Aktualitāte
Sievietēm ar endometriozi bieži ir dismenoreja, premenstruālās sāpes, dispareūnija un hronisks nogurums. Endometriozes lokalizācija var ietekmēt zarnu vai urīnpūšļa funkciju. Līdz 50% sieviešu, kas slimo ar endometriozi, cieš arī no neauglības. Vairāki pētījumi liecina, ka endometriozes simptomi ietekmē daudzus aspektus sievietes dzīvē, arī darbu un izglītību, personīgās attiecības un sociālo sfēru.
Nav iespējams permanenti izārstēt endometriozi. Amerikas Reproduktīvās medicīnas biedrība ziņo, ka "endometrioze jāuzskata par hronisku slimību, tāpēc pacientēm ar apstiprinātu endometriozi nepieciešama nepārtraukta ārstnieciskā aprūpe mūža garumā ar mērķi maksimāli izmantot konservatīvas terapeitiskas metodes un izvairīties no atkārtotām ķirurģiskām manipulācijām". [4]
Ārstēšana
Galvenie ārstēšanas mērķi ir atvieglot sāpes un citus simptomus, mazināt endometriālās ektopijas, kā arī uzlabot dzīves kvalitāti. Lai ārstētu endometriozi, izmanto dažādas terapijas metodes, arī ķirurģiskās, bieži vien tās kombinējot.
Katrā gadījumā terapija jāpiemēro individuāli, ņemot vērā ne tikai metodes efektivitāti, bet arī ilgtermiņa drošumu un panesību.
Mūsdienās endometriozes ārstēšanai apstiprināti specifiski medikamenti, piemēram, gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonisti, danazols, daži progestīni un arī kombinētā orālā kontracepcija (KOK), kurai ir hormonālais darbības mehānisms pret endometriālām ektopijām.
KOK plaši izmanto, lai ārstētu endometriozes simptomus, jo tie kavē endometriālo šūnu implantāciju un arī aizsargā pret endometriālo ektopiju nekrozēm, taču lielākajā daļā valstu KOK nav apstiprināta šai indikācijai [5] un nav arī klīnisku rekomendāciju par optimālo KOK režīmu endometriozes gadījumā. GnRH agonistus, kas pieņemti kā standarta terapija endometriozes ārstēšanai, nedrīkst ievadīt (intramuskulāri, intranazāli vai subkutāni) nepārtraukti ilgāk kā sešus mēnešus bez estrogēnu substitūcijas, jo sievietei draud nopietnas hipoestrogenēmijas sekas, piemēram, paātrināts kaulu minerālvielu blīvuma zudums, karstuma viļņi un maksts sausums. Jaunākām sievietēm, kas vēl nav sasniegušas maksimālo kaulu blīvumu, klīniskās vadlīnijas iesaka rūpīgi apsvērt GnRH agonistu lietošanu, lai neizraisītu kaulu demineralizāciju. [6]
Danazols ir androgēns steroīds, kas efektīvi ārstē endometriozes pazīmes un simptomus, bet tā lietošana ir ierobežota kā nelabvēlīgās ietekmes dēļ uz lipīdu profilu, tā arī izteikto blakņu dēļ (piemēram, svara pieaugums, tūska, pinnes, maksts sausums, karstuma viļņi, taukaina āda, hirsūtisms, aknu toksicitāte, krūšu atrofija). Tāpēc daudzās valstīs danazols tiek aizstāts ar alternatīviem līdzekļiem.
Endometriozes ārstēšanā izmanto arī dažādus progestīnus, lai gan trūkst pierādījumu par kāda viena preparāta devu un efektivitātes pārākumu.
Lietojot progestīnus pastāvīgi, daudzām sievietēm tie efektīvi mazina sāpes un citus endometriozes simptomus, vienlaikus izraisot amenoreju un anovulāciju. Tomēr daži progestīni ir efektīvi endometriozes ārstēšanā tikai lielās devās, izraisot svara pieaugumu un androgenizāciju, kā arī palielina sirds-asinsvadu sistēmas slimību risku.
