Statīni, 3–hidroksi–3–metilglutaril–koenzīma A (HMG–CoA) reduktāzes inhibitori, šobrīd ir visplašāk lietotie medikamenti hiperholesterinēmijas ārstēšanai. Šie medikamenti, inhibējot HMG–CoA reduktāzi, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna līmeni pazemina efektīvāk par citiem holesterīna līmeni pazeminošiem medikamentiem.
Statīnus izmanto arī hipertrigliceridēmijas ārstēšanai. Pamatā tiem ir laba panesība, tos uzskata par samērā drošiem medikamentiem. [1 ]
Antikoagulanti
Pirms vairākiem gadiem klīniskajā praksē bija tikai viena orālo antikoagulantu klase — K vitamīna antagonisti, tagad pasaulē reģistrēti vairāki jaunās paaudzes antikoagulanti (apiksabāns, rivaroksabāns, dabigatrāns, edoksabāns), kas būtiski paplašina attiecīgās grupas medikamentu izvēli klīniskajā praksē.
Varfarīns ir antikoagulants, ko plaši izmanto, lai ārstētu un novērstu trombozes. Visbiežāk to ordinē pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju, venozu trombemboliju un pacientiem ar protezētiem sirds vārstuļiem. [2 ] Varfarīns ir kumarīna atvasinājums ar antikoagulanta efektu. Tā darbības pamatā ir cikliska K vitamīna un tā 2,3–epoksīda interkonversijas ietekmēšana (skat. 1. attēlu). [3 ]
1. attēls
Varfarīna darbības mehānisms (pārveidots pēc Peter J. Lin, 2005)
Rivaroksabānam un dabigatrānam ir maza molekulmasa. Kopīgais šiem medikamentiem ir tas, ka abiem raksturīga specifiska antikoagulantu darbība. Gan rivaroksabāns, gan dabigatrāns atzīti par efektīviem antikoagulantiem, lai gan to darbības mehānisms atšķiras (skat. 2. attēlu). [17 ]
2. attēls
Varfarīns: farmakokinētika un farmakodinamiskie ceļi (pārveidots pēc Limdi et al., 2008)
Rivaroksabāns ir tiešais Xa faktora inhibitors, kas daļēji tiek metabolizēts ar citohromu P450, parasti to izmanto dziļo vēnu trombembolisma profilaksei un pacientiem ar ātriju fibrilāciju embolijas riska mazināšanai. [18 ] Dabigatrāna eteksilāts tieši inhibē IIa faktoru, tas izmantojams kā jauns antikoagulants pacientiem ar ātriju fibrilāciju. [19 ]
Arī apiksabāns ir tiešais Xa faktora inhibitors, to izmanto kā orālu antikoagulantu, lai mazinātu tromb-embolijas risku pacientiem ar ātriju fibrilāciju. [20 ]
Edoksabāns ir jauns tiešais, konkurējošais, atgriezeniskais Xa faktora inhibitors, ko apstiprinājusi FDA . [23 ] Ir vairāki teorētiskie pamatojumi iespējamai varfarīna, “jauno” antikoagulantu un statīnu mijiedarbībai.
