PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Diurētisko līdzekļu raksturojums. 4. raksts sērijā “Kardioloģijas stūrakmeņi”

A. Skutelis
Diurētisko līdzekļu  raksturojums. 4. raksts sērijā “Kardioloģijas stūrakmeņi”
Par diurētiskiem līdzekļiem sauc vielas, kas nierēs pastiprina urīna veidošanos un izdalīšanos no organisma un samazina šķidruma daudzumu audos un serozajos dobumos. Tie kavē arī nātrija, hlora un citu jonu – un līdz ar to arī ūdens – atpakaļuzsūkšanos nierēs. [10] Līdzekļi ar šādām īpašībām lietoti jau no medicīnas pirmsākumiem, jo sirds mazspējas tūskas un citas izcelsmes tūskas ir tikpat senas kā cilvēce. Senos laikos šim nolūkam izmantoja dabas līdzekļus, bet līdz ar medicīnas attīstību līdzekļu klāsts paplašinājies. 4. raksts sērijā “Kardioloģijas stūrakmeņi”

Klasifikācija

Plašo diurētisko līdzekļu klāstu mēdz klasificēt pēc to raksturīgākā darbības mehānisma, darbības ilguma, iedarbība stipruma vai arī pēc tā iedarbības vietas nefronā.

Iedalījums pēc darbības mehānisma

Pēc darbības mehānisma un urīna veidošanās un izdales sistēmas funkcionēšanas principa diurētiskos līdzekļus iedala šādās pamatgrupās:

  • līdzekļi, kas ietekmē tieši nieru kanāliņu funkcijas:
    • sulfonamīdu savienojumi: tiazīdi (dihlortiazīds, ciklometiazīds, politiazīds) un netiazīdi (furosemīds, indapamīds, klopamīds, oksodolīns, bumetamīds, acetazolamīds),
    • fenoksietiķskābes atvasinājumi - etakrīnskābe,o pteridīna atvasinājumi - triamterēns,
    • ksantīni - aminofilīns, temisāls,
    • dzīvsudraba organiskie savienojumi;
  • aldosterona antagonisti - spironolaktons, kālija kanreonāts;
  • osmotiskie diurētiskie līdzekļi - mannīts, urīnviela, glicerīns, kālija acetāts;
  • skābi veidojošais diurētiskais līdzeklis - amonija hlorīds;
  • kombinētie diurētiskie līdzekļi; augu ekstrakti un uzlējumi. [10]

Iedalījums pēc darbības iestāšanās ātruma

Pēc darbības iestāšanās ātruma iedala:

  • ātras darbības - furosemīds, etakrīnskābe, bumetamīds, torasemīds, mannīts, urīnviela. Efekts sākas no dažām minūtēm līdz 1 stundai atbilstīgi ievades veidam un turpinās no 2 līdz 8 stundām, izņemot torasemīdu, kura darbības ilgums ir 24 stundas;
  • vidēji ātras darbības - hidrohlortiazīds, ciklometiazīds, mefruzīds, indapamīds, ksipamīds, klopamīds, metazolons, oksodolīns, amilorīds, triamterēns, acetazolamīds, dihlorfenamīds. Darbība sākas pēc 1-4 stundām un turpinās 9-24 stundas, izņemot triamterēnu, kura darbība sākas pēc 15-20 minūtēm, un metazolonu, indapamīdu, oksolodīnu, kuri darbojas ilgstošāk - 1, 1,5 un 3 dienas;
  • ilgstošas darbības - spironolaktons un kālija kanreonāts. Darbība sākas pēc 2-5 stundām un ilgst 5-7 dienas.

Iedalījums pēc iedarbības stipruma

Pēc iedarbība stipruma, ja to vērtē pēc nātrija izdalīšanās ar urīnu, preparātus iedala:

  • stipras darbības - nātrija reabsorbciju samazina par 10-25% - furosemīds, etakrīnskābe, bumetanīds, torasemīds, mannīts, urīnviela, klopamīds;
  • vidējas darbības - nātrija reabsorbciju samazina par 5-10% - hidrohlortiazīds, ciklometiazīds, mefruzīds, metazolons, ksipamīds, indapamīds, oksolodīns;
  • vājas darbības - nātrija reabsorbciju samazina mazāk par 3% - spironolaktons, kālija kanreonāts, amilorīds, triamterēns, acetazolamīds, dihlorfenamīds. [8]