Dienogests
Klīniskie pētījumi par dienogesta lietošanu 12-24 mēnešus sniedz informāciju par optimālo devu, efektivitāti un drošumu, lietojot to endometriozes gadījumā. Dienogests ir unikāls progestagēns, tā ķīmiskā struktūra apvieno īpašības, kas raksturīgas 19-nortestosterona un progesterona derivātiem (skat. 1. attēlu). No tiem būtiski pieminēt spēcīgu progestagēnu efektu uz endometriju, īsu pussadales periodu plazmā, augstu orālu biopieejamību (> 90%), kā arī labu panesību, anti-androgēno un anti-proliferatīvo efektu, relatīvi spēcīgu inhibējošu efektu uz gonadotropīna sekrēciju, pārsvarā perifērisku iedarbību. [7; 8]
1. attēls
Dienogesta strukturālā formula, salīdzinot ar progesteronu
Dienogests ātri un gandrīz pilnīgi absorbējas, turklāt uzturs neietekmē efektivitāti. Preparātam ir relatīvi īss pussadales periods plazmā (9-10 stundas), tāpēc nav riska tā akumulācijai atkārtotas uzņemšanas gadījuma. Dienogesta metabolīti nav "endokrinoloģiski" aktīvi. Izvadīšana primāri caur nierēm notiek 24 stundās. Plazmā konstatē brīvi cirkulējoša dienogesta augstu līmeni (~10%), kas nesaistās ar SHBG/CBG (sex hormone binding globulin/corticosteroid binding globulin), tāpēc nenotiek testosterona aizvietošana (skat. 2. attēlu).
2. attēls
Atšķirībā no citiem progestīniem dienogests minimāli saistās ar SHBG
Atšķirībā no citiem 19-nortestosterona derivātiem dienogestam nepiemīt androgēna iedarbība; drīzāk tam raksturīgas labvēlīgas antiandrogēnas īpašības, kas saistītas ar minimālām izmaiņām lipīdu profilā un ogļhidrātu sastāvā (skat. 3. attēlu). [9]
3. attēls
Progestīni ar anti–androgēnu efektu, to salīdzinājums
Klīniskie efekti
Klīniskajos pētījumos apstiprināts, ka dienogests izraisa izteiktu endometrija sekretoru transformāciju un atrofiju. [12] Izrādījās, ka dienogests endometriālās šūnās inhibē proteīnkināzi C, inducē prolaktīna sintēzi, samazina interleukin-1β sintēzi peritoneālos makrofāgos, palielina dabisko galētājšūnu aktivitāti peritoneālajā šķidrumā, kā arī inhibē angioģenēzi. [13] Spēcīga angioģenēzes supresija tiek apstiprināta, konstatējot mikrovaskulārā tīkla izmēra samazināšanos, mikroasinsvadu blīvuma samazināšanos un aktīna samazināšanos perivaskulārajā gludajā muskulatūrā-A (skat. 4. attēlu).
4. attēls
Dienogesta anti–angioģenēzisks efekts, salīdzinot ar kontroles un ovarektomijas grupām
Visu šo īpašību dēļ (antiproliferatīvs, anti-angioģenēzisks un efekts pret endometriozes izraisītu iekaisumu) dienogests var efektīvi ietekmēt endometriālās ektopijas augšanu.
2 mg dienogesta dienā samazina sāpes tikpat efektīvi kā leiprolīda acetāts (3,75 mg, intramuskulārās injekcijas ik pēc četrām nedēļām), bet hipoestrogenēmijas blaknes (karstuma viļņi/nedēļā), kaulu minerālvielu blīvuma zudums ir statistiski ticami biežāk konstatēts, lietojot GnRH agonistu (skat. 5.-7. attēlu).
5. attēls
Dienogests 2 mg salīdzinājumā ar leiprolīda acetātu. Efektivitāte — sāpju samazināšanās
[14] Visbiežākās ar dienogestu saistītās blakusparādības bija metrorāģija (71,9%), galvassāpes (18,5%) un aizcietējumi (10,4%).
6. attēls
Dienogests 2 mg salīdzinājumā ar leiprolīda acetātu. Estradiola līmeņa pazemināšanās
Neviena no ārstēšanas izraisītām blaknēm netika vērtēta kā nopietna (skat. tabulu). [10; 17]
Tabula
Ar dienogestu saistītas blakusparādības
Grūtniecība
Lielākā daļa sieviešu, kas cieš no endometriozes, ir reproduktīvā vecumā, viņām nepieciešama efektīva kontracepcija. Dati liecina, ka 2 mg dienogesta dienā nodrošina pilnīgu ovulācijas kavēšanu. Tomēr monoterapija ar dienogestu netika izstrādāta kā kontracepcija, tāpēc sievietēm, kas dienogestu lieto ārstēšanās nolūkā, ieteicams izmantot nehormonālās kontracepcijas metodes.
