Biozāles un biolīdzinieki. Savstarpējā aizvietošana: riski un atbildība?

Šis bija galvenais jautājums, kas Latvijas Pieaugušo reimatoloģijas biedrības iniciētā diskusijā pulcēja dažādu nozaru speciālistus, valsts institūciju, pacientu un zāļu ražotāju pārstāvjus. Bioloģiskās zāles, bioloģiski līdzīgās zāles ir augoša zāļu grupa, kas 21. gadsimtā lieliski papildina terapeitisko arsenālu un ļauj ārstēt vissarežģītākās slimības. Bioloģisko zāļu tirgus apgrozījums 2020. gadā tiek prognozēts 390 miljardu dolāru — 28 % no globālā farmācijas tirgus vērtības (IMS Institute for Healthcare Informatics aplēses). Pirmās bioloģiski līdzīgās zāles (somatropīns) Eiropas Zāļu aģentūrā reģistrētas 2006. gadā.Pašlaik Latvijas zāļu tirgū ir daži biolīdzinieki (somatropīns, filgrastīms, eritropoetīns), taču tuvākajos 5—6 gados patenta aizsardzība beigsies vairākiem desmitiem biozāļu tirgus līderu, tas nozīmē — arī Latvijas zāļu tirgū arvien vairāk ienāks biolīdzinieki. Pašlaik klīniskā izstrādes stadijā atrodas aptuveni 50 dažādas bioloģiski līdzīgas zāles.

Tā ir dabiska zāļu dzīves cikla attīstība, kas ļauj samazināt kopējās izmaksas, taču šī terapija ir daudz sarežģītāka nekā ķīmiskā ceļā sintezētās mazmolekulārās zāles un ikdienas praksē jārēķinās ar papildu aspektiem (piemēram, nevēlamu imunogenētisku reakciju rašanos). Jautājums: vai valsts (maksātāja) noteiktie zāļu iegādes un kompensācijas principi šos riskus nepalielina?

Valstiskais skatījums: izmaksu ieguvumi

Antra FOGELE, Nacionālā veselības dienesta Zāļu un medicīnisko ierīču departamenta direktores vietniece

Zāļu kompensācijas sistēma būtiski atšķiras no vispārpieņemtās klīniskās prakses — tai jāatrod zelta vidusceļš starp konkrētā pacienta vajadzībām un valsts iespējām. Kompensācijas sistēmas pamatpostulāts — zāles iespējami plašākam pacientu lokam par iespējami zemāko cenu! Bioloģisko zāļu aizvietošanas jautājumu Eiropas Zāļu aģentūra ir atstājusi katras dalībvalsts kompetencē, un katra valsts to risina atšķirīgi (piemērojot references cenas principu vai konkursu). Kā mēs skatāmies? Bioloģiski līdzīgo zāļu un to atsauces zāļu aktīvā viela būtībā ir viena un tā pati bioloģiskā viela, lai gan var būt nelielas atšķirības to sarežģītā veida un ražošanas metožu dēļ. Tās apstiprinot, jāpierāda, ka to mainība un jebkādas atšķirības starp tām un atsauces zālēm neietekmē drošumu vai efektivitāti.

Kaut piešķirtais finansējums jau daudzus gadus ir plato fāzē, mūsu kompensācijas sistēma ļauj palielināt unikālo pacientu skaitu (+5 % ik gadu), lielā mērā tas ir patentbrīvo medikamentu dēļ. Ja skatāmies unikālos reimatoloģiskos pacientus un bioloģisko medikamentu apmaksu, tad 2013. gadā tie bija 247 pacienti, bet 2016. gadā jau 844; finansējums no 2,48 miljoniem eiro audzis līdz 5,88 miljoniem eiro.

