PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Ekspertu pozīcija par biozāļu definīciju, klasifikāciju un aizstāšanas principiem. I daļa

M. Baltiņš
Ekspertu pozīcija  par biozāļu definīciju, klasifikāciju  un aizstāšanas principiem.  I daļa
Šīs pozīcijas izstrādes mērķis ir veicināt dažādu nozaru ārstu, veselības aprūpes organizatoru, farmaceitu un sabiedrības vienotu izpratni par biofarmāciju, biozālēm un to atšķirībām no citām zāļu grupām (it īpaši ķīmiskās sintēzes ceļā iegūtajām zālēm), izskaidrot būtiskākās to biolīdznieku atšķirības no ģenēriskām zālēm, kā arī raksturot to reģistrācijas un farmakovigilances īpatnības. Vienota izpratne ļautu nodrošināt zinātniski pamatotu, informētu un objektīvu lēmumu pieņemšanu par biozāļu lietošanu. Šajā dokumentā ir vispārīga pamatinformācija par šo zāļu grupu kopumā, un tajā detalizēti netiks aplūkotas biozāļu lietošanas nianses dažādās medicīnas nozarēs, tomēr, cerams, ka tas var kļūt par pamatu attiecīgu klīnisko rekomendāciju izstrādei nākotnē.

Ziņojumu apkopoja Māris BALTIŅŠ prof. Dr. habil. med.

Dokumentu izstrādāja ekspertu darba grupa:

doc. Dr. biol. Jānis Ancāns, asoc. prof. Dr. habil. med. Dace Baltiņa, asoc. prof. Dr. med. Simona Doniņa, dr. Anda Kadiša, doc. Dr. med. Ilze Konrāde, prof. Dr. med. Aivars Lejnieks, prof. Dr. med. Ināra Logina, Dr. Zane Neikena un prof. Dr. med. Valda Staņēviča.

Dokumenta projekta prezentācija un pieaicināto speciālistu diskusija notika 2013. gada 4. septembrī Veselības ministrijas sēžu zālē. Diskusiju vadīja prof. Dr. med. Aivars Lejnieks. Papildinājumus bez ekspertu grupas locekļiem iesūtīja Dr. Ingūna Adoviča, asoc. prof. Dr. habil. med. Daina Andersone un prof. Dr. med. Juris Pokrotnieks.

Biozāles: definīcija, klasifikācija, nosaukumu veidošanas principi

Definīcija

Biozāles (biopharmaceuticals, biological medicinal products) ir zāles, ko ražo, izmantojot modernās biotehnoloģijas metodes (arī tādas, kas paredz dzīvu organismu iesaisti). Kaut gan iespējams lietot saliktu terminu "bioloģiskās zāles", tomēr priekšroka dodama termina īsākajai formai.

Sinonīmi

Latviski šā jēdziena apzīmēšanai līdz šim lietoti vairāki termini: bioloģiskie medikamenti, bioloģiskās zāles, biozāles, biofarmaceitiskās zāles, moderno biotehnoloģiju zāles u.c., ko varētu uzlūkot par puslīdz adekvātiem sinonīmiem. Līdz šim plašāk lietots apzīmējums "bioloģiskie medikamenti", tomēr tas nav ieteicams, jo neatbilst pamattermina "medikaments" skaidrojumam Farmācijas likumā. Tāpat nevajadzētu lietot ne terminu "biofarmācija" kā burtisku un neprecīzu termina "biopharmaceutical" pārcēlumu, ar to saprotot konkrētas zāles vai farmakoloģisku grupu (šis termins varētu būt šīs pētniecības un ražošanas nozares apzīmējums), nedz "biotehnoloģiskās zāles", kas aptver daudz plašāku zāļu grupu, kurā ietilpst vairākums klasisko antibiotiku. Par pārāk plašu uzskatāms arī "Zāļu reģistrēšanas noteikumos" (2006. gada 9. maija MK noteikumi Nr. 376) lietotais termins "bioloģiskas izcelsmes zāles", jo tikai neliela tajā ietverto zāļu grupa, proti, "uzlabotās terapijas zāles" (advanced-therapy medicinal products, ATMP) (saskaņā ar skaidrojumu regulā 1394/2007) nosacīti atbilst "biozālēm".

