Jaunas terapijas iespējas IgA nefropātijas pacientiem

Imūnglobulīna A nefropātija (IgAN) ir biežākā primārā glomerulopātija visā pasaulē, kas līdz pat 50 % pacientu 20 gadu laikā rezultējas terminālā nieru mazspējā jeb stāvoklī, kad nepieciešama nieru aizstājterapija. [3] 2025. gada pētījumā lēsts, ka slimības incidence Eiropā ir 12 uz 1 miljonu, savukārt aprēķinātā IgAN incidence Latvijā ir 13,2 uz miljonu cilvēku. [4] Slimība biežāk skar vīriešus un asociējas ar nelabvēlīgu prognozi pacientiem ar etnisko piederību Āzijas valstīm. [2]

Izšķir primāru jeb idiopātisku un sekun­dāru IgAN. Kā sekundāras IgAN etioloģiskas slimības var minēt HIV, B hepatītu, iekaisīgās zarnu slimības, autoimūnas slimības un aknu cirozi. [2] Primāras IgAN etioloģija skaidro­jama ar bioķīmisku defektu gļotādas IgA1 molekulā. IgAN patoģenēzi skaidro ar četru soļu jeb four-hit procesu (1. attēls). [5]

1. Procesa pamatā ir aberanta IgA molekulas glikozilācija, kas rezultējas pārmērīgā galaktozes–nepietiekamā IgA (Gd–IgA) sintēzē un tā klātbūtnē serumā. Novirzes glikozilācijas procesā tiek skaidrotas gan ar izmainītu gēnu ekspresiju enzīmos un IgA sekretējošās B šūnās, gan ar kuņģa–zarnu trakta limfoīdo audu disfunkciju. [5]
2. Gd–IgA darbojas kā antigēns, kuru imunitāte atpazīst un sintezē pret tām antigli­kāna autoantivielas (IgG, IgA). 
3. Molekulām saistoties, veidojas makromolekulāri patoģenētiski cirkulējošie imūnie kompleksi; izmēra dēļ šie kompleksi apiet normālo katabolisma ceļu caur aknām un nonāk nieru asinsritē, kur dažādu hemodinamisku faktoru ietekmē tie izgulsnējās nieru mezangijā. [6]
4. Seko glomerulārās filtrācijas barjeras disfunkcija, kas pastiprina sekojošas iekaisuma reakcijas. [5] Tāpat šiem kompleksiem ir afinitāte uz nieru kamoliņu endotēlija šūnām un spēja sekmēt tādu regulējošo faktoru izdali, kas ietekmē podocītu gēnu ekspresiju. [6]

Klīniskā aina

IgAN klīnika ir heterogēna. Daļai pacientu vērojama asimptomātiska slimības norise. Raksturīga atradne ir mikroskopiska vai makroskopiska hematūrija, kas seko augšējo elpceļu, retāk kuņģa–zarna trakta infekcijām. [5] Proteinūrija ir variabla, nefrotisks sindroms novērojams salīdzinoši reti un var norādīt uz līdzās pastāvošiem glomerulu bojājumiem, [2] taču dinamikā pieaugošs olbaltumvielu daudzums urīnā liecina par progresējošu nieru bojājumu, ko nereti pavada arteriālā hipertensija. [7]

IgAN pacientiem pastāv arī akūta nieru bojājuma attīstības risks, kas pieaug līdz ar pacienta vecumu. 

Slimības prognoze atkarīga no proteinūrijas smaguma pakāpes, aGFĀ (aprēķinātā glomerulu filtrācijas ātruma) un asinsspiediena kontroles; tas norāda uz nepieciešamību pēc stingras pacientu uzraudzības. KDIGO vadlīnijās ir minēts, ka visiem IgAN pacientiem hroniskas nieru slimības (HNS) riska mazināšanas nolūkos mērķa proteinūrija ir 0,3—0,5 g/d. [2]

Diagnostika

Lai gan tipiska IgAN manifestācija ir hematūrija ar vai bez proteinūrijas vai pat pilns nefrītiskais sindroms, IgAN diagnoze var tikt apstiprināta tikai nieru biopsijā. [5]

