PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

2. tipa cukura diabēta medikamentoza ārstēšana

S. Broka, I. Stoma
2. tipa cukura diabēta medikamentoza ārstēšana
2. tipa cukura diabēts ir hroniska vielmaiņas slimība, ko raksturo insulīna rezistences sindroms un traucēta insulīna sekrēcija no bēta šūnām vai arī abu šo faktoru kombinācija. Raksturīgākā pazīme ir hroniska hiperglikēmija, kas ir arī galvenais cēlonis cukura diabēta vēlīno komplikāciju attīstībai. Cukura diabēts joprojām ir galvenais akluma, hroniskas nieru mazspējas, netraumatisku apakšējo ekstremitāšu amputāciju cēlonis diabēta pacientiem.

Starptautiskās Cukura diabēta federācijas dati liecina, ka 2013. gadā pasaulē ar cukura diabētu slimoja 382 miljoni cilvēku. Latvijā 2013. gadā  - apmēram 80 000 cilvēku. [1]

Dzīvesveida pārmaiņas ir pamatu pamats cukura diabēta gadījumā, ko iesaka daudzas starptautiskās vadlīnijas. Tās nozīmē uztura principu ievērošanu, regulāras fiziskas aktivitātes, ķermeņa masas samazināšanu, un tikai tad, ja netiek sasniegts glikētā hemoglobīna (HbA1c) mērķis < 7%, tiek sākta farmakoloģiska ārstēšana. Šobrīd cukura diabēta ārstēšanā izmanto daudzas medikamentu grupas, kas īsumā raksturotas šajā rakstā.

Biguanīdi

Biguanīdi - fenformīns, buformīns, metformīns. Šobrīd pasaulē no biguanīdiem lieto tikai metformīnu, jo fenformīna un buformīna lietošana tika aizliegta augstā laktātacidozes un līdz ar to mirstības riska dēļ.

Metformīna darbības pamatā ir trīs mehānismi, un visos galvenā ir adenozīnmonofosfātproteīnkināzes (AMPK) aktivācija, kas paaugstina celulārā AMP līmeni. Tas izskaidro metformīna pleijotropo darbību.

Pirmkārt, metformīns samazina glikozes absorbciju gastrointestinālajā traktā. Aktivējot AMPK enterocītos, metformīns bloķē nātrija-glikozes kotransporta proteīnu (SGLT1) uz enterocīta virsmas, neļaujot glikozei uzsūkties enterocītos. Tādējādi tas paaugstina osmotisko spiedienu zarnu lūmenā, kas vienlaikus ir arī biežākais blakņu cēlonis, lietojot metformīnu.

Otrkārt, metformīns samazina glikoneoģenēzi aknās. Metformīns caur organisko katjonu transportieri 1 (OCT1) inhibē mitohondriju respiratorās ķēdes kompleksu I, savukārt tas aktivē AMPK. AMPK inhibē enzīmus fosfoenolpiruvāta karboksikināzi (PEPCK) un glikozes-6-fosfatāzi (G-6-P-āze), kas nomāc gliko-neoģenēzi (skat. 1. attēlu). [20]

Metformīna darbības mehānisms Metformīna darbības mehānisms
1. attēls
Metformīna darbības mehānisms

OCT1 nozīme pierādīta 2007. gada pētījumā uz pelēm. Peļu hepatocītos, kur tika samazināts OCT1 daudzums, metformīna efekts ievērojami samazinājās, glikoneoģenēze netika samazināta. Pelēm, kam bija OCT1 absolūts deficīts, metformīna glikozi mazinošais efekts netika novērots nemaz. [4]

Treškārt, metformīns palielina insulīna jutību perifērajos audos, aktivējot AMPK mērķaudos, tas pastiprina insulīna receptoru jutību un veicina glikozes transportproteīna GLUT4 migrāciju uz šūnas virsmu. Tas veicina glikozes asimilāciju šūnā (skat. 2. attēlu). Lai aktivētu AMPK, nepieciešama fosforilizācija specifiskā tirozīna atliekā.