Par jēdzienu "biozāles" jāsaprot, ka:

  • salikteņa pirmā daļa "bio-" (no apzīmētāja "bioloģiskie") tiek lietots īpašā, sašaurinātā nozīmē, lai norādītu saistību ar modernajām biotehnoloģijām, tās pretstatot ķīmiskās sintēzes vai tradicionālo biotehnoloģiju ceļā iegūtām zālēm; tas nekādā ziņā neliecina, ka zāles iegūtas no dzīvās dabas vai uzskatāmas par "dabiskām";
  • šo jēdzienu iespējams izprast ļoti plaši (ietverot tajā arī asins komponentus, vakcīnas, alergēnus, somatiskas šūnas, gēnu terapiju, audus, antivielas un rekombinētas olbaltumvielas), tomēr praksē pēdējos gados to lielākoties attiecina uz rekombinētiem proteīniem un monoklonālajām antivielām.

Nosaukuma veidošana

Pasaules Veselības organizācija pašreizējo biozāļu nomenklatūru precizēja 2009. gadā, tāpēc dažu senāk ieviestu zāļu nepatentētajos nosaukumos vērojamas atkāpes no šīs sistēmas:

nosaukums = mainīgs priedēklis +  atšifrējams starpformants + terapeitisko grupu norādošs pamatformants

Starptautisko nepatentēto nosaukumu veidojošo formantu atšifrējumu skat. 1. tabulā.

Starptautisko nepatentēto nosaukumu veidojošo formantu atšifrējums  Starpformantu atšifrējums monoklonālajām antivielām Starptautisko nepatentēto nosaukumu veidojošo formantu atšifrējums  Starpformantu atšifrējums monoklonālajām antivielām
1. tabula
Starptautisko nepatentēto nosaukumu veidojošo formantu atšifrējums Starpformantu atšifrējums monoklonālajām antivielām

Biozāļu ražošana

Biozāļu ražošanai izmantotās tehnoloģijas ļauj iegūt cilvēka organismā sastopamas vai tām funkcionāli līdzvērtīgas olbaltumvielas. Šīs olbaltumvielas sauc par rekombinētām, jo tās tiek sintezētas ar rekombinētas DNS palīdzību, kurā nukleīnskābes fragmenti ir savienoti olbaltumvielas molekulas sintēzei nepieciešamā secībā. Daļa biozāļu ir tuvas vai identiskas olbaltumvielām cilvēka organismā, piemēram, augšanas hormons, interferons un eritropoetīns. Turpretim citu molekulu struktūra var būtiski atšķirties no organisma olbaltumvielām, bet to fizioloģiskās funkcijas ir saglabātas, vienlaikus uzlabojot citas īpašības (piem., stabilitāti plazmā), kas ļauj retāk injicēt aktīvo vielu un samazināt tās devu.

Biozāļu molekulas ir daudz sarežģītākas par ķīmiskās sintēzes ceļā iegūtajām zālēm. Ķīmiskās sintēzes ceļā iegūtās zāles parasti ir mazākas par vienu kDa (kilodaltons - molekulas lielumu raksturojoša atommasas mērvienība, kas atbilst 1000 oglekļa vienībām), savukārt monoklonālās antivielas bieži sasniedz 150 kDa izmēru. To molekulām ir sarežģīta terciārā un kvartārā telpiskā struktūra, turklāt tās satur papildu proteīna daļu, kuras raksturu nosaka DNS, kā arī glikozilācijas ceļā piesaistītas ogļhidrātu molekulu modifikācijas. Rekombinēto olbaltumvielu telpiskās struktūras un glikozilācijas veida nodrošināšana ir būtiskāka par molekulas izmēru, turklāt to īpašības būtiski ietekmē pats ražošanas process, nevis vienīgi rekombinētajā DNS iekodētā aminoskābju secība olbaltumvielā. Tāpēc biozāļu ražošanas tehnoloģija ir principiāli atšķirīga no ķīmiskās sintēzes ceļā iegūtām zālēm, kuru molekulu struktūra daudz mazāk atkarīga no ražošanas procesa. Identiska DNS un olbaltumvielas formula var veidot dažādas molekulas ar atšķirīgu telpisko struktūru un glikozilāciju. Šīs atšķirības uzskatāmi var vizualizēt ar bioanalītiskām metodēm (skat. attēlu). Biozāļu kvalitātes un ražošanas procesa kontrolei tiek izmantotas vairāk nekā 60 analītiskās metodes, kas savstarpēji papildina iegūto informāciju.