7. attēls
Dienogests 2 mg salīdzinājumā ar leiprolīda acetātu. Kaulu blīvuma (KB) izmaiņas
Tiklīdz sievietes ar endometriozi sasniegušas sāpju atvieglojumu, var plānot grūtniecību. Jaunākie farmakodinamikas dati liecina, ka olnīcu aktivitāte pēc dienogesta lietošanas pārtraukšanas strauji atjaunojas (1-43 dienās). Tāpat pētījumos pierādīta ātra atgriešanās pie fertilitātes - pēc apmēram 30 dienām. [18]
Par dienogesta lietošanu grūtniecēm datu ir maz, tie neliecina par iespējamo teratoloģisko iedarbību, tomēr dienogestu grūtniecēm lietot nedrīkst, jo endometrioze grūtniecības laikā nav jāārstē.
Dzemdes asiņošana
Atšķirībā no pārējiem progestīniem dienogests Eiropā, Japānā, Singapūrā un Austrālijā apstiprināts kā līdzeklis endometriozes ārstēšanai monoterapijā.
Vēl viena indikācija, kam dienogests apstiprināts kā efektīvs ārstēšanas līdzeklis, ir patoloģiska dzemdes asiņošana (PDA). PDA biežums reproduktīvajā vecumā ir 10-30%, perimenopauzē sasniedz 50%. [19; 20] 2011. gadā starptautiskā ekspertu grupa FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) paspārnē izveidoja jaunu sistēmu dzemdes asiņošanas nomenklatūrai - PALM-COEIN [21], kas pieņemta jau daudzās Eiropas valstīs, ASV un Kanādā. Klasifikācijas sistēma PALM-COEIN ļauj izcelt deviņas PDA kategorijas: Polyp (polips); Adenomyosis (adenomioze); Leiomyoma (dzemdes mioma); Malignancy (ļaundabīgi audzēji) un Hyperplasia (hiperplāzija); Coagulopathy (koagulopātija); Ovulatory dysfunction (ovulācijas disfunkcija); Endometrial (endometriālā); Iatrogenic (jatrogēna) un Not yet classified (vēl neklasificēta) (skat. 8. attēlu). Šāda klasifikācijas sistēma ļauj atspoguļot gan kādu no PDA iemesliem, gan to kopumu; jebkuras kategorijas klātbūtni apzīmē ar skaitli 1, kategorijas iztrūkums - 0. Pirmās četras kategorijas (PALM sagrupētās) atspoguļo strukturālās izmaiņas, ko var diagnosticēt ar attēlveidošanas (vizualizācijas) metodēm un/vai histopatoloģiju. Leiomiomas kategorija (L) sadalīta divās daļās: submukozs fibroīds (LSM) un citu veidu mezgli, nedeformējoši dzemdes dobumu (LO). Grupa COEIN sastāv no četrām neorganiskā rakstura PDA kategorijām, ko nav iespējams objektīvi pierādīt/izvērtēt, un vienas kategorijas, kurā iekļauti vēl neklasificēti traucējumi (skat. 8. attēlu).
8. attēls
Patoloģiskas dzemdes asiņošanas klasifikācija (FIGO, 2011)
Dzemdes asiņošanu ārstē atbilstīgi identificētai patoloģijai. Ja PDA nav saistīta ar organisku anomāliju (PDA-O, C, E, N), ordinē medikamentozu terapiju: nehormonālie ārstnieciskie līdzekļi (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi), fibrinolīzes inhibitori (līdzekļi, kas mazina asinsvadu trauslumu un palielina fibrīna trombu veidošanos) un hormonālie ārstnieciskie līdzekļi (progestogēni, kombinētie orālie kontracepcijas līdzekļi, antigonadotropīni, GnRHa). [22]
KOK darbība patoloģiskas asiņošanas gadījumā notiek caur gonadotropīna sekrēciju un olnīcu funkciju supresiju, nomācot endometrija dziedzeru augšanu. Divi daudzcentru pētījumi [23; 24] pierādīja estradiola valeriāta/dienogesta efektivitāti, lietojot to 3 mēnešus. Kopējais asins zudums menstruāciju laikā samazinājās par 71-79%, pēc 6 mēnešiem - par 88%. 64% pacienšu novēroja menstruālā cikla parametru normalizāciju. Preparāta efektivitāti izskaidro agrīna endometrija proliferācija estrogēnu ietekmē, progesterona receptoru ekspresijas pieaugums, antiproliferatīvs dienogesta efekts.
2012. gadā FDA un 2013. gadā Krievija akceptēja dienogestu saturošus KOK dzemdes asiņošanas (bez organiskas patoloģijas) ārstēšanai. Arī saskaņā ar literatūras sistemātisku analīzi KOK lietošana rekomendēta PDA ārstēšanas nolūkos (A līmenis). [25; 26]
Latvijā dienogests iekļauts apmaksāto medikamentu sarakstā endometriozes ārstēšanai. Farmācijas tirgū ir arī kombinētie kontracepcijas līdzekļi.