AMPK aktivācija muskuļos AMPK aktivācija muskuļos
2. attēls
AMPK aktivācija muskuļos

Metformīna spēja aktivēt AMPK ietekmē arī taukskābju sintēzi - to mazinot. AMPK inaktivē enzīmu HMG-CoA reduktāzi, kavējot mevalonāta veidošanos, tas tālāk kavē holesterīna veidošanos. Rezultātā metformīns kavē lipīdu uzkrāšanos šūnā (skat. 3. attēlu).

AMPK iedarbība  uz taukskābju sintēzi AMPK iedarbība  uz taukskābju sintēzi
3. attēls
AMPK iedarbība uz taukskābju sintēzi

Pēc starptautiskām vadlīnijām metformīns ir pirmās izvēles medikaments īpaši pacientiem ar palielinātu svaru. [2] Nereti var izraisīt vēdera pūšanos, šķidru vēdera izeju, tāpēc sākumposmā svarīgi devu pakāpeniski titrēt. Metformīns neizraisa hipoglikēmijas, svara pieaugumu, neveicina apetīti. Tā kā medikamenta eliminācija notiek caur nierēm [19], ir svarīgi regulāri kontrolēt nieru funkciju, sevišķi, ja GFĀ zem 60 ml/min. [14] Uzmanīgi gados vecākiem pacientiem, jo reti, bet var būt iemesls laktātacidozes attīstībai. Pēc pētījumu datiem HbA1c samazinās par 1-2%.

Sulfonilurīnvielas grupa

Sulfonilurīnvielas grupa - palielina endogēnā insulīna sekrēciju bēta šūnās. Šīs grupas preparāti stimulē insulīna sekrēciju, ietekmējot ATP atkarīgos kālija kanālus. Sulfonilurīnvielas preparāti saistās ar to receptoriem, tas aizver ATP atkarīgos kālija kanālus, savukārt tas depolarizē šūnas membrānu un atveras kalcija kanāli. Kalcija intracelulārās koncentrācijas pieaugums rada insulīna sekrēcijas pieaugumu, stimulējot insulīnu saturošo granulu eksocitozi.

ATP atkarīgie kālija kanāli atrodami arī citās organisma šūnās - sirdī, gludajā un šķērssvītrotajā muskulatūrā un dažos neironos galvas smadzenēs. Visos šajos audos ATP atkarīgo kālija kanālu atvēršanās mazina elektrisko aktivitāti, tāpēc šiem receptoriem ir loma arī miokarda un cerebrālas išēmijas gadījumā.

ATP atkarīgie kālija kanāli sastāv no divu dažādu tipu olbaltumu subvienībām: Kir6.x (pašattīrošies kālija kanāli - atbild par kanāla slēgšanu) un SUR (sulfonilurīnvielas receptori), bet, lai kanāls slēgtos, šīm subvienībām jāsadarbojas. Kālija kanālu inhibitori iedalās divās grupās - pēc subvienības, uz ko iedarbojas.

Uz Kir6.x subvienībām iedarbojas, piemēram, imidazolīni un pretmalārijas preparāti, bet sulfonil-urīnvielas grupas preparāti iedarbojas uz SUR subvienību un tās izoformām (SUR1, SUR2A, SUR2B) - sulfonilurīnvielas grupas preparāti molekulāro atšķirību dēļ saistās ar dažādām SUR izoformām. [18] Šīs grupas preparāti ir otrās izvēles medikamenti aiz metformīna. Biežākās blaknes: hipoglikēmijas, ķermeņa masas pieauguma risks. [17] Medikamenti veicina insulīna sekrēciju, tāpēc novēro šīs nevēlamās blaknes - hipoglikēmijas, lai gan risks starp šīs grupas preparātiem atšķiras un ir arī atkarīgs no devas. Sākot terapiju ar SU preparātiem, parasti sāk ar mazāku devu, to pēc vajadzības pakāpeniski kāpinot. Uzmanīgi lietojami gados vecākiem pacientiem: ordinējot šos preparātus, būtu jāizskaidro hipoglikēmijas simptomi un taktika, jo hipoglikēmija bieži vien ir iemesls stacionēšanai, maskējot cerebrāla insulta vai miokarda infarkta simptomus. Preparāti metabolizējas aknās, tāpēc tos neizraksta pacientiem ar nopietnām aknu slimībām. Vidējais HbA1c samazinājums ir par 1-1,5%.