Cilvēka rekombinētais eritropoetīns (rhEPO), kas iegūts ar identisku DNS Cilvēka rekombinētais eritropoetīns (rhEPO), kas iegūts ar identisku DNS
Attēls
Cilvēka rekombinētais eritropoetīns (rhEPO), kas iegūts ar identisku DNS

Biozāļu ražošanā ir daudzi kritiski momenti, kas nosaka molekulas īpašības, tādējādi ietekmējot to klīnisko efektivitāti un drošumu. Lai gan olbaltumvielas kodējošā DNS sekvence ir zināma, katra zāļu molekula tiek iegūta, izmantojot konkrētu, katram ražotājam unikālu ģenētiski modificētu šūnu līniju un daudzpakāpju ražošanas procesu. Katrai biotehnoloģiju kompānijai ir sava šūnu banka ar unikālām ģenētiski modificētu šūnu līnijām, un biozāļu ražošanu veido tādi procesi kā šūnu liela mēroga pavairošana un iegūtās rekombinētās molekulas attīrīšana. Parasti tiek izmantota patentēta vai publiski neizpaužama tehnoloģiskā pieredze, un pat pavisam nelielas variācijas ražošanas procesā var būtiski mainīt gatavo zāļu fizikālās un klīniskās īpašības, piemēram, zāļu aktivitāti, stabilitāti un potenciālo imunogenitāti. Lai iegūtu garantētu galaprodukta drošumu un efektivitāti, biozāļu ražošanu raksturo visprecīzākā procesu un ražošanas iekārtu kontrole farmācijas nozarē, ko nodrošina iekšējai lietošanai izstrādāti un validēti ražotāja standartdarbību protokoli.

Biolīdzinieki

Par biolīdzinieku (biosimilar) dēvē biozāles, kas pēc struktūras, īpašībām un izmantojuma līdzinās kādām jau reģistrētām biozālēm. Lietota arī garāka termina forma (līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, līdzīgas biozāles), bet lietotāju ērtībai priekšroka dodama īsākajam vienvārda saliktenim. Eiropas Savienībā (ES) lietotā biolīdzinieka definīcija nedaudz sašaurina izpratni par to, jo aptver tikai tās biozāles, kas ir līdzīgas kādām Eiropas Ekonomiskās zonas valstīs reģistrētām biozālēm (kuras kalpo par atsauces zālēm). Kaut gan ir zināma līdzība starp biolīdziniekiem un ģenēriskajām zālēm, tomēr sarežģītā olbaltumvielas terciārā un kvartārā struktūra neļauj biolīdzinieku uzskatīt par identisku atsauces zālēm, kā tas ir ģenēriska medikamenta gadījumā (salīdzinājumu skat. 2. tabulā).

Ģenērisko zāļu un biolīdzinieku salīdzinājums Ģenērisko zāļu un biolīdzinieku salīdzinājums
2. tabula
Ģenērisko zāļu un biolīdzinieku salīdzinājums

Lai reģistrētu biolīdzinieku, ražotājam jāveic salīdzināšanas pētījumi, kuros jāpierāda, ka biolīdzinieks ir līdzīgs atsauces biozālēm un ka tā kvalitātei, drošumam un efektivitātei nav nozīmīgu atšķirību. Biolīdziniekus var reģistrēti tikai pēc tam, kad beidzies datu aizsardzības periods atsauces biozālēm. Tas nozīmē, ka atsauces biozālēm jābūt reģistrētām vismaz 10 gadus, tāpēc biolīdzinieku reģistrēšanas laikā uzkrāta jau visai plaša informācija par atsauces zālēm un parasti par biolīdzinieka drošumu un efektivitāti nepieciešama mazāk apjomīga informācija. Biolīdziniekus parasti lieto tādā pašā devā un identisku indikāciju gadījumā. Ja atsauces biozālēm noteikti specifiski piesardzības pasākumi, tādi paši piemērojami arī biolīdziniekam.