Citi iedalījumi

Atsevišķi mēdz izdalīt "cilpas" diurētiskos līdzekļus, kas darbojas Henles cilpā visā garumā un izteikti nomāc nātrija un hlora jonu reabsorbciju un veicina kālija jonu izvadi. Pie "cilpas" diurētiskajiem līdzekļiem pieder furosemīds, bufenoks, etakrīnskābe, bumetamīds, musolimīns, azosemīds, etozolīns, torasemīds, piretamīds.Vēl kā atsevišķu grupu izdala kāliju saturošos diurētiskos līdzekļus, kā spironolaktons, kālija kanreonāts, triamterēns, amilorīds. [8]Tāpat diurētiskos līdzekļus mēdz dalīt salurētiķos, uzsverot, ka primārā to darbība ir sāļu izvade, kāliju aizturošajos un osmotiskajos diurētiskajos līdzekļos, kā mannīts, urīnviela, kālija acetāts.

Diurētisko līdzekļu raksturojums

Lai gan diurētiskais efekts ir visiem preparātiem, tomēr dažādu grupu preparātiem un pat preparātiem no vienas grupas tas īstenojas atšķirīgi.

Tiazīdi - benzotiazīna atvasinājumi

Šīs grupas preparāti darbojas galvenokārt uz Helnes cilpas ascendējošo daļu distālajiem kanāliem, nomācot tur aktīvo nātrija, kālija un hlora jonu reabsorbciju. Tie nedaudz mazina karboanhidrāzes aktivitāti, tādējādi tiek mazināta arī nātrija, kālija reabsorbcija un tiek pastiprināta fosfātu un bikarbonātu izvade. Tiazīdi palielina arī kalcija jonu reabsorbciju, kas rada hiperkalciēmiju, kura bremzē parathormona sekrēciju. Samazinoties parathormona daudzumam, mazinās magnija reabsorbcija un palielinās magnija izdalīšanās, īpaši to novēro preparāta ilgstošas lietošanas gadījumā.

Farmakoloģiskie efekti

Palielina diurēzi, nedaudz samazina kamoliņu filtrāciju un asinsriti nierēs (indapamīns asinsvadus paplašina un asinsriti nesamazina, jo tas ir "netiazīds"), samazina kalcija izvadi ar urīnu, bet palielina magnija izvadi, pazemina arteriālo asinsspiedienu.Tiazīdu rindas diurētiskie līdzekļi labi kombinējas ar kāliju aizturošiem līdzekļiem. Ar sirds glikozīdiem kombinējot, palielinās sirds glikozīdu toksicitāte. Tie pastiprina hipokaliēmiju, kas rodas, līdztekus lietojot glikokortikoīdus un arī hipoglikemizējošus līdzekļus, potencē antidepolarizējošos miorelaksantu un barbiturātu efektus, samazina acetilsalicilskābes ekskrēciju.

Raksturīgās tiazīdu blaknes:

  • hipokaliēmija un ar to saistītie simptomi; kālija rezerves atjaunojas 4-6 stundas pēc tiazīdu lietošanas pārtraukšanas;
  • hiperkalciēmija; hiperlipidēmija;
  • hiponātriēmija, hipomagniēmija;
  • hiperurinēmija, hipohlorēmiskā kalciūrija, hipotomija, hiperglikēmija.

Tiazīdu lietošanas indikācijas: hroniska sirds mazspēja, tūskas, arteriāla hipertensija, idiopātiska kalciūrija, urolitiāze (oksalāti).

Pieejamie medikamenti

Latvijā reģistrēts šīs grupas preparāts hidrohlortiazīds. Lietošanas indikācijas - tūskas, hipertensija. Diurētiskā darbība sākas pēc perorālas uzņemšanas 2 stundu laikā, maksimumu sasniedz ceturtajā stundā, darbība ilgst 6-12 stundas. Tūsku gadījumā lieto pa 25-50 mg/dienā, maksimālā deva 100 mg/dienā. Hipertensijas gadījumā 25 mg/dienā, dažiem pacientiem (īpaši gados veciem) 12,5 mg/dienā. [4; 11; 14]