Divi ilustratīvi piemēri par ieguvumiem. Filgrastīma piemērs. Ienākot pirmajam biolīdziniekam, izmaksu samazinājums (uz vienu iesaiņojumu) bija 35 %, otrajam biolīdziniekam — 48 %. Otrs piemērs — infliksimaba stāsts. 2013. gadā 41 pacients lietoja Remicade. 2014. gada pirmajā pusē 35 pacienti turpināja terapiju ar Remicade; 36 jauni pacienti sāka lietot Remsima; trim pacientiem Remicade nomainīja ar Remsima. Izmaksu samazinājums (uz vienu iesaiņojumu) bija diezgan ievērojams (‑38 %; ‑42 %). Jā, bažas par imunogenitāti ir. Arī mēs lasām literatūru, bet nevar noliegt, ka par imunogenitāti jābažījas arī starp viena ražotāja medikamentu sērijām. Ja rodas pamatotas aizdomas, ka iepriekšējā terapija nav efektīva, mūsu kompensācijas sistēma dod iespēju mainīt uz citu bioloģisko medikamentu.

No mūsu puses vienmēr būs jautājums: vai ir pamatoti valstij maksāt pat 60 % vairāk par zālēm, kas atzītas par līdzvērtīgām gan efektivitātes, gan drošuma rādītājos? Jo tie ir pamatnosacījumi, kāpēc tās vispār Eiropā reģistrētas.

Ārsta skatījums: imunogenitāte un biolīdzinieki

Daina ANDERSONE, LU Medicīnas fakultātes profesore, Paula Stradiņa klīniskās universitātes slimnīcas Reimatoloģijas centra vadītāja, Latvijas Pieaugušo reimatoloģijas biedrības valdes priekšsēdētāja

Biosimilāri (no angļu val. biosimilar jeb biolīdzinieki) nav ģenēriķi! No šī viedokļa bija aplami pirmo biosimilāru ielikt kompensējamo zāļu saraksta A grupā. Vēsturiski šajā sarakstā ir ģenēriskie medikamenti, kam ir terapeitiska un farmaceitiska līdzvērtība. Bioloģiskie medikamenti ir principiāli atšķirīgi, jo satur ģenētiski modificētas svešas olbaltumvielas. Ražošanas procesā tiek iegūts biosimilārs, kas ir ļoti līdzīgs, bet nav identisks. Biosimilāri ir terapeitiski līdzvērtīgi, bet nav farmakoloģiski līdzvērtīgi biooriģināliem, tiem var atšķirties farmakokinētika un farmakodinamiskās īpašības. Ražošanas process izmaina (palielina vai samazina) biosimilāru imunogenētiskās īpašības, kas var parādīties tikai ikdienas praksē.

Imunogenitāte ir visnopietnākā problēma, veidojot biosimilārās mononukleārās antivielas. Antibioloģiskās antivielas izraisa medikamenta līmeņa pazemināšanos asins serumā, blakusparādības, kā arī neitralizējošo antivielu veidošanos. Imunogenitāti ietekmē gan ar pacientu, gan zālēm saistīti faktori. Svarīga ir pacienta slimību vēsture, zāļu ievadīšanas veids, zāļu ražošanas process, arī organisma imūnais statuss (imūno šūnu reakcija), proteīna struktūra un kārtība u.c. Tas viss jāņem vērā, jo diviem pacientiem ar vienu un to pašu diagnozi medikaments var darboties atšķirīgi — vienam perfekti, bet otram var nebūt terapeitiskā efekta vai izraisīt alerģisku šoku, bronhu spazmu, arī ar letālām beigām.

Nemainīga antigēna klātbūtne izraisa sākotnēju imūno atbildi, tālāk veidojas panesība, ja šis antigēns kļūst pastāvīgs, tādējādi ļaujot sa-sniegt terapeitisko atbildi. Savukārt katra jauna antigēna (vai epitopa) klātbūtne veicina pastāvīgu imūno atbildi, kas neļauj sasniegt terapeitisko atbildi. Kā jūs domājat: valstij izmaksās lētāk, ja ik pa trim mēnešiem pārslēgsim uz lētākām un vēl lētākām zālēm, deviņus mēnešus pacientiem nebūs efekta, jo visu laiku veidojas antivielas, un pēc gada tik un tā būs jāpārslēdz uz dārgākiem medikamentiem, lai būtu efekts? Var parēķināt, kā tad īsti ir ar ieguvumiem!