Meglitinīdi (glinīdi)

Darbības mehānims līdzīgs sulfonilurīnvielas grupas preparātiem, glinīdi bloķē ATF jutīgos kālija kanālus, pastiprinot insulīna sekrēciju. Atšķirībā no sulfonil-urīnvielas preparātiem meglitinīdi strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedz stundas laikā, strauji tiek izvadīti no organisma, kas ļauj tos lietot postprandiālās glikēmijas uzlabošanai. [3]

Jāuzmanās no iespējamas hipoglikēmijas attīstības lietošanas laikā.

Tiazolidīnedioni

Mazina perifēro insulīna rezistenci ("insulīna sensitaizeri") taukaudos, aknās un muskuļos.

Tie darbojas, aktivējot peroksisomu proliferācijas aktivētā receptora gamma izoformu (PPAR gamma) šūnas kodolā. PPAR gamma aktivācija izmaina dažu gēnu transkripciju, kas ir iesaistīti glikozes un lipīdu metabolismā, ietekmē gēnus, kas kodē lipoproteīnlipāzi, taukskābju transportproteīnu, adipocītu taukskābju saistītājproteīnu, taukskābju acil-CoA sintāzi, glikokināzi un GLUT4 glikozes transportolbaltumu. Tiazolidinedioni mazina insulīna rezistenci muskuļos, aknās un visvairāk taukos, jo tajos ir visvairāk ekspresēti PPAR. [5]

Šī grupa uzlabo insulīna jutību, mazina taukaino hepatozi, uzlabo glikozes un taukskābju metabolismu. Preparāti kontrindicēti pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, jo veicina nātrija aizturi un plazmas tilpuma izplešanos, kas var pasliktināt sirds mazspējas gaitu, kā arī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Vidēji HbA1c samazinājums par 0,5-1,4%.

Alfa glikozidāzes inhibitori

Šīs grupas medikamenti konkurējoši inhibē zarnu trakta enzīmus, kas hidrolizē ar pārtiku uzņemtos ogļhidrātus. Gremošanas traktā saliktie ogļhidrāti netiek hidrolizēti līdz monosaharīdu molekulām, kas ievērojami samazina cukuru uzsūkšanos.

Glikogēnam līdzīgā peptīda-1 analogi

GLP-1 ir visvairāk pētītais inkretīnu hormons, kas tiek sekretēts no L šūnām tievajās zarnās un nonāk asinsritē, kad divpadsmitpirkstu zarnā nonāk taukus, olbaltumus vai glikozi saturoša pārtika. Paaugstinātas glikēmijas apstākļos tas stimulē insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzera bēta šūnās un samazina glikagona sekrēciju alfa šūnās. GLP-1 iedarbība uz insulīna sekrēciju atkarīga no glikēmijas līmeņa, un tā sekrēcija apstājas, ja glikēmija ir normāla. GLP-1 nomāc glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera, palielina insulīna jutību, inhibē gremošanas sulu sekrēciju un kuņģa iztukšošanos, samazina ēdiena uzņemšanu, radot sāta sajūtu smadzenēs. [6] Pētījumos pierādīts, ka GLP-1 mimētiķi šķērso hematoencefālo barjeru un tiem ir virkne neiroprotektīvu efektu centrālajā nervu sistēmā - samazina bēta-amiloīda plāksnītes, aizsargā no sinapšu zuduma un atmiņas traucējumiem, samazina oksidatīvo stresu un hroniska iekaisuma pazīmes smadzenēs -, tas viss šiem medikamentiem paver plašas iespējas arī neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. [7]

Natīvam GLP-1 ir ļoti īss pussabrukšanas periods plazmā. Atslēgas punkti šim ātrajam metabolismam:

  • tas 8. pozīcijā saistīts ar enzīmu dipeptilpeptidāzi-4 (DPP-4);
  • peptīdu saites arginīna vai lizīna atlieku tuvumā bieži tiek pakļautas serīna proteāžu šķelšanai un lizīna atlieka 34. pozīcijā varētu būt uzņēmīga šīm proteāzēm.