"Cilpas" diurētiskie līdzekļi

Ir dažādu ķīmisko grupu līdzekļi. Furosemīds, bumetamīds - antranilskābes atvasinājumi - ir netiazīdu diurētiskie līdzekļi, bet etakrīnskābe ir fenoksi-etiķskābes atvasinājums, taču to diurētiskās darbības mehānismi ir līdzīgi.Uzskata, ka "cilpas" diurētiskie līdzekļi sāk darbību, kad tie nonāk pirmurīnā, izdaloties proksimālajos kanālīšos. Tie atslābina asinsvadu gludo muskulatūru, palielina asins plūsmu nieru audos prostaglandīnu I2 un E2 sintēzes dēļ asinsvadu endotēlijā, tā sekas ir kamoliņu filtrācijas pastiprināšanās un diurēzes palielināšanās. Vienlaikus šie līdzekļi bloķē jonu transport‑enzīmu (ATFāzes) sulfanilgrupas Henles cilpas ascendējošajā daļā, tādējādi aktīvē nātrija, hlora un daļēji kālija jonu reabsorbciju un arī magnija reabsorbciju, veicinot tā izdalīšanos ar urīnu. Etakrīnskābe konkurē ar antidiurētisko hormonu par piesaisti receptoram. Karboanhidrāzes aktivitāti būtiski neietekmē. 

Farmakoloģiskie efekti

Farmakoloģiskie "cilpas" diurētisko līdzekļu efekti: diurēzes palielināšanās, asinsvadu tonusa samazināšanās (īpaši vēnu), asins plūsmas palielināšanās nierēs un kamoliņu filtrācijas pastiprināšanās."Cilpas" diurētiskos līdzekļus var kombinēt ar citu grupu diurētiskajiem līdzekļiem, bet nedrīkst lietot līdztekus oto- un nefrotoksiskiem preparātiem, vecākās paaudzes nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem. Kombinējot ar preparātiem, kas labi saistās ar plazmas olbaltumvielām, tie izkonkurē diurētiskos līdzekļus no saistības ar plazmas olbaltumiem.

Nevēlamās blaknes:

  • arteriāla hipotonija, ortostatiska hipotonija;
  • ūdens zudums organismā;
  • hiponātriēmija un ar to saistītie CNS simptomi, kā slikta dūša, vemšana, vājums u.c.;
  • hipokaliēmija un ar to saistītie simptomi;
  • hipomagniēmija un ar to saistītie simptomi - sāpes sirdī, aritmija, depresija, muskuļu spazmas, asinsrites traucējumi, nierakmeņu un žultsakmeņu veidošanās, ja lieto ilgstoši;
  • hiperurikēmija un ar to saistītie simptomi - artralģija, podagras paasinājumi, hroniska nefropātija;
  • glikozūrija, ototoksicitāte.

Lietošanas indikācijas

"Cilpas" diurētisko līdzekļu lietošanas indikācijas un piemērotākie diurētiskie līdzekļi:

  • akūta sirds mazspēja - furosemīds;
  • hroniska sirds mazspēja - lieto tādus pagarinātas darbības preparātus kā torasemīds, piret-amīds;
  • hipertoniskā krīze - furosemīds, etakrīnskābe;
  • plaušu tūska - furosemīds;
  • smadzeņu tūska - etakrīnskābei ir priekšrocības smadzeņu tūskas gadījumā uz meningīta fona, jo ir palielināta antidiurētiskā hormona koncentrācija, bet etakrīnskābe konkurē ar šo hormonu;
  • saindēšanās ar dializējamajām indēm;
  • esenciālā hiperkalciēmija un kalciēmija D vitamīna pārdozēšanas gadījumā.

Latvijā reģistrēti furosemīds un torasemīds. [1; 4; 8]

Kāliju aizturošie līdzekļi

Arī šī diurētisko līdzekļu grupa nav vienveidīga. Tā spironolaktons un kālija kanreonāts ir aldosterona antagonisti, bet amilorīds un triamterīns ir nekonkurējošie aldosterona antagonisti.

