Diabetoporoze — jauna diabēta komplikācija. Veltīts Pasaules Osteoporozes dienai 2017

Daudziem ārstiem radies iespaids, ka tipisks osteoporozes pacients ir kalsna kundze gados vai pacients ar kādu reimatoloģisku slimību, vai ilgstošs glikokortikosteroīdu lietotājs. Reti kurš aizdomājas par to, ka arī apaļīgam 2. tipa cukura diabēta pacientam var būt osteoporoze un palielināts kaulu lūzumu risks, vai par to, ka arī cukura diabēta ārstēšanā lietojamie medikamenti var negatīvi ietekmēt kaulu minerālo blīvumu (KMB).

Aktualitāte

Pasaules Veselības organizācijas dati liecina, ka cukura diabēts ir viena no būtiskākajām veselības problēmām pasaulē 21. gadsimtā. 2015. gadā pasaulē vecumgrupā no 20 līdz 79 gadiem bija 415 miljoni pacientu ar cukura diabētu — 215,2 miljoni vīriešu un 199,5 miljoni sieviešu (Eiropā 59,8 miljoni, ASV 44,3 miljoni).

2015. gadā viens no desmit iedzīvotājiem slimoja ar cukura diabētu. [1] Varam prognozēt, ka 2040. gadā būs 642 miljoni pacientu ar cukura diabētu. Latvijā 2016. gadā kopā bija 88 945 pacienti ar cukura diabētu, bet pirmreizēji cukura diabēts diagnosticēts 6096 pacientiem. Lielākoties pacientiem diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts (84 150 pacientu), bet 1. tipa cukura diabēts bija 4196 pacientiem. [2]

Tā kā cukura diabēts ir izplatīta slimība un būs arvien izplatītāka, arī sarežģījumi būs biežāk. Lielāka uzmanība tiek veltīta tādām problēmām kā diabētiska neiropātija, diabētiska retinopātija, diabētiska nefropātija un sirds—asinsvadu sistēmas slimības. Tomēr pēdējie epidemioloģiskie dati norāda, ka pacientiem ar cukura diabētu konstatē samazinātu KMB, osteoporozi un palielinātu kaulu lūzumu risku. [3]  Kaulu metabolisma izmaiņas un to patoģenētiskie mehānismi pacientiem ar cukura diabētu atšķiras — 1. tipa cukura diabēta pacientiem prevalē samazināts KMB un palielināts kritienu risks cukura diabēta komplikāciju (diabētiska polineiropātija un diabētiska retinopātija) dēļ, savukārt pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu bieži konstatē normālu KMB vai tuvu normālam KMB, bet arī šai pacientu grupai ir palielināts kaulu lūzumu risks. [4]

1. tipa cukura diabēts un kaulu metabolisms

Sākotnēji uzskatīja, ka pacientiem ar agrīnu (cukura diabēts diagnosticēts pirms pubertātes vecuma) 1. tipa cukura diabētu KMB bija mazāks, jo samazinātas kaulveides dēļ maksimālais kaulu masas pīķis netika sasniegts līdz 20—30 gadu vecumam, kas izraisīja osteopēniju un osteoporozi turpmāk dzīves laikā. Tomēr pašreiz uzskata, ka pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu KMB ir samazināts daudzu citu faktoru dēļ.

Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir pilnīgs insulīna un insulīnam līdzīgā faktora–1 (IGF–1) deficīts. Insulīnam un IGF–1 ir anaboliska jeb kauluveidi stimulējoša ietekme. [5] Zināms, ka pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir arī amilīna deficīts (hormons, kuru kopā ar insulīnu sekretē aizkuņģa dziedzera bēta šūnas). Eksperimentālos pētījumos ar grauzējiem secināts, ka amilīns stimulē osteoblastu proliferāciju un nomāc osteoklastu jeb kaulu noārdes šūnu proliferāciju un aktivitāti. [6]

Hroniska hiperglikēmija ir noteicošs faktors kaulu vielmaiņā. Tās iespaidā osteoblasti jeb kaulveides šūnas tiek pakļautas, piemēram, osmotiskam bojājumam. Hiperglikēmijas rezultātā palielinās arī peroksisomu proliferāciju aktivējošo gamma receptoru (PPARγ) skaits, tāpēc kaulos no mezenhimālajām šūnām konkurenti osteoblastu veidošanai un diferenciācijai tiek stimulēta adipoģenēze. Hiperglikēmijas rezultātā pastiprināti veidojas iekaisuma citokīni un glikācijas galaprodukti (AGE), kas aktivē un pastiprina osteoklastu darbību.