Šo atslēgas punktu modificēšana varētu palīdzēt pagarināt GLP-1 pussabrukšanas periodu. GLP-1 analogus var klasificēt:

  • uz eksendīna pamata izstrādāta terapija. Eksendīns-4 ir dabisks peptīds, kas satāv no 39 aminoskābēm, to iegūst no ķirzaku indes. DPP mediētās inaktivācijas aminoskābju ķēdes N-galā 2. aminoskābi aizvieto ar glicīnu, veidojot eksendīnu-4. Šāds ir, piemēram, eksenatīds.
  • DPP-4 rezistenti GLP-1 analogi. Ir vairāki potenciāli punkti GLP-1 pussabrukšanas perioda pagarināšanai (skat. 4. attēlu). No šiem piemērs ir liksisenatīds, kur C terminālo galu aizvieto ar sešām lizīna atliekām, kas neļauj notikt fizioloģiskajai DPP-4 degradācijai. Šobrīd tiek pētīts jauns GLP-1 mimētiķis albiglutīds, kas tiek radīts, cilvēka albumīnu ģenētiski saistot ar GLP-1 dimēru, - alanīns 2. pozīcijā aizvietots ar glutamīnskābi, tāpēc ir rezistents pret DPP-4 degradāciju.
    Liksisenatīda pussabrukšanas perioda pagarināšanās vietas Liksisenatīda pussabrukšanas perioda pagarināšanās vietas
    4. attēls
    Liksisenatīda pussabrukšanas perioda pagarināšanās vietas
  • Cilvēka GLP-1 analogi. GLP-1 var tikt konjugēts ar taukskābēm, albumīnu u.c., lai palēninātu tā ekskrēciju nierēs. GLP-1 konjugēšana ar taukskābēm sekmē tā saistīšanos ar seruma albumīnu, kas ir ilgāk funkcionējošs GLP-1 analogs. Šai grupai pieder, piemēram, liraglutīds un taspoglutīds, dulaglutīds. Dulaglutīds ir ar imūnglobulīna G Fc fragmentu kovalenti saistīts GLP-1 analogs, kas ne tikai padara to mazāk pieejamu DPP-4, bet arī samazina tā izvadīšanu caur nierēm, jo tam ir liela molekulmasa (57,9 kDa).

Dipeptilpeptidāzes-4 inhibitori (gliptīni)

Darbojas, inhibējot enzīmu dipeptilpeptidāzi-4, kas šķeļ GLP-1 un GIP (glikozatkarīgais insulīntropiskais polipeptīds), tādējādi pagarinot tā pussabrukšanas periodu. DPP-4 selektīvi atšķeļ divas aminoskābes no peptīdiem GLP-1 un GIP, kam ir prolīns vai alanīns 2. pozīcijā (skat. 5. attēlu).

Dipeptilpeptidāzes–4 darbības mehānisms Dipeptilpeptidāzes–4 darbības mehānisms
5. attēls
Dipeptilpeptidāzes–4 darbības mehānisms

DPP-4 inhibitoriem piemīt nefroprotektīvas īpašības, iespējamie mehānismi ir endotēlija funkcijas uzlabošana, iekaisuma un oksidatīvā stresa mazināšana, bet pagaidām vēl tiek veikti pētījumi, vai šie efekti tieši saistīti ar GLP-1 līmeņa pieaugumu. [8]

Glikozes stimulētā insulīna sekrēcijas dēļ netiek palielināts hipoglikēmiju risks. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts aizsargājošs efekts uz bēta šūnām, tāpēc šie medikamenti būtu jāsāk lietot iespējami agrīnāk. Ir ķermeņa masu mazinošs vai neitrāls efekts. Nelielā skaitā gadījumu ir paaugstināts pankreatītu risks. [13] Vidējais HbA1c samazinājums ir par 0,6-0,9%.

