds–asinsvadu slimības ir kopums, ko mēdz dēvēt par kardiometaboliskām slimībām, kas veido cieši saistītu patofizioloģisku spektru, kurā insulīna rezistence, hronisks iekaisums, endotēlija disfunkcija un aterogēna dislipidēmija veicina progresējošu sirds un asinsvadu bojājumu. Tradicionāli glikozes līmeni pazeminošo medikamentu galvenais mērķis bija glikēmijas kontrole, tomēr pēdējās desmitgadēs uzkrātie dati liecina, ka atsevišķām zāļu grupām piemīt neatkarīga kardioprotektīva darbība. Šie medikamenti ietekmē enerģijas metabolismu, oksidatīvo stresu, miokarda remodelāciju un iekaisuma mediatoru aktivitāti, tādējādi samazinot kardiovaskulāro notikumu risku. [16]
Metformīns un enerģijas metabolisms
Metformīns joprojām ir pirmās izvēles medikaments 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā, un tā kardioprotektīvā iedarbība tiek saistīta ar AMP aktivētās proteīnkināzes (AMPK) aktivāciju. Šis mehānisms samazina aknu glikoneoģenēzi, uzlabo perifēro insulīna jutību un samazina oksidatīvo stresu. [17]
Eksperimentālie dati liecina, ka metformīns uzlabo endotēlija funkciju, samazina miokarda hipertrofiju un ierobežo iekaisuma mediatoru aktivāciju. Lai gan jaunākās zāļu grupas demonstrē izteiktākus kardiovaskulāros ieguvumus, metformīns saglabā nozīmīgu lomu kombinētā kardiometaboliskā terapijā. [18]
Pretiekaisuma un antioksidatīvie mehānismi
Daudzu metabolismu modulējošo medikamentu kardioprotektīvā iedarbība ir saistīta ar sistēmiska iekaisuma mazināšanu. Hronisks iekaisums ir viens no centrālajiem aterosklerozes un sirds mazspējas patoģenēzes mehānismiem. SGLT2 inhibitori un GLP1 receptoru agonisti samazina iekaisuma citokīnu, piemēram, IL6 un TNFα, ekspresiju, vienlaikus uzlabojot mitohondriju funkciju. [19]
Oksidatīvā stresa samazināšana uzlabo endotēlija slāpekļa oksīda sintēzi un samazina miokarda šūnu bojājumu. Šie mehānismi var būt īpaši svarīgi pacientiem ar progresējošu aterosklerozi, hronisku nieru slimību un sirds mazspēju. [20]
SGLT2 inhibitoru kardioprotektīvā darbība
SGLT2 inhibitori, piemēram, empagliflozīns un dapagliflozīns, sākotnēji tika izstrādāti 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, taču klīniskie pētījumi pierādīja to nozīmīgo ietekmi uz kardiovaskulārajiem iznākumiem. Šīs zāles samazina glikozes reabsorbciju nieru proksimālajos kanāliņos, veicinot glikozūriju un samazinot glikēmiju neatkarīgi no insulīna darbības. Vienlaikus tiek samazināts intravaskulārais tilpums, uzlabota nieru hemodinamika un mazināts oksidatīvais stress. [21]
Papildus glikozes līmeņa kontrolei SGLT2 inhibitori uzlabo miokarda enerģētisko metabolismu, veicinot ketonvielu izmantošanu kā efektīvāku enerģijas substrātu. Tiek uzskatīts, ka šis mehānisms samazina miokarda skābekļa patēriņu un uzlabo kreisā kambara funkciju. Turklāt novērota iekaisuma citokīnu samazināšanās un antifibrotiska iedarbība, kas ir īpaši nozīmīga sirds mazspējas pacientiem. [22]
Randomizētie pētījumi DAPA-HF un EMPEROR-Reduced apliecināja, ka SGLT2 inhibitori samazina hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ un kardiovaskulāro mirstību arī pacientiem bez cukura diabēta.
Tas liecina par šo medikamentu plašāku metaboliski–kardiālu iedarbību, kas pārsniedz glikozes kontroles robežas. [23]
GLP1 receptoru agonisti
GLP1 receptoru agonisti, tostarp liraglutīds, semaglutīds un dulaglutīds, imitē endogēnā inkretīna GLP1 darbību, stimulējot glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju, samazinot glikagona izdali un palēninot kuņģa iztukšošanos. Šīs zāles efektīvi samazina ķermeņa masu un uzlabo insulīna jutību, kas ir būtiski aterosklerotisko komplikāciju profilaksē. [24]
GLP1 receptoru agonisti demonstrē antiaterosklerotisku iedarbību, samazinot endotēlija iekaisumu, oksidatīvo stresu un monocītu adhēziju asinsvadu sieniņā. Pētījumi liecina, ka šie medikamenti stabilizē aterosklerotiskās plātnītes un samazina trombogēno potenciālu. Klīniskajos pētījumos novērots būtisks miokarda infarkta un insulta riska samazinājums. [25]
Papildus metaboliskajiem ieguvumiem GLP1 receptoru agonisti var uzlabot endotēlija funkciju un samazināt sistēmisku iekaisumu, tādējādi ietekmējot agrīnos aterosklerozes patoģenēzes mehānismus. Šie efekti ir īpaši nozīmīgi pacientiem ar aptaukošanos un metabolisko sindromu. [26]
Statīni un lipīdu homeostāzes modulācija
Statīni ir viena no visvairāk pētītajām kardioprotektīvo medikamentu grupām. Tie inhibē HMG–CoA reduktāzi, samazinot holesterīna sintēzi aknās un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) koncentrāciju plazmā. ZBL holesterīna samazinājums tieši korelē ar aterosklerotisku notikumu riska mazināšanos. [27]
Papildus lipīdu līmeni pazeminošai darbībai statīniem piemīt pleiotropi efekti, tostarp endotēlija funkcijas uzlabošana, iekaisuma mazināšana un aterosklerotisko plātnīšu stabilizācija. Samazinoties CRO koncentrācijai un oksidatīvajam stresam, uzlabojas asinsvadu elastība un samazinās trombotisku komplikāciju risks. [28]
Jaunākās lipīdu metabolismu ietekmējošās terapijas, piemēram, PCSK9 inhibitori un inklisirāns, demonstrē vēl izteiktāku ZBL holesterīna samazinājumu un papildu kardiovaskulāru ieguvumu augsta riska pacientiem. [29]
Personalizēta kardiometaboliskā terapija
Mūsdienu kardioloģijā arvien lielāka nozīme tiek piešķirta personalizētai pieejai, izvēloties terapiju atbilstoši pacienta metabolisma profilam, nieru funkcijai, aptaukošanās pakāpei un sirds mazspējas fenotipam. SGLT2 inhibitoru un GLP1 receptoru agonistu kombinācija var nodrošināt sinerģisku iedarbību, vienlaikus samazinot gan aterosklerotisku notikumu, gan sirds mazspējas risku. [30]
Biomarķieru un genomikas attīstība nākotnē varētu ļaut precīzāk identificēt pacientus, kuri gūs vislielāko labumu no konkrētas metabolismu modulējošas terapijas. Tāpat pieaug interese par kombinētām terapijām, kas vienlaikus ietekmē glikozes, lipīdu un iekaisuma ceļus. [31]