Pacientiem mēdz novērot izmaiņas urīna analīzē un/vai asins bioķīmiskajā analīzē, tomēr seruma IgA vai urīna proteīna–kreatinīna attiecība kalpo pārsvarā kā prognostiski marķieri. KDIGO vadlīnijas atzīmē, ka proteinūrija ≥ 0,5 g/dienā ir riska faktors nieru mazspējai un indikācija biopsijai. [2]

In vitro pētījumos pierādīts, ka Gd–IgA saturoši kompleksi ierosina mezangiocītu proliferāciju un ekstracelulārā matriksa komponentu sintēzi, [6] ko morfoloģiski apstiprina biopsijas materiāla gaismas mikroskopija (2. attēls). Līdzīgi arī Latvijā veiktos pētījumos ir pierādīts, ka pacientiem ar IgAN pat serumā ir izteikti paaugstināts Gd–IgA1, kas korelē ar nieru funkcijas zudumu un atradi biop­sijā. [8] Fokāla vai segmentāla glomeruloskleroze liecina par nieru funkcijas pasliktināšanos, savukārt glomerulu “pusmēneši” norāda uz imunoloģisku agresīvu slimību. [5]

Definitīva atradne ir imūnfluorescencē vizualizējami IgA depozīti mezangijā, retāk kapilāru cilpās. Citi depozīti ietver IgG, IgM un komplementa faktoru C3, kura daudzums korelē ar slimības norisi un prognozi. [5]

Biopsijas paraugs tiek klasificēts arī pēc Oksfordas histoloģiskās klasifikācijas MEST–C kategorijām. Katram parametram ir nozīme hroniskas nieru mazspējas riska pakāpes noteikšanā, tādēļ šis klasifikators ir daļa no KDIGO izstrādātā IgAN prognozes rīka. [9] 

Ārstēšanas iespējas

Ilgstoši IgAN terapijas iespējas robežojās ar atbalstošo terapiju un tās mērķi — mazināt nelabvēlīgo nieru reakciju uz IgAN izraisīto nefronu zudumu. Tā ietvēra asinsspiediena kontroli, dislipidēmijas korekciju, RAAS inhibi­torus un dzīvesveida izmaiņas — liekā svara mazināšanu, sāls ierobežošanu uzturā, kaitīgo paradumu atmešanu. Pacientiem bez uzlabojumiem no simptomātiskās terapijas tika ieteikts sistēmisko kortikosteroīdu kurss.

Pēdējos gados izcelta arī SGTL2 inhibitoru labvēlīgā ietekme uz proteinūriju, kā arī endotēlija angiotenzīna receptoru blokatoru nozīme. [5]

Šobrīd vadlīnijas (3. attēls) rosina īstenot imūnsupresīvu terapiju tieši slimības pirmajiem posmiem jeb Gd–IgA veidošanās procesu kuņģa–zarnu traktā. [2] Terapijā tiek izmantots modificētas darbības cieto kapsulu budezonīds 16 mg dienā deviņus mēnešus, lai ietekmētu distālās līkumainās zarnas daļas Peijera plātnītes, kur koncentrējas par IgA sekrēciju atbildīgās B šūnas. Tiek uzskatīts, ka defektēto Gd–IgA producē B limfocīti ar izmainītiem transmembranāliem receptoriem. [10]

Šīs mērķtiecīgās atbrīvošanās bude­zonīda darbības mehānisms ir nomākt B šūnu sekrēcijas aktivitāti lokāli zarnās, tādējādi ievēro­jami samazinot nepieciešamību pēc sistēmiskiem glikokortikoīdiem un limitējot to blakusparādību risku. Tera­pijas mērķis ir iegūt slimības remisiju un palēnināt nieru bojā­juma attīstību, tāpēc modificētas darbības budezonīds tiek rekomendēts pacientiem ar strauju IgAN progresijas risku, respektīvi, ar vairāk nekā 1 g/dienā proteīna izdalīšanos urīnā vai urīna proteīna/kreatinīna attiecību vismaz 0,8 g/g. [3]

Modificētas darbības budezonīda tera­pijas efektivitāte ir tikusi pētīta vairāku projektu ietvaros — zviedru zinātnieka Fellström pētījumā NEFIGAN tika novērota urīna proteīna–kreatinīna attiecības samazināšanās par 27,3 % no sākotnējās vērtības pacientiem, kas īstenoja deviņu mēnešu budezonīda kursu; placebo grupai rādītājs palielinājās par 2,7 %. [1] 