SGLT-2 inhibitori

Normālos apstākļos diennaktī nierē tiek izfiltrēts ap 180 g glikozes, ko SGLT (sodium-glucose cotransporter) reabsorbē asinsritē. Ir divas SGLT izoformas. SGLT-2 ir lokalizēti proksimālajos nieru tubuļos un reabsorbē līdz pat 90% filtrētās glikozes. SGLT-1 reabsorbē atlikušos 10%.

Glikozes reabsorbcija intensificējas, pieaugot glikozes līmenim plazmā, līdz tiek sasniegts nieru sliek-snis, SGLT kapacitāte tiek izsmelta un glikoze nonāk urīnā. Parasti tas notiek, kad glikoze plazmā sasniedz 200 mg/dl. Cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu nieru glikozes reabsorbcijas ātrums palielināts par aptuveni 20-40%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. [10]

SGLT-2 inhibitori pazemina nieru glikozes sliek-sni, palielina glikozes izvadīšanu urīnā. Ir dati, ka šīs grupas medikamenti inibē tikai ap 30-50% nieru filtrētās glikozes reabsorbciju, tomēr iemesls tam nav zināms. [11] Tā kā tiek izvadīta glikoze, veidojas osmotisks diurētisks efekts [12].

Pašlaik SGLT-2 inhibitori nav indicēti antihipertensīvai terapijai, tomēr diurētiskā efekta dēļ tie spēj pazemināt asinsspiedienu vidēji par 7-10 mmHg, kas būtiski samazina kardiovaskulāro risku cukura diabēta pacientiem. [21]

Tā kā SGLT-2 inhibtoru darbības vieta ir nieru tubuļi, tad izteiktas bažas, ka šīs grupas medikamenti varētu ietekmēt kaulu vielmaiņas rādītājus. Šīs bažas gan neapstiprinājās - 2 gadus ilgā pētījumā ar dapagliflozīnu, kas pievienots metformīnam, izmaiņas kaulu vielmaiņas marķieros netika konstatētas. [22] Šobrīd Latvijā ir tikai viens SGLT-2 inhibitors - dapagliflozīns. Pētījumos pierādīts, ka pacientiem, kam metformīns monoterapijā nepietiekami pazemina glikozes līmeni, dapagliflozīna pievienošana uzlabo HbA1c, palīdz samazināt ķermeņa masu, kā arī uzlabo asinsspiediena rādītājus. [22; 23] Tam ir laba panesība, lietojot kopā ar DPP-4 inhibitoru sitagliptīnu, - pētījumā, kas ilga 6 mēnešus, HbA1c uzlabojās par 0,5% un tika novērots ķermeņa masas samazinājums vidēji par -2,1 kg. [24]

Bromkriptīns

Postsinaptisko dopamīnu receptoru antagonsists un serotonīna modulators, ko iegūst no melno rudzu graudu alkaloīdiem. Pētījumos ar dzīvniekiem secināts, ka tas uzlabo vielmaiņu, veicina ķermeņa masas samazināšanos, pazemina glikozes un triglicerīdu līmeni asinīs, samazina insulīna rezistenci un palielina glikozes toleranci. [15] Precīzais mehānisms, kā dopamīnerģiskā sistēma un bromkriptīns modulē glikozes metabolismu, gan nav skaidri zināms; ir hipotēzes, kas to skaidro ar augšanas hormona un IGF-1 inhibīciju. [16] Amerikas Diabēta asociācijas izstrādāto vadlīniju pārskatu par antihiperglikēmisko terapiju skat. 6. attēlā. [9]

Antihiperglikēmiskās terapijas pārskats  no Amerikas Diabēta asociācijas izstrādātajām vadlīnijām Antihiperglikēmiskās terapijas pārskats  no Amerikas Diabēta asociācijas izstrādātajām vadlīnijām
6. attēls
Antihiperglikēmiskās terapijas pārskats no Amerikas Diabēta asociācijas izstrādātajām vadlīnijām

Kopsavilkums

  • Dzīvesveida pārmaiņas joprojām ir pamatu pamats 2. tipa cukura diabēta pacienta ārstēšanā.
  • Metformīns ir pirmās izvēles preparāts, īpaši pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, tomēr jāuzmanās, metformīnu izrakstot pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem.
  • Sulfonilurīnvielas medikamenti glikēmiju uzlabo, veicinot insulīna izdali no bēta šūnām, tomēr jāuzmanās no hipoglikēmijas attīstības.
  • Nieres regulē asins glikozes līmeni, tāpēc glikozes līmeni asinīs iespējams regulēt, mainot glikozes reabsorbcijas intensitāti, pēc šāda principa darbojas SGLT-2 inhibitori.
  • Glikozes līmeni pazemina arī tādi medikamenti kā askarboze un bromkriptīns, tomēr Latvijā tos pagaidām plaši neizmanto.