Farmakokinētika
Praksē izmantotie statīni atšķiras. Viena no atšķirībām ir statīna izcelsme. Lovastatīnu, pravastatīnu un simvastatīnu iegūst, fermentējot sēnes. Fluvastatīns, atorvastatīns un cerivastatīns ir pilnīgi sintētiski. Nākamā ne mazāk būtiskā atšķirība ir statīna biotransformācijas veids. Lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns un cerivastatīns metabolismam vai biotransformācijai izmanto citohroma P450 (CYP) 3A4 ceļu. Citohroms P450 pieder izozīmu grupai, kas atbild par dažādu zāļu biopārveidošanas procesu. [9 ] Fluvastatīna metabolisms notiek caur CYP2C9, bet pravastatīns būtiski neizmanto CYP ceļu. [1 ] Varfarīns ir racēmiskais maisījums, kas sastāv no R– un S– izomēriem (skat. 2. attēlu). Cilvēkiem S– izomērs ir 2—5 reizes iedarbīgāks nekā R– enantiomērs. [4 ] Enantiomēri tiek metabolizēti caur dažādiem citohroma P450 enzīmiem, CYP2C9 kalpo par galveno enzīmu S– varfarīna metabolizēšanā un CYP2C8, CYP2C18, CYP2C19 kā papildu ceļi. R– varfarīnu galvenokārt metabolizē CYP1A2 un CYP3A4 ar CYP1A1, CYP2C8, CYP2C18, CYP2C19 un CYP3A4/5 darbojas kā papildu ceļi. [5 ]
Rivaroksabāns daļēji tiek metabolizēts ar citohroma P450 enzīmu un aptuveni 50% apjomā tiek izmantots CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2J2. [18 ]
Pretēji varfarīnam dabigatrāns netiek metabolizēts ar citohroma P450 palīdzību, tāpēc tam ir mazāka iespēja mijiedarboties ar medikamentiem, kas tiek metabolizēti, izmantojot P450 citohromu (skat. 3. attēlu). [19 ] Apiksabāns daļēji tiek metabolizēts ar citohroma P450 enzīmiem. Toties līdz šim nav datu, ka apiksabāns spētu inhibēt vai pretēji — inducēt kādu no CYP450 enzīmiem vai aktīvu pārnesēju. [20 ]
3. attēls
Rivaroksabāna un dabigatrāna darbības mehānisms (pārveidots pēc Brighton, 2010)
Medikamentu mijiedarbība
Zāļu metabolisms caur citohromu P450 sistēmu kļuvis par nozīmīgi noteicošu faktoru vairāku medikamentu mijiedarbībai, kuras sekas var būt zāļu toksicitāte, samazināta farmakoloģiskā iedarbība vai blaknes. [9 ]
Daudzi faktori ietekmē zāļu metabolismu. [9 ] Citohroma P450 enzīmi var būt inhibēti vai inducēti, mijiedarbojoties dažādām zālēm. [11 ] Enzīmu indukcija ir process, kura gaitā iedarbība uz dažādiem substrātiem (piemēram, medikamentiem) var izpausties ar pastiprinātu metabolizējošo procesu ar attiecīgu nemetabolizēto zāļu efektivitātes mazināšanu. Enzīmu inhibīcija notiek gadījumā, ja divu medikamentu metabolisma procesā tiek izmantots viens un tas pats izoenzīms, konkurējot par šā enzīma receptora saiti. Šādā situācijā dominēs spēcīgākais inhibitors, kas samazinās konkurējošā medikamenta metabolismu. [9 ] Gadījumā, ja CYP tiek inhibēts, medikamenta devu samazina, tāpēc mazinās arī blakusiedarbība. [12 ]
Klīniski nozīmīgs šādu medikamentu mijiedarbības rezultāts būs tad, ja viens medikaments ietekmēs cita medikamenta metabolismu, tādējādi mainot zāļu koncentrāciju. Klīniski nozīmīgi ietekmēt zāļu mijiedarbību var arī dzimums, hormonālais stāvoklis, vecums. [10 ]
CYP450 enzīmu darbība medikamentu metabolisma procesā
CYP450 enzīmi piedalās lielākās daļas medikamentu vielmaiņā. Svarīgākie no šiem enzīmiem ir CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4 (skat. 4. attēlu). [7 ] Farmakokinētisku mijiedarbību ar varfarīnu var skaidrot ar šā medikamenta absorbciju, elimināciju vai izdalīšanos. Visticamāk, mijiedarbība, kas skar varfarīna metabolismu, īstenojas ģenētiskā līmenī.