Neviens nenoliedz, ka biosimilāri samazina izmaksas, taču attiecībai starp lētumu un drošumu, un efektivitāti jābūt samērojamai un sakārtotai. Ja farmaceits aptiekas līmenī ik trīs mēnešus izsniegs lētāko references bioloģisko medikamentu, ārsts nemaz nezinās, kuru izsniedza. Kā tiks nodrošināta farmakovigilance? Un kurš atbildēs par drošumu?

Jurista skatījums: vislielākā atbildība ir ārstam

Olita STAŅISLAVSKA, ārste un juriste farmācijas tiesībās, RSU docētāja

Aplūkojot ražotāja, sabiedrības, valsts, pacienta, farmaceita, ārsta intereses, pienākumus un atbildību, redzams, ka vislielākā atbildība ir zāļu ražotājam un veselības aprūpes speciālistam, turklāt vismazāk aizsargātais ir tieši ārsts. Atšķirībā no valsts ārsts neskatās uz sabiedrības interesēm, bet ārstē individuālu pacientu. Ārstniecības likums nosaka to, ka ārsts individuālo pacientu ārstē, izmantojot klīniskajos pētījumos un klīniskajā pieredzē gūtus pierādījumus. Ārstam savi lēmumi jāpamato ar klīniskām vadlīnijām, zāļu lietošanas drošumu un ārstēšanas efektivitāti (klīnisko efektivitāti). Par šā pienākuma nepildīšanu vai nepienācīgu pildīšanu ārstam paredzēta administratīvā un kriminālā atbildība. Savukārt valsts, iekļaujot zāles kompensējamo zāļu sarakstā, vērtē publicētu klīnisko pētījumu rezultātus par konkrēto zāļu terapeitiskās efektivitātes priekšrocībām (daļēja klīniskā efektivitāte) un ārstēšanas izmaksas, ietekmi uz veselības aprūpi, arī zāļu lietošanas drošums aptverts vien daļēji. Tādējādi valsts un ārsta/pacienta intereses var diametrāli atšķirties, tomēr atbildība par individuāla pacienta ārstniecību ir jāuzņemas ārstam!

Ja ārsts, izrakstot kompensējamās zāles, lietojis zāļu vispārīgo nosaukumu, farmaceita pienākums ir informēt pacientu par zāļu aizvietošanas iespējām, piedāvājot lētākās atbilstīgās kompensējamās zāles. Zāļu izvēle no ārsta kompetences pāriet farmaceita vai pat paša pacienta kompetencē, par ko neviens no diviem pēdējiem subjektiem nenes atbildību. Atbildība par ārstniecības procesu, par ārstniecībā izmantoto zāļu izvēli vienmēr ir ārsta atbildība, lai gan ārsta rīcības brīvību ir ierobežojusi valsts — it kā sabiedrības interesēs. Rodas jautājums: vai šāds valsts noteikts ārsta profesionālās darbības ierobežojums sabiedrības interesēs ir samērīgs?

DISKUSIJA

Kāds ir citu ārstu klīnicistu viedoklis par biozāļu un biolīdzinieku savstarpējo aizvietošanu ik trīs mēnešus, no imunogenitātes aspekta raugoties?