Literatūra

  1. Slimību profilakses un kontroles centrs. Statistikas dati par 2013.gadu. www.spkc.gov.lv/veselibas-aprupes-statistika/
  2. Salpeter SR, Buckley NS, et al. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus. Am J Med, 2008; 121: 149-157.
  3. Scarsi M et al. Sulfonylureas and glinides exhibit peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity: a combined virtual screening and biological assay approach. Mol Pharmacol, 2007 Feb; 71(2): 398-406. Epub 2006 Nov 2.
  4. Shu Y, et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest, 2007 May; 117(5): 1422-1431.
  5. Hauner H. The mode of action of thiazolidindeones. Diabetes Metab Res Rev, 2002 Mar-Apr;18 Suppl 2: S10-15.
  6. Holst JJ, The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev, 2007 Oct; 87(4): 1409-1439.
  7. Kalpana Velmurugan, Neuroprotective actions of Glucagon-like peptide-1 in differentiated human neuroprogenitor cells. Journal of Neurochemistry, Dec 2012; Vol. 123, Issue 6: 919-931.
  8. H. Chahal, T.A. Chowdhury, Gliptins: a new class of oral hypoglycaemic agent, dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcm081 671-677 First published online: 19 September 2007.
  9. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2014. Diabetes Care, Jan 2014; Vol. 37, Suppl 1.
  10. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest, 2014; 124: 499-508. www.jci.org/articles/view/72227.
  11. Jiven Liu, Why do SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of rena; glucose reabsorption in humans? Diabetes, Sept 2012; vol. 61; no. 9: 2199-2204.
  12. Oliva RV, Bakris GL. Blood pressure effects of sodium-glucose co-transport 2 (SGLT2) inhibitors. J Am Soc Hypertens, 2014; 8(5): 330-339.
  13. de Heer J, Goke B, Are incretin mimetics and enhancers linked to pancreatitis and malignant transformations in pancreas? 2014 Nov; 13(11): 1469-1481. doi: 10.1517/14740338.2014.955013. Epub 2014 Oct 1.
  14. Herrington WG, et al. Metformin: effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol, 2008; 40(2): 411-417. doi: 10.1007/s11255-008-9371-6.
  15. De Leeuw Van Weenen JE, et al. The dopamine receptor D2 agonist bromocriptine inhibits glucose-stimulated insulin secretion by direct activation of the α2-adrenergic receptorsin beta cells. Biochem Pharmacol, 2010; 79: 1827-1836.
  16. García-Tornadú I, et al. Disruption of the dopamine D2 receptor impairs insulin secretion and causesglucose intolerance. Endocrinology, 2010; 151: 1441-1450.
  17. Jeff Ketz, A review of oral antidiabetic agents. Pharmacotherapy update, Vol. IV, No 3; May/June 2001
  18. Proks P et al. Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes, 2002 Dec; 51 Suppl 3: S368-376.
  19. Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet, 2011; 50: 81-98.
  20. Muller J, Lips KS, Metzner L, Neubert RH, Koepsell H, Brandsch M. Drug specificity and intestinal membrane localization of human organic cation transporters (OCT). Biochem Pharmacol, 2005; 70: 1851-1860.
  21. Oliva RV,et all. Blood pressure effects of sodium-glucose co-transport 2 (SGLT2) inhibitors. J Am Soc Hypertens, 2014 May.
  22. Bolinder j, et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014; 16: 159-169.
  23. Bailey CJ, et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine, 2013; 11:43.
  24. Jabbour SA, et al.Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled study. Diabets Care, 2014; Vol.37.