NefIgArd pētījumā divu gadu periodā tika novērots, ka placebo grupas vidējie aGFĀ mērī­jumi bija par 5,05 mL/min/1,73 m2 zemāki nekā pacientu grupai, kas saņēma budezonīda terapiju. [3] Bet īpaši nozīmīgi, ka pētījumi, kuros izmantoja modificētas darbības cieto kapsulu budezonīdu, parādīja, ka pacientiem statistiski ticami samazinās seruma Gd–IgA1 līmenis. [12]

Kāda ir situācija Latvijā?

2026. gada janvārī Latvijā terapiju ar modificētas darbības cieto kapsulu bude­zonīdu saņēma jau 14 pacienti ar biopsijā pierādītu IgAN Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas vai Daugavpils reģionālās slimnīcas nefrologu uzraudzībā. Šāda terapija pacientiem tiek piešķirta individuāli pēc ārstu konsīlija lēmuma un Nacionālās Veselības dienesta paziņojuma par zāļu iegādes izdevumu kompensāciju saņemšanas.

Terapija ar modificētas darbības mērķ­tiecīgas atbrīvošanās budezonīdu ir pilnībā valsts apmaksāta.

11 no minētajiem pacientiem ir vīrieši, un vidējais pacientu vecums ir 42 gadi (27—67 gadi). Vidējais diagnozes ilgums ir trīs gadi — terapija nozīmēta gan pacientam, kuram IgAN atklāta pērn, gan pacientam, kuram diagnoze uzstādīta pirms deviņiem gadiem. Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas bija diagnosticēta hroniska nieru slimība, visbiežāk 2. vai 3. stadijā, ar vidējo aGFĀ 61,71 ± 23,0 ml/min/1,73 m2.

Visi pacienti pirms tam bija saņēmuši simptomātisku terapiju bez klīnisko rādītāju uzlabojuma. Pagaidām terapijas kurss nevienam pacientam nav noslēdzies, tāpēc par jaunās patoģenētiskās terapijas efektivitāti pacientiem ar IgAN Latvijā būs iespējams ziņot apmēram pēc gada.

Latvijas zinātnieku devums IgAN izpētē

RSU pētnieki un PSKUS nefrologi pēta IgAN patoģenēzi jau no 2019. gada. Sākotnēji (2020.—2023. gadā) tika īstenots Latvijas Zinātnes Padomes FLPP projekts, kura ietvaros tika izzinātas specifiskas B šūnas un zarnu mikrobioma izmaiņas pacientiem ar IgAN. [11]

Šis pētījums parādīja, ka pacientiem ir izmainīta imūnā sistēma — palielinās noteiktu IgA ražojošu B šūnu daudzums (DN1 B šūnas), kas var veicināt patoloģiskā Gd–IgA1 veidošanos. Vienlaikus tika konstatētas izmaiņas zarnu mikrobiomā, īpaši samazināts labvēlīgo, sviest­skābi ražojošo baktēriju daudzums un pastiprināta ar iekaisumu saistītu vielmaiņas procesu aktivitāte. [11]

Šie rezultāti kopumā norāda uz iespējamo saikni starp zarnu darbības traucējumiem, imūnās sistēmas aktivāciju un slimības progresēšanu. Balstoties uz iegūtajiem rezultātiem, pētniecība tiek turpināta jaunā LZP FLPP projektā “GdIgA+ B šūnu diferenciācijas mehānismu izpēte IgA nefropātijas patoģe­nēzē”, kurā padziļināti tiek analizētas iepriekš identificētās DN1 B šūnas. [12] Šajā gadījumā tiek vērtēta specifisku B šūnu klātbūtne Peijera plātnēs un noteikta to spēja pēc stimulācijas ražot Gd–IgA1, tādējādi pierādot to nozīmi IgAN patoģenēzes agrīnajos posmos.

Lai gan šie ir fundamentāli pētī­jumi, tiem ir plaša klīniskā un praktiskā nozīme, jo līdz šim nav skaidri zināms, kuras B šūnas aizsāk IgAN. Iespējams, ka tieši Latvijas pētnieku komandai izdosies atrisināt šo mīklu.