Par biozāļu imunogenitāti

Imunogenitāte ir antigēna spēja rosināt imūnsistēmas atbildi. Biozāles ir proteīni ar antigēna īpašībām, un tās var inducēt gan humorālas, gan celulāras imūnreakcijas. Vairākumā gadījumu tā ir poliklonāla specifiska humorālā imūnatbilde, kad veidojas antivielas ar daudzveidīgiem izotipiem, kas saistās ar terapeitisko proteīnu un var to neitralizēt. Ārstnieciskos nolūkos ievadīto proteīnu organisms uztver kā "svešu", un imūnatbildes indukcija ir dabiska imūnsistēmas reakcija. Daudz retāk novēroti imūnās panesības traucējumi vai imūnšūnu receptorus kodējošo gēnu polimorfisms.

Biozāļu imunogenitāte, kas ietekmē efektivitāti un drošumu, saskaņā ar klīnisko pētījumu rezultātiem ir ļoti atšķirīga - no 1% līdz 89%. Tās intensitāti nosaka pacienta individuālās īpatnības (vecums, imūnsistēmas stāvoklis, pārciestās slimības, blakusslimības, paralēli lietotie medikamenti, ģenētiskie faktori, agrāk saņemtās biozāles), konkrētā slimība un tās klīniskā gaita, zāļu summārā deva un reizes deva, ievadīšanas ceļš un režīms, kā arī konkrēto biozāļu ražošanas procesa nianses.

Paredzēt un izvērtēt biozāļu imunogenitāti nav viegli, turklāt tas ir darbietilpīgs process, ko apgrūtina standartizētu metožu trūkums un iegūto rezultātu interpretācijas grūtības, it īpaši atšķirīgā analīžu reaģētspēja un specifiskums. Ņemot vērā antivielu veidošanās dinamiku un intensitāti, svarīgs arī analizējamo paraugu ņemšanas laiks pēc terapijas sākšanas un intervāls starp analīzēm. Mērījumu mērķis ir raksturot humorālo imūnatbildi jau terapijas sākumfāzē, lai iespējami precīzāk noteiktu zāļu lietošanas gaitā sākušos imūnreakciju raksturu. Imunogenitāti svarīgi vērtēt ne vien klīnisko pētījumu ietvaros, bet arī pēcreģistrācijas uzraudzības periodā. Ar mūsdienu metodēm pret biozālēm inducēto antivielu mērījumus apgrūtina to vājā afinitāte, stiprā koncentrācija analīzes materiālā, krusteniskās reakcijas, specifiskie izotipi. Tomēr imunogenitātes analīzes standartprocedūras izstrāde ir īpaši svarīga laikā, kad strauji attīstās biolīdzinieku ražošana un ieviešana klīniskajā praksē, jo bez tās grūti spriest par konkrēto zāļu bioloģiskajām un klīniskajām īpašībām un salīdzināt to bioekvivalenci.

Humorālā imūnatbilde

Humorālo imūnatbildi uz biozālēm raksturo plašs izpausmju spektrs no klīniski nenozīmīgām izpausmēm līdz anafilaksei, infūzijas reakcijām, pastiprinātai jutībai, citokīnu atbrīvošanās sindromam, krusteniskai reakcijai ar endogēniem proteīniem, autoimunitātei un imūnkompleksu slimībām. Antivielu veidošanās dēļ var mainīties biozāļu farmakokinētika un klīniskā efektivitāte, jo tās var modulēt vai neitralizēt zāļu terapeitisko efektu. Pārmaiņas biozāļu molekulas struktūrā var ietekmēt to drošumu un efektivitāti, tāpēc atsauces zālēm un to biolīdziniekiem var būt atšķirīga ietekme uz pacienta imūnsistēmu. Klīniskajos pētījumos izmantotās imunogenitātes pārbaudes metodes ir dažādas, un rezultātus, kas raksturo atsauces zāles, nevar tieši attiecināt uz to biolīdzinieku. Jo mazāk uzkrāts datu par kādu biozāļu dabu, jo rūpīgāk un piesardzīgāk jāizvērtē imunogenitātes risks gan pirms zāļu lietošanas, gan terapijas laikā, periodiski sekojot antivielu titra dinamikai un samērojot to ar terapeitisko efektu.