Papildu kaulu metabolismu ietekmējoši faktori (1. attēlā) pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu:

• hipogonādisms (biežāk vīriešiem),
• citas autoimūnas slimības, kas pasliktina kalcija un D vitamīna uzsūkšanos (piemēram, celiakija, tireotoksikoze),
• samazināts ķermeņa masas indekss,
• anorexia nervosa,
• veģetārisms,
• cukura diabēta sarežģījumi (piemēram, diabētiska nefropātija saistīta ar hiperkalciūriju). [5]

  

2. tipa cukura diabēts un kaulu metabolisms

Ziņojumi par to, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir lielāks kaulu lūzumu risks, lai gan KMB ir normāls, liek domāt par citiem — no 1. tipa cukura diabēta atšķirīgiem — patoģenētiskiem mehānismiem, kas ietekmē kaulus. [8] Kaulu metabolisma izmaiņu pamatā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir hiperinsulinēmija, hiperglikēmija, aptaukošanās, AGE ietekme un diabētisku mikrovaskulāru komplikāciju esība. [9]

Lielākā uzmanība pašreiz tiek veltīta AGE ietekmei uz kaulu metabolismu. Pētījumos atklāts, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu hiperglikēmijas apstākļos intracelulārie un ekstracelulārie proteīni tiek oksidēti un glikēti, tāpēc lielā daudzumā veidojas AGE. To ietekmē pastiprinās osteoblastu apoptoze un palielinās osteoklastu aktivitāte. Papildus atklāts, ka AGE krusteniski reaģē ar I tipa kolagēnu, rezultātā radot kolagēna strukturālu bojājumu un samazinātu kaulu stiprību. [8] Savukārt hiperinsulinēmija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu izskaidro palielinātu kaulu lūzumu risku ar saglabātu un normālu KMB — insulīnam ir anaboliska darbība. Aptaukošanās, kas raksturīga lielākajai daļai pacientu ar 2. tipa cukura diabētu, rada hronisku iekaisumu — citokīnu izdali, kas izraisa osteoklastu aktivāciju un pastiprinātu darbību (2. attēls). [9]

1. tipa cukura diabēts un KMB

2017. gadā Shah VN et al. meta–analīzē apkopoja 16 dažādus pētījumus par KMB izmaiņām pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu. Augšstilba kaula kakliņa KMB rādītājs bija zemāks nekā kontroles grupās (‑0,055 g/cm2; 95 % TI: ‑0,065; ‑0,045). Skriemeļu KMB rādītājā netika atklātas ticamas atšķirības pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu un kontroles grupām (0,0062 g/cm2; 95 % TI ‑0,04; 0,016).

Veicot papildu analīzi un pielīdzinot visu pētījumu datus, trīs no pētījumiem tika izņemti no meta–analīzes. Palielinātas jutības atkārtotā analīzē secināts, ka KMB skriemeļos tomēr ir nedaudz ticami mazāks pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu (‑0,035 g/cm2; ‑0,049; ‑0,02).

2. tipa cukura diabēts un KMB

KMB noteikšanas “zelta standarts” — duālo rentgenstaru absorbciometrija jeb osteodensitometrija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir mazinformatīva un neizskaidro, kāpēc KMB bieži ir normāls, bet kaulu lūzumi tomēr notiek. Kaulu strukturālas izmaiņas un mikroarhitektoniku var izvērtēt ar citu radioloģisku metodi — augstas izšķirtspējas perifēro kvantitatīvo datortomogrāfiju. [10; 11] 2010. gadā konstatēja, ka pacientēm ar 2. tipa cukura diabētu ar/bez kaulu lūzumiem anamnēzē kaulu struktūra atšķiras no kontroles grupas. Pacientēm ar 2. tipa cukura diabētu novēroja intrakortikālā kaula zudumu un trabekulārā kaula tilpuma palielinājumu, izteiktāku kortikālā kaula porozitāti, it īpaši pacientēm ar kaulu lūzumu anamnēzē (3. attēls). [10]

Patsch J et al. 2012. gadā veica līdzīgu pētījumu, kurā pacientēm ar 2. tipa cukura diabētu un kaulu lūzumu anamnēzē konstatēja ticami lielāku intrakortikālo poru lielumu, lielāku relatīvo porozitāti un lielāku endokortikālā kaula virsmu (4. attēls). [11] Jāatzīmē, ka kortikālā kaula izmaiņas arī ir palielināta kaulu lūzumu riska faktors. [10; 11]

1. tipa cukura diabēts un kaulu lūzumi

Kaulu lūzumu risks pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu analizēts daudzos pētījumos. Lielākoties šajos pētījumos secināts, ka pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir lielāks kaulu lūzumu risks nekā vispārējā populācijā.

Divās 2007. gadā veiktajās meta–analīzēssecināts, ka šai pacientu grupai augšstilba kaula lūzumu risks ir 6,3 (95 % TI 2,6—15,1) un 6,9 (95 % TI 3,25—14,78). Savukārt 2014. gadā veiktā meta–analīzē konstatēts nedaudz mazāks risks — 5,76 (95 % TI 3,66—9,07), salīdzinot ar vispārējo populāciju, tomēr saglabājas liels. [7]

Secinājums ir viens un ļoti būtisks — pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu ir 5—6 reizes lielāks kaulu lūzumu risks.