Signe Plāte, onkoloģe ķīmijterapeite, RAKUS LOC Ķīmijterapijas nodaļas vadītāja: “Profesore Andersone pateica visu onkologu viedokli. Vienīgi onkoloģijā ir vēl viena papildu problēma — medikamentu rezistence. Pašlaik vecajām, plaši lietotajām monoklonālajām antivielām ir zināmi vismaz trīs četri rezistences mehānismi. Kas notiks ar rezistenci, ja pacients ik trīs mēnešus saņems citu bioloģisko medikamentu? Iespējams, ka rezistence attīstīsies ātrāk. Otrkārt, bioloģiskie medikamenti ir ļoti liela medikamentu grupa, to vidū ir salīdzinoši vienkārši (piemēram, filgrastīms), bet ir tādi, kuru ražošanas process ir ārkārtīgi sarežģīts, tātad pieaug arī riski.”

Santa Purviņa, farmakoloģe, RSU profesore: “Mēs esam mazs pīļu dīķis, un nav ko mums izdomāt jaunu riteni, ko pasaule ir pārbaudījusi. Negribu piesaukt visus rakstus un žurnālus, kur melns uz balta pateikts: bioloģiskās zāles, kas reģistrētas Amerikā FDA, Eiropas Zāļu aģentūrā, ir drošas, pārbaudītas, aizvietojamas. Es nesaprotu, par ko ir diskusija: kas ir labs vai nav labs?!”

S. Plāte: “Ne par to ir diskusija, bet par aizvietošanu ik trīs mēnešus!”

S. Purviņa: “Par antivielu attīstīšanos, jā, piekrītu, bet tas kvantums attīstās ne tikai pret zālēm, bet slimību... Pret zālēm (ja mainām pret biolīdzinieku) antivielas var attīstīties deviņos mēnešos. Varu parādīt PubMed publikācijas, deviņi mēneši ir jānogaida. Vai šīs antivielas attīstīsies, cik daudz un vai tas ietekmēs klīnisko rezultātu, ir cits jautājums. Te tiešām varētu būt runa par to, vai var mainīt ātrāk par deviņiem mēnešiem. Nē, nevar!”

D. Andersone: “Strīds ir par biosimilāru izsniegšanu aptiekas līmenī!”

S. Purviņa: “Nav jau tā, ka ārsts uzrakstīs starptautisko nosaukumu, aizies uz aptieku, un tur izsniegs to, ko ārsts nezina...”

S. Plāte, D. Andersone: “Tieši tā jau arī ir Latvijā!”

S. Purviņa: “Ārsts atzīmē zālēm ražotāja nosaukumu, farmaceits — zāļu sērijas numuru.”

Kā tad īsti ir: ko farmaceits atzīmē vai neatzīmē?

Arta Vīķe, Paula Stradiņa KUS atvērta tipa aptiekas vadītāja: “Ar biosimilāriem praktiski nesakaramies, to nav. Taču katrai receptei zāļu sērija netiek pierakstīta.”

S. Purviņa: “Jūs nepildāt noteikumus, ja nerakstāt zāļu sērijas numuru! Sērijai jābūt atzīmētai uz receptes, kad izsniedzat bioloģiskās zāles!”

A. Vīķe: “Kur lai mēs to sēriju rakstām? Kur receptē tam ir paredzēta vieta? Nē, ar roku receptes aizmugurē nerakstām.”

Raimonds Karls, dermatologs, RSU dermatoloģijas katedras asistents: “Man, protams, liels prieks piedalīties šajā advancētajā kursā par bioloģiskajiem medikamentiem. Es pārstāvu dermatologus, un gluži tāpat kā gastroenterologi mēs varam sapņot par to, par ko jūs tagad strīdaties. Dermatologiem arī ir viena problēma: nevis imunogenitāte, pacientu līdzestība, izsekojamība vai atbildība, bet zāļu pieejamība. Tāpēc man ir jautājums: kādā veidā radusies tāda diskriminācija, ka tādas autoimūnas slimības kā čūlaino kolītu, Krona slimību un psoriāzi ārstē atšķirīgi, piemēram, no psoriātiskā artrīta? Kādā konkursā mums būtu jāvinnē, lai arī mūsu pacientiem būtu 100 % kompensācija?”