4. attēls
Relatīva nozīme CYP450 medikamentu metabolismā [14]
Īpaši jāpievērš uzmanība dažiem citohroma P450 (CYP450) enzīmiem — CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 un CYP2C19, kuri tieši sekmē varfarīna elimināciju. Kamēr abu CYP2C19 un CYP2C9 aktivitāte ir ģenētiski determinēta, CYP2C9 šajā kontekstā varētu būt svarīgāks, jo tas ir primārais ceļš S– varfarīna eliminācijai, varfarīna enantiomērs tiek uzskatīts par visspēcīgāko antikoagulantu. Medikamenti, kas inhibē CYP2C9 aktivitāti (no statīniem — fluvastatīns, simvastatīns, lovastatīns) pastiprina varfarīna koncentrāciju plazmā, tāpēc pieaug tā terapeitiskais efekts. [8 ]
CYP2C9 enzīma darbība medikamentu metabolismā
Medikamentus, kas tiek metabolizēti ar CYP2C9, dēvē par substrātiem. Jāatceras, ka medikamenti var tikt metabolizēti arī ar vairāk nekā vienu CYP450 enzīmu un CYP2C9 var pārstāvēt tikai vienu ceļu. CYP2C9 aktīvi piedalās arī varfarīna metabolizēšanā (skat. 1. un 2. tabulu). [7 ] Medikamenti, kas inhibē CYP2C9 aktivitāti, pastiprina dažu medikamentu koncentrāciju plazmā, tādējādi var novērot blakņu parādīšanos. Jebkuras zāles, kas inhibē CYP2C9, gandrīz vienmēr mazina hipoprotrombinēmisko atbildi uz terapiju ar varfarīnu. [7 ]
1. tabula
Substrāti (medikamenti) citohroma P450 (CYP) enzīmiem (pārveidots pēc Pharmacology Weekly Inc)
Literatūras dati liecina, ka vairākumam statīnu (arī rosuvastatīnam) konstatēts nedaudz palielināts varfarīna antikoagulācijas efekts, šos medikamentus lietojot līdztekus. Tāpēc tad rekomendē samazināt varfarīna devu. Precīzi mehānismi šāda veida mijiedarbībai joprojām nav līdz galam skaidri. [6 ]
2. tabula
Zāles — inhibitori citohroma P450 (CYP) enzīmiem (pārveidots pēc Pharmacology Weekly Inc)
Farmakoģenētiskas CYP2C9 testēšanas rezultātā pierādīts, ka CYP2C9 ģenētiskā aktivitāte variē: dažiem cilvēkiem tā ir lielāka, citiem mazāka. [7 ]
Starp statīniem tikai fluvastatīns inhibē CYP2C9, galveno enzīmu vielmaiņu S– varfarīna metabolismā, ja koncentrācija ir līdzīga tipiskajai koncentrācijai plazmā.
CYP3A4 enzīma darbība medikamentu metabolismā
Ar daļēji mediētu CYP3A4 pastarpinātu R– varfarīna metabolisma inhibīciju varētu izskaidrot lova-statīna, simvastatīna un atorvastatīna mijiedarbību ar varfarīnu, bet citi mehānismi varētu būt svarīgi, lai pastiprinātu antikoagulanta iedarbību. Rūpīga INR uzraudzība ieteicama tad, ja terapijai ar statīniem pievieno šo perorālo antikoagulantu vai atsauc tā lietošanu. [6 ]
Būtiski atzīmēt, ka klīniski nozīmīga mijiedarbība starp rivaroksabānu un atorvastatīnu (substrāts CYP3A4 un glikoproteīns P), lietojot tos līdztekus, pētījumos netika pierādīta. [22 ] Tomēr ir dati, ka tad, ja dabigatrānu kombinē ar atorvastatīnu (caur CYP3A4), 18% gadījumu ir mijiedarbības risks.
Par atorvastatīna mijiedarbības iespēju ar apiksabānu joprojām nav ticamu datu, bet edoksabāna un rivaroksabāna kombinācijas gadījumā mijiedarbības iespēja ar varfarīnu nav pierādīta. [24 ]
Secinājumi
Medikamentu metabolisms, kas notiek caur citohromu P450 sistēmu, kļuvis par nozīmīgi noteicošu faktoru vairāku medikamentu mijiedarbībai, un tas jāņem vērā, ordinējot medikamentus ar metabolismu caur citohromu P450 sistēmu.
Dabigatrānu kombinējot ar atorvastatīnu (caur CYP3A4), 18% gadījumu ir mijiedarbības risks.
Ieteicams testēt CYP2C9 aktivitāti pacientiem, kam plānots ordinēt statīnus kopā ar antikoagulantiem, lai sasniegtu optimālu ārstēšanas līmeni un izvairītos no potenciālām blaknēm šo medikamentu mijiedarbības dēļ.
Vairākumam statīnu — arī rosuvastatīnam —, lietojot tos kopā ar varfarīnu, ziņots par nedaudz palielinātu antikoagulācijas efektu.
Ja līdztekus lietošanai ordinē medikamentus, kam prognozējama savstarpēja mijiedarbība, svarīgi sekot gan medikamentu terapeitiskajam efektam, gan iespējamajām blakusparādībām.
