Ķīmijterapijas blaknes

Tā kā ķīmijterapijas preparāti iedarbojas gan uz vēža šūnām, gan veselajām šūnām, iespējamas nepatīkamas blaknes. Pārsvarā tiek skartas šūnas, kas aktīvi dalās: kaulu smadzeņu šūnas, dzimumšūnas, gremošanas trakta epitēlijšūnas. Ķīmijterapija toksiski var iespaidot visas organisma sistēmas.

Blakņu attīstība ir ļoti individuāla, dažiem cilvēkiem var nebūt nevienas blaknes, bet citiem daudzas. Ārsts no konkrētā medikamenta sagaida iepriekš zināmas blaknes, kurām ir izpētīti veidi, kā ar tām labāk cīnīties. Mūsdienās ir daudz plašāks to medikamentu klāsts, kas novērš blaknes vai vismaz mazina to smagumu.

Blakņu iedalījums

  • Akūtas blaknes — parādās medikamenta ievades laikā vai neilgi pēc tā ievades, piemēram, alerģiskas reakcijas.
  • Agrīnas blaknes — attīstās 1—2 dienas pēc ķīmijterapijas: slikta dūša, vemšana, hipotensija, drudzis, paaugstināta ķermeņa temperatūra, stomatīts, akūta nieru mazspēja u.c.
  • Vēlīnas blaknes — attīstās pēc vairāk nekā divām dienām vai pat vairākus gadus pēc ķīmijterapijas: sirds mazspēja (kardiomiopātijas, kreisā kambara mazspēja, aritmijas), neirotoksicitāte, flebīti, alopēcija, aknu mazspēja, ādas pigmentācija, impotence, feminizācija, stomatīts, kaulu smadzeņu nomākums, amenoreja, dehidratācija, caureja, aizcietējums u.c.

Ir dažas blakusparādības, uz kurām jāreaģē ātri, nenogaidot nākamo rītu vai brīvdienas. Pacientam vai viņa radiniekiem nekavējoties jāsazinās ar ārstējošo ārstu vai medmāsu, ja ir šādi simptomi:

  • temperatūra > 38 °C,
  • infekcijai līdzīgi simptomi,
  • gripai līdzīgi simptomi,
  • gļotādu/deguna “neparasta” asiņošana (ja asiņošana neapstājas pēc desmit minūtes ilga spiediena),
  • čūlas mutes dobumā, kas traucē ēst un dzert,
  • vemšana (kas turpinās arī pēc antiemētiķu lietošanas),
  • caureja (vismaz četras vēdera izejas reizes dienā vai caureja naktī),
  • elpošanas grūtības.

Pētījumos pierādīts, ka biežākie stacionēšanas iemesli pacientiem, kam ordinēta ķīmijterapija, ir šādi [6]:

  • drudzis vai infekcija,
  • neitropēnija vai trombocitopēnija,
  • dehidratācija vai elektrolītu disbalanss,
  • slikta dūša, vemšana vai caureja,
  • anēmija,
  • konstitucionāli simptomi,
  • dziļo vēnu tromboze vai plaušu embolija,
  • malnutrīcija.

Gastrointestinālās blaknes

Slikta dūša un vemšana

Visiem pacientiem ķīmijterapijas gadījumā nepieciešama ārstēšanas shēmai specifiski piemērota pretvemšanas profilakse. [9] Par īpaši emetogēnām uzskata ārstēšanas shēmas ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu. [10]

Sliktas dūšas un vemšanas sastopamība:

  • 70—80 % cilvēku pēc ķīmijterapijas,
  • 50—60 % onkoloģisko slimību pacientu,
  • 10—44 % jūt anticipatoru emēzi,
  • 30—60 % slimības terminālajās stadijās (+ terapija ar opioīdiem).

Sliktas dūšas un vemšanas sastopamība, biežums un izteiktības pakāpe atkarīga no ļoti daudziem faktoriem:

  • ķīmijterapijas preparāts,
  • preparāta deva,
  • speciālistu atbildība un spēja izvēlēties pareizo terapiju,
  • pacienta individuālā panesība,
  • vecums,
  • biežāk sievietes,
  • pacienti, kam ir krūts vai kuņģa vēzis, alkohola lietošana anamnēzē.

Ķīmijterapijas preparātu emetogenitāte:

  • ļoti emetogēni preparāti, > 90 % izraisa sliktu dūšu un vemšanu: cisplatīns, ciklofosfamīds (> 1500 mg/m2),
  • vidēji emetogēni preparāti, 30—90 % izraisa sliktu dūšu un vemšanu: oksaliplatīns, karboplatīns, ifosfamīds, doksorubicīns, epirubicīns, idarubicīns un irinotekāns,
  • vāji emetogēni preparāti, 10—30 % izraisa sliktu dūšu un vemšanu: paklitaksels, docetaksels, mitoksantrons, etopozīds, metrotreksāts, mitomicīns C, pemetrekseds, gemcitabīns, 5–fluorouracils (5–FU), bortezomibs, cetuksimabs un trastuzumabs.

Mukozīts

Orāls mukozīts ir vaigu gļotādas vai aukslēju gļotādas iekaisums. Tas parasti sākas ar pieaugošas intensitātes dedzinošu sajūtu mutes dobumā, kas var attīstīties līdz čūlām un ierobežotām iespējām dzert un ēst. Smags orāls mukozīts adjuvantas terapijas gadījumā novērojams reti, bet vieglākus simptomus novēro pēc shēmām ar 5–FU un/vai doksirubicīnu, cisplatīnu, etapozīdu, capecitabine. [11] Pacientiem, kam ir nozīmīgs mukozīta risks un kam iepriekšējā ķīmijterapijas ciklā novērots mukozīts, iesaka ķīmijterapijas cikla laikā lietot aukstuma kompreses. Sistēmisku pretsēnīšu terapiju ar nistatīna suspensiju vai flukanozolu neiesaka.

Nieru un aknu funkcija

Iespējamas izmaiņas nieru (kreatinīns, GFĀ) un aknu (AlAT, AsAT, bilirubīni) darbībā. Aknu bojājumus biežāk novēro vecākiem pacientiem un tiem, kam anamnēzē ir hepatīts. Parasti tam ir pagaidu ietekme un nevajadzētu radīt nekādus simptomus. Bioķīmijas analīzes ir obligātas pirms katra ķīmijterapijas kursa.

Alopēcija

Citotoksiski ķīmijterapijas preparāti ietekmē šūnas, kas ātri dalās (arī mata saknē). Tas var radīt matu izkrišanu divējādi:

  • mata stiebrs kļūst plānāks, tāpēc mats nolūst pie saknes,
  • ja būtiski traucēta proliferācija mata matricē, mats šķeļas saknē un izkrīt — šo procesu dēvē par anagen effluvium.

Mati var izkrist strauji, bet process var būt arī lēns un