Farmakoloģiskie efekti aldosterona antagonistiem

Spironolaktons un kālija kanreonāts inhibē Na+, K+ atefāzes nefrona distālās daļas bazālajā membrānā, tiek samazināta kālija kanālu caurlaidība, tāpēc mazinās kālija izdalīšanās ar urīnu. Šie preparāti ir aldosterona antagonisti, un to urīndzenošā darbība izpaužas hiperaldosteronisma gadījumā. Tāpat šie preparāti inhibē fermenta permāzes sintēzi, kuras sintēze ir atkarīga no aldosterona. Savukārt permāze veicina nātrija reabsorbciju distālajos kanālīšos. Jāatzīmē, ka jau sintezēto permāzi preparāti neietekmē. Konstatēts, ka spironolaktons un kālija kanreonāts samazina asinsvadu jutību pret asinsvadus sašaurinošām vielām. Tāpat šie preparāti, konkurējot ar aldosterona receptoriem, mazina sirds fibroblastu aktivāciju, samazina kolagēna sintēzi un tādējādi mazina intersticiālās miokarda fibrozes attīstību.Var kombinēt ar citiem diurētiskiem līdzekļiem un sirds glikozīdiem, bet ne ar kālija preparātiem.

Nevēlamās blaknes:

  • hiperkaliēmija, metaboliskā acidoze, slimniekiem ar nieru mazspēju;
  • vīriešiem ginekomastija, impotence;
  • sievietēm virilizācija, menstruālā cikla traucējumi;
  • citas blaknes: vājums, miegainība, galvassāpes, reibonis, slikta dūša, vemšana, ādas izsitumi, trombocitopēnija.

Lietošanas indikācijas: tūska un ascīts aknu cirozes gadījumā, nefrotisks sindroms, smaga sastrēguma sirds mazspēja (kopā ar AKE inhibitoriem un diurētiskajiem līdzekļiem), primārs hiperaldosteronisms. [1; 2; 4; 7; 11]

Farmakoloģiskie efekti nekonkurējošiem aldosterona antagonistiem

Amilorīds un triamterēns ir nekonkurentie aldosterona antagonisti. Tie bloķē pasīvo kālija un nātrija transportu caur distālo nieru kanālīšu apikālo membrānu. Šie preparāti samazina kālija izdalīšanos ar urīnu, tiem ir nedaudz izteikta diurētiska darbība. Amilorīdu un triamterēnu raksturojošie dati līdzīgi kā spironolaktonam un kālija konreātam. Tā kā triamterēns pēc ķīmiskās uzbūves ir līdzīgs folskābei, tas konkurē ar folskābi par fermentu folātreduktāzi, tāpēc, ilgstoši lietojot triamterēnu, var attīstīties folskābes hipovitaminoze. Tā kā šiem preparātiem ir vāja diurētiskā darbība, tos izmanto kombinētajos preparātos kopā ar kāliju izvadošajiem diurētiskajiem līdzekļiem. Latvijā reģistrētie kāliju aizturošie preparāti ir spironolaktons un eplerons.Eplerons pieder aldosterona antagonistiem, to rekomendē pacientiem ar sirds kreisā kambara disfunkciju, pēc miokarda infarkta (3-14 dienas pēc infarkta). Kontrindikācijas, blaknes un piesardzība kā citiem aldosterona antagonistiem. [1; 4; 11]

Karboanhidrāzes inhibitori

Šajā grupā tiek ierindoti acetazolamīds, di- hlorfenamīds un metazolamīds.

Farmakoloģiskie efekti

To darbības mehānisms saistāms ar karboanhidrāzes blokādi, tāpēc pastiprinās Na, K un bikarbonātu izdale un diurēze, paaugstinās urīna pH līmenis, samazinās amonija izdale.Karboanhidrāzes inhibitori ir vāji diurētiskie līdzekļi, lielāka nozīme ir šo līdzekļu spējai bloķēt karboanhidrāzi citos audos, tāpēc tie izmantojami glaukomas ārstēšanā, jo samazina intraokulārā šķidruma veidošanos un pazemina intraokulāro spiedienu. Izmanto arī alpīnisti akūtas kalnu slimības profilaksei: strauji, bez adaptācijas uzkāpjot kalnos virs 3000 m, kā atbilde uz retināto gaisu aktivizējas elpošana, pieaug hiperventilācija, kuras sekas ir alkoze un elpošanas centra nomākums. Karboanhidrāzes inhibitori pazemina pH līmeni. Izmanto arī metaboliskās alkozes gadījumā, lietojot daudz "cilpas" diurētisko līdzekļu un nolūkā padarīt urīna pH sārmaināku, lai no organisma izvadītu vājas skābes. Lieto arī epilepsijas kompleksajā terapijā. Nozīmīgākās blaknes: hipokaliēmija, hipohlorēmija, acidoze, osteoporoze, hiperkalciūrija, kalcija konkrementu veidošanās urīnceļos, sālsskābes sekrēcijas samazināšanās kuņģī u.c.Nav vēlams kombinēt ar kāliju aizturošiem līdzekļiem, jo attīstās acidoze, bet, kombinējot ar tiazīdiem, pārlieku izvadās kālijs. Latvijā acet- azolamīds reģistrēts kā pretglaukomas līdzeklis. [1; 4; 7] 