A. Fogele: “Mēs uzskatām, ka tas nav godīgi, un ik gadu sūtām ierosinājumus kompensācijas procenta paaugstināšanai līdz 100 %. 2015. gadā psoriāzes, Krona slimības un čūlainā kolīta slimniekiem kompensācijas apmērs tika paaugstināts līdz 75 %. Diemžēl šo konkursu var novinnēt tikai tad, kad ir atbilstīgs finansējums.”

R. Karls: “Bet, ja atradīsies kāds uzņēmīgs pacients, kurš ies līdz Eiropas tiesai, vai nešķiet, ka subjekts — valsts — būs zaudētāja?”

A. Fogele: “Uz to es nevaru atbildēt...”

Vai par imunogenitāti ir vēl kādi viedokļi?

Simona Doniņa, RAKUS LOC, asoc. prof. onkoloģe ķīmijterapeite, imunoloģe: “Mani kā onkoimunologu interesē arī imūnmodelējošās monoklonālās antivielas, no kurām mums vispār nekas nav pieejams. Un te, runājot par imunogenitāti, mati slienas stāvus! Negribu prof. Purviņai piekrist, jo zinām banālo piemēru ar rekombinantajiem interferoniem un to, cik ātri pret bēta interferonu veidojas antivielas. Kāpēc maina terapiju jau ar tik zemas klases biozālēm kā rekombinantie interferoni? Stāsts par anti–idiotipām antivielām zināms ļoti sen. Te man jāatgriežas ne pie personīgās pieredzes (jo mums šādu pacientu nav), bet pirms astoņiem gadiem kursos Amerikas Savienotajās Valstīs kolēģi stāstīja par pacientiem, kas ārstēti ar monoklonālu antivielu un pēc trim vai pieciem gadiem nāk ar sūdzībām: tā kā par neskaidru subfebrilitāti, tā kā kaut kas sāp. Reimatologs sūta pie ģimenes ārsta, ģimenes ārsts pie onkologa (jo bijusi onkoloģija). Uztaisot skrīningu 50 antivielām, uz robežlīnijas vai mazliet paaugstinātas ir 27 vai 30 antivielas. Autoimūns fons veidojas šiem pacientiem, noteikti! Un, ja svičosim zāles ik pa trim mēnešiem, tad mēs viņus savā praksē redzēsim! Man jau tagad praksē nāk herceptīnu saņēmušie, kaut kas viņiem kaiš, nevaru saprast — kas. Sūti no Poncija pie Pilāta!”

Anda Kadiša, RAKUS reimatoloģe: “Strādāju citā slimnīcā nekā prof. Andersone, tātad tas nav vienas slimnīcas viedoklis. Mēs neesam pret biolīdziniekiem un necīnāmies pret to, kurš labāks — oriģināls vai līdzinieks, bet esam pret biežo aizvietošanu. Visos kongresos par bioloģiskajiem medikamentiem runā par medikamentu antivielām (gan oriģināliem, gan biolīdziniekiem — visiem!). Tas, ka būs ekonomisks ieguvums un ka biolīdzinieki ir efektīvi, — jā, tā ir. Bet nav jau pētījumu, kas notiek, ja vienu biosimilāru svičojam uz citu biosimilāru. Kas notiek ar šo pacientu? Efekts? Defekts? Pat īsti nav skatīts starp oriģinālpreparātiem, ja tos maina. Tāpēc arī ir tā, ka aizvietošana atstāta katras valsts ziņā. Bet, atsaucoties uz Dr. Karla komentāru, — zināmā mērā mēs šeit cīnāmies par to, lai pēc trim vai pieciem gadiem jūs nenonāktu šādā situācijā, kad izveidoti noteikumi, kas nāk par sliktu jūsu pacientiem.”

Foto: Inese Austruma

PIlnu raksta versiju lasiet Doctus 2017. gada janvāra numurā