Biozāļu reģistrācija un farmakovigilance

Biozāles ES tiek reģistrētas centralizēti, un par to atbild Eiropas Zāļu aģentūra (European Medicines Agency, EMA). EMA un Zāļu valsts aģentūra (ZVA) vērtē biozāles vienīgi to reģistrēšanas nolūkā. Šo institūciju vērtējumā nav vērtējuma par konkrētu biozāļu aizstājamību (interchangeability). EMA un Eiropas Komisija ir norādījusi, ka lēmuma pieņemšana par konkrētu biozāļu aizvietošanu (substitution) ir dalībvalstu atbildīgo institūciju un veselības aprūpes speciālistu kompetencē. Lēmuma pieņemšanai par aizstājamību un aizvietošanu (skat. tālāk) par katrām konkrētām biozālēm EMA un ZVA tīmekļa vietnē apkopota kritiski izvērtēta informācija.

Īpaši nosacījumi, kas skar indikāciju ekstrapolāciju, tiek attiecināti uz biolīdziniekiem. Kā noteikts EMA dokumentā EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 (Guideline on similar biological medicinal products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substances: Non-Clinical and Clinical Issues), ja biozālēm ir vairāk nekā viena indikācija, tad jāpamato to biolīdzinieka klīniskā efektivitāte un drošums katrai indikācijai. Taču ir arī izņēmumi, kad biolīdzinieka reģistrēšanas brīdī nav veikti klīniskie pētījumi par itin visām indikācijām, kā tas bija, reģistrējot atsauces biozāles. Šādos gadījumos nepieciešams vismaz viens pētījums uzņēmīgākajai pacientu populācijai, mērot reaģētspējīgāko klīnisko galarezultātu gadījumos, kad ir vislielākā iespējamība konstatēt atšķirības starp biolīdzinieku un atsauces zālēm, ja tādas ir. Tad ekstrapolācija jāpamato ar klīnisko pieredzi, literatūras datiem, līdzīgu darbības mehānismu un saistīšanos ar vienādiem receptoriem visās indikācijās. Tomēr šādos gadījumos ārstējošajam ārstam jāpārliecinās arī par drošuma aspektu ievērošanu dažādu apakšgrupu pacientiem.

Farmakovigilance

Biozāļu (un to biolīdzinieku) farmakovigilances pasākumu īpatnības nosaka daudzi faktori, no kuriem būtiskākie ir šādi:

  • lielas un sarežģītas molekulas, turklāt ļoti bieži sastopams arī dažādu zāļu izoformu sajaukums;
  • aktīvās vielas ir relatīvi nestabilas;
  • sarežģīts ražošanas un attīrīšanas process, kas nosaka atšķirības pat dažādu sēriju ietvaros;
  • nelielas ražošanas procesa pārmaiņas var ietekmēt zāļu īpašības un to drošumu;
  • iesaistītas dzīvas šūnas;
  • augsts imunogenitātes potenciāls;
  • atsauces zāļu reģistrēšanas brīdī zināšanas par drošuma raksturojumu ir ierobežotas:

            o preklīniskie dati nav tieši attiecināmi uz zāļu lietošanu klīniskajā praksē; ierobežotas iespējas pēc                neklīniskiem datiem paredzēt, kādi būs klīniskie rezultāti (datus no dzīvniekiem nevar ekstrapolēt uz                cilvēku, jo darbība un imunogenitāte ir sugai specifiska),

            o nejaušinātu klīnisko pētījumu veikšanai ir daudzi ierobežojumi (piem., novērojuma ilgums, paraugkopas                lielums, populācijas homogeniāte);

  • blaknes bieži saistītas ar pārlieku spēcīgu zināmu un paredzamu farmakoloģisku reakciju; parasti blaknes ir smagas, bet dažkārt tās grūti atšķirt no ārstētās slimības simptomiem;
  • blaknes bieži parādās tikai pēc biozāļu ilgstošas lietošanas.