Indapamīds

Indapamīds ir sulfonamīdu atvasinājums, pieder netiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem, tas līdzīgi tiazīdiem inhibē nātrija reabsorbciju kortikālajā dilūcijas segmentā, palielina nātrija, hlora ekskrēciju ar urīnu, bet mazākā mērā kā tiazīdi kālija un magnija ekskrēciju. Indapamīnam raksturīga arī antihipertensīvā darbība. Tā saistīta ar ekstrarenālu darbības mehānismu. Iespējams, ar gludās muskulatūras samazinātu kontraktilitāti saistībā ar jonu, galvenokārt kalcija, transmembranālās apmaiņas pārmaiņām un PGE2 sintēzes stimulāciju.Indapamīds neietekmē lipīdu vielmaiņu, triglicerīdus, ZBL holesterīnu, ABL holesterīnu, ogļhidrātu vielmaiņu diabēta slimniekiem.Lietošanas indikācijas - esenciāla hipertensija, kontrindicēts aknu bojājumu gadījumā.Svarīgākās blaknes: hipokaliēmija, muskuļu krampji, dispeptiskie traucējumi, multiforma eritēma, epidermāla nekrolīze, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās, trombocitopēnija, fotosensibilizācija, atgriezeniska miopija u.c.Indapamīds ir Latvijā reģistrēts. [1; 7; 14]

Osmotiskie diurētiskie līdzekļi

Medicīnas praksē izmanto mannitolu, tā darbība saistīta ar to, ka mannitols slikti reabsorbējas nieru kanāliņos, līdz ar to paaugstinot glomeruļu filtrāta osmolaritāti, tāpēc pieaug ūdens ekskrēcija un tiek nomākta nātrija, hlorīdu un citu vielu reabsorbcija nieru kanāliņos, bet praktiski netiek ietekmēta kālija izdale. Palielinoties asins plazmas osmolaritātei, mannīts pastiprina ūdens pāreju no audiem uz asins plazmu, tāpēc mazinās smadzeņu tūska un pazeminās intrakraniālais spiediens, intraokulārais spiediens. Tā kā mannīts izraisa forsētu diurēzi, pastiprinās toksiskās devās lietotu zāļu ekskrēcija ar urīnu.Cerebrospinālā šķidruma spiediens pazeminās pēc mannīta infūzijas sākšanas pēc 15 minūtēm un saglabājas 3-8 stundas, diurētisko darbību novēro pēc 1-3 stundām.Lietošanas indikācijas: cerebrālā tūska, glaukoma, reti lieto sirds mazspējas gadījumā. Kontrindicēts sastrēguma sirds mazspējas un plaušu tūskas gadījumā. Blaknes: drebuļi, drudzis, tromboflebīts, izkļūstot ārpus asinsvada, izraisa iekaisumu.Latvijā reģistrēts mannitols. [4; 7; 11]

Skābi veidojošie diurētiskie līdzekļi

Ar šādu darbības mehānismu ir zināms amonija hlorīds, kas asinīs pārvēršas par amonjaka un ūdeņraža joniem. Aknās no amonjaka veidojas urīnviela, bet ar ūdeņraža un hlora joniem reaģē nātrija bikarbonāts, līdz ar to mazinās sārmu rezerves, bet ogļskābā gāze izraisa acidozi. Ogļskābā gāze izvadās caur plaušām, bet hlora un nātrija joni kopā ar izoosmisku ūdens daudzumu izdalās caur nierēm.Amonija hlorīda diurētiskā darbība nav izteikta, tāpēc tas nav lietojams kā diurētisks līdzeklis. [10] Latvijā amonija hlorīds nav reģistrēts.