2. tipa cukura diabēts un kaulu lūzumi

Lai arī pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir mazāks kaulu lūzumu risks nekā pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, tomēr tas ir lielāks nekā vispārējā populācijā. Kaulu lūzumu risks pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu pētījumos variē no 1,05 (95 % TI 1,01—1,10) līdz 3,1 (95 % TI 2,3—4,0). Lielāks kaulu lūzums risks novērots pacientiem ar ilgāku cukura diabētu un pacientēm ar 2. tipa cukura diabētu pēcmenopauzes vecumā. [7]

Medikamenti cukura diabēta ārstēšanā un to ietekme uz kauliem

Insulīna grupas medikamenti

Lai gan atklāta insulīna deficīta saistība ar samazinātu KMB un palielinātu kaulu lūzumu risku pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, nav datu, ka ārstēšana ar insulīnu būtiski uzlabotu KMB vai samazinātu kaulu lūzumu risku pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai 2. tipa cukura diabētu. [9]

Metformīns

Metformīns ir visbiežāk izrakstītais medikaments pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, pieder biguanīdu grupai. Zināms, ka metformīna lietošana KMB neietekmē un kaulu lūzumu risku nepalielina. [12] Ir jautājums, vai metformīns pozitīvi ietekmē kaulu vielmaiņu.

Pētījumos in vitro atklāts, ka, aktivējot adenozīnmonofosfāta (AMP) proteīnkināzi kaulu smadzenēs, pastiprinās cilmes šūnu veidošanās osteoblastos. [9] Klīniskie pētījumi norāda par metformīna neitrālu vai nedaudz pozitīvu ietekmi uz KMB un kaulu lūzumu risku. [12]

Tiazolidīndioni

Biežāk lietotais medikaments no šīs grupas ir pioglitazons. Tiazolidīndionu grupas medikamenti adipocītos ierosina PPARγ aktivāciju, preadipocītu diferenciāciju adipocītos, triglicerīdu akumulāciju. Šīs grupas medikamentiem ir negatīva ietekme uz kaulu vielmaiņu: aktivējot PPARγ, kaulu smadzenēs tiek nomākta osteoblastu veidošanās no mezenhimālajām cilmes šūnām, tiek stimulēta osteoklastu diferenciācija. Šo procesu rezultātā samazinās kaulveide un palielinās kaulu lūzumu risks. [9; 12]

Tiazolidīndionu grupas medikamentu lietošana saistīta ar 1,35 reizes lielāku kaulu lūzumu risku (95 % TI 1,05—1,71), šis risks lielāks ir sievietēm (1,57; 95 % TI 1,16—2,14), mazākā mērā vīriešiem. Jo lielāka tiazolidīndionu deva, jo lielāks ir kaulu lūzumu risks. [12]

Sulfonilurīnvielas grupa

Lai gan sulfonilurīnvielas grupas medikamentus 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā lieto vairāk nekā 50 gadu, datu par šo medikamentu ietekmi uz kauliem ir maz. [12] Klīniskos pētījumos norāda, ka sulfonilurīnvielas grupas medikamenti nedaudz samazina augšstilba kaula, skriemeļu un citu lūzumu risku, bet ir arī pētījumi, kur nav atklāta šo medikamentu lietošanas saistība ar KMB un kaulu lūzumu risku. [9]

DPP–4 inhibitori un GLP–1 agonisti

Glikagonam līdzīgais peptīds (GLP) veidojas zarnu L šūnās kā atbildes reakcija uz maltīti, tā pussabrukšanas periods ir īss (apmēram 2 minūtes), un tā inaktivāciju nodrošina enzīms dipeptidilpeptidāze–4 (DDP–4). [13] Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka abu šo grupu medikamentiem ir anabolisks efekts uz kauliem, tie nodrošina aizsardzību arī no osteoblastu apoptozes. Ņemot vērā šos rezultātus, izteikts viedoklis, ka DDP–4 inhibitori un GLP–1 agonisti varētu uzlabot KMB un samazināt kaulu lūzumu risku. [12] Šobrīd klīniskos pētījumos atklāts, ka šo grupu medikamentu efekts uz kaulu vielmaiņu ir neitrāls, nepieciešami papildu pētījumi, lai droši izteiktos par KMB uzlabojumu vai kaulu lūzumu riska samazinājumu to lietošanas periodā. [9]

SGLT–2 inhibitori

Nātrija—glikozes līdztransportiera–2 (SGLT–2) inhibitori veicina glikozūriju bez būtiska hipoglikēmiju riska. Tā kā viens no šīs grupas medikamentiem — dapagliflozīns — grauzējiem ierosināja trabekulāru hiperostozi, klīniskos pētījumos visiem grupas medikamentiem tika pētīta arī to ietekme uz kaulu vielmaiņu. Klīniskos pētījumos secināts, ka kanagliflozīns samazina KMB un palielina kaulu lūzumu risku, dapagliflozīns neierosina būtiskas izmaiņas KMB un kaulu vielmaiņas marķieru līmenī, bet empagliflozīnam netika atklāta negatīva ietekme uz kaulu metabolismu un kaulu lūzumu risku (apkopojums tabulā). [9]