Šie ir iemesli, kāpēc visām biozālēm ir pastiprināta un proaktīva farmakovigilance - pastāvīgi jāuzrauga, vai nerodas signālvēsts par iespējamu jaunu blakni vai jau zināmas blaknes biežuma pārmaiņām. Tāpēc reizē ar parastajiem rutīnas pasākumiem tiek plānoti un īstenoti arī pastiprināti un proaktīvi papildu farmakovigilances pasākumi. Šos pasākumus izstrādā katrs biozāļu reģistrācijas apliecības īpašnieks, un tie ir šādi:

  • riskvadības sistēmas un riska pārvaldības plāni, arī pēcreģistrācijas drošuma pētījumi (Post authorization Safety Studies - PASS) un pēcreģistrācijas efektivitātes pētījumi (Post authorization Efficacy Studies);
  • riska mazināšanas pasākumus, kam jānodrošina, ka pirms zāļu parakstīšanas, izsniegšanas un lietošanas gan ārsti, farmaceiti un citi veselības aprūpes speciālisti, gan arī pacienti tiktu informēti par iespējamiem nopietniem konkrētu zāļu riskiem un to mazināšanas vai novēršanas iespējām un veicamajiem drošības pasākumiem. Latvijā šādu pasākumu plānu apstiprina ZVA, un tajos var ietilpt:

            o izglītojoši materiāli veselības aprūpes speciālistiem,

            o izglītojošs materiāls pacientam (to izsniedz ārsts) par drošuma pasākumiem,

            o pacienta kartīte, kurā sniegta būtiska informācija, kas jāzina citiem speciālistiem, ārstējot pacientu,

            o vēstule veselības aprūpes speciālistam (saskaņotās vēstules tiek publicētas ZVA tīmekļa vietnē                www.zva.gov.lv);

  • zāļu dabiskās mainības dēļ nepieciešams nodrošināt ikvienu biozāļu izsekojamību, lai varētu noteikt, kuras konkrētās biozāles un ar kādu sērijas numuru ir ziņotās blaknes cēlonis (tāpēc ziņojumā par blakusparādību obligāti jānorāda zāļu oriģinālnosaukums un sērijas numurs).

Saņemot ziņojumu par iespējamu blakni, kompetentajām iestādēm vienmēr zinātniski jāizvērtē norādīto veselības traucējumu cēloniskais sakars ar zālēm. ES tiesību aktos noteikts, ka dalībvalstīm jānodrošina, lai, izmantojot īpašas informācijas vākšanas metodes un papildinformāciju no zāļu blakņu ziņojumiem (follow-up of suspected reports), tiktu veikti visi pasākumi, lai viņu teritorijā varētu identificēt izrakstītās, izplatītās, izsniegtās un pārdotās biozāles, par kurām saņemts blakusparādību ziņojums.

Ikvienas biozāles, īpaši tās, kas reģistrētas pēc 2011. gada 1. janvāra, tiek iekļautas ES papildu uzraugāmo zāļu sarakstā, kas publicēts EMA tīmekļa vietnē http://www.europa.eu (List of medicines under additional monitoring). Šo zāļu aprakstā ir norāde "Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība" un pievienots melns apvērsts trīsstūris.

Lai sekmētu biozāļu drošu lietošanu pacientam, ārstam pirms to parakstīšanas jāiepazīstas gan ar Latvijā un ES oficiāli apstiprinātu zinātniski vērtētu konkrēto zāļu dokumentāciju, gan arī ar ZVA saskaņotiem izglītojošajiem materiāliem.

Aizstājamība

Medikamenta aizstājamība (interchangibility) nozīmē, ka vienu medikamentu iespējams aizstāt ar citu, nemainot ārstēšanas efektivitāti un neatstājot papildu negatīvu ietekmi uz pacienta veselību. Aizvietošana (substitution) ir apzināti īstenots process, kad vienu medikamentu maina ar citu līdzvērtīgu (kura aizvietojamības spēja ir pierādīta). Tikai speciālists, kurš ilgtermiņā novēro pacientu, ir tiesīgs mainīt jau sākto terapiju, aizstājot atsauces biozāles ar to biolīdzinieku (vai pretēji), kā arī vienu biolīdzinieku ar citu. (Gecse KB, Khanna R, van den Brink GR, et al. Biosimilars in IBD; hope or expectation? GUT Published Online First, 2013). Biozāļu, jo īpaši monoklonālo antivielu, aizvietošana terapijas laikā ir jāizvērtē katrā individuālā gadījumā, tāpēc to aizvietošana aptiekas līmenī nav atbalstāma, jo var apdraudēt pacientu un apgrūtināt farmakovigilances pasākumu ievērošanu.

 

Nākamajā Doctus numurā būs raksta turpinājums par biozāļu lietojumu dažādās klīniskās medicīnas nozarēs