Augu valsts diurētiskie līdzekļi

Šī ir vecākā diurētisko līdzekļu grupa, taču mūsdienās to izkonkurējuši sintētiskie līdzekļi, kam ir daudz spēcīgāka diurētiskā darbība, plašāka zāļu formu daudzveidība un ātrāka iedarbība.Augu valsts līdzekļu īpatnība - tiem līdz ar diurētisko efektu ir pretiekaisuma un pretmikrobu darbība. Augu valsts līdzekļi lietojami tautas medicīnā, kompleksajā terapijā un īpaši urīnceļu iekaisīga rakstura saslimšanu gadījumā, kad noder to pretiekaisuma un pretmikrobu efekts, bet nav nepieciešams izteikts diurētiskais efekts.Tie nav noderīgi akūtās situācijās un tūsku mazināšanai, te lietderīgi izmantot sintētiskos līdzekļus. No augu valsts līdzekļiem plašāk lieto milteņu lapas, ortosifonu, bērzu lapas un pumpurus, kadiķu ogas u.c. Ārstniecības augu grāmatās var atrast norādes par vairākiem desmitiem augu ar diurētiska darbību. Lietojot ārstniecības tējas, der atcerēties, ka to sastāvā var būt augs ar diurētisku darbību. Fitoterapijas literatūrā bieži mēdz minēt, ka augu valsts līdzekļi būtiski neietekmē elektrolītu izvadi no organisma, taču pētījumos uz dzīvniekiem tāda ietekme tomēr ir konstatēta, un to vajadzētu ņemt vērā. [3; 12]

Antidiurētiskā hormona antagonisti

Pie diurētiskajiem līdzekļiem mēdz pieskaitīt arī vazopresīna2 receptora antagonistu tolvaptānu. Antidiurētiskā hormona antagonisti samazina asinsvadu pretestību, palielina ūdens izvadīšanu ar urīnu, tie var būt perspektīvi līdzekļi sirds mazspējas, aknu cirozes, hiponatriēmijas gadījumā. [1; 4; 10]

Pārdozēšana

Lai gan diurētisko līdzekļu lietošana medicīnas praksē ir sena tradīcija, pārdozēšanas risku nevar izslēgt. Pārdozēšanas gadījumā ir dehidratācija, hipo-/hiperkaliēmija, hipohlorēmiskā alkoloze, aritmija, bet, ja pārdozē, līdztekus lietojot sirds glikozīdus, tad arī intoksikācijas simptomi ar sirds glikozīdiem. Var būt nekardiogēna plaušu tūska. Ja strauji ievada i/v furosemīdu - asistolija. Pēc lielām hidrohlortiazīda devām A-V blokāde. [13]

Secinājumi

Diurētiskie līdzekļi ir vieni no vecākajiem ārstniecības līdzekļiem. Ir liela šo līdzekļu daudzveidība gan pēc darbības mehānisma, gan pēc darbības ilguma, intensitātes un blaknēm.Pārdozēšana vai pārāk strauja ievade var apdraudēt dzīvībai svarīgas funkcijas. Lietojot diurētiskos līdzekļus, arī augu valsts līdzekļus, jāseko ūdens un elektrolītu daudzumam organismā. 

Literatūra

  1. British National Formulary, 2011; N62: 85-87, 478.
  2. Eglīte I. Zāļu lietošana pediatrijā. Nacionālais apgāds, 2006: 275, 298, 459, 480.
  3. ESCOP Monographs. Thieme, 2003: 48-51, 354-358, 536-538.
  4. Katzung BG. Basis and Clinical Pharmacology, 9th edition, 2004: 241-258.
  5. Latvijas Republikas Zāļu reģistrs, 2012: 503.
  6. Latvijas Zāļu grāmata, 2002: 552.
  7. Latvijas Zāļu formulārs. 2005/2006: 240, 306-361, 358, 459.
  8. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Санкт-Петербург, 2001; 345-359.
  9. Пензолд Ф. Руководство по клиническому пользованию лекарствами. 1910; 516.
  10. Purviņš I, Purviņa S. Praktiskā farmakoloģija. ZIC, 2011: 380, 524-536.
  11. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. Churchill  Livingstone, 1999: 359-369.
  12. Rubīne H, Eniņa V. Ārstniecības augi. Zvaigzne, 2004: 68, 146, 195, 207.
  13. Liguts V. Toksikoloģijas rokasgrāmata. Nacionālais apgāds. 488-491.
  14. VIDAL. Astra Farm Servis, 2008: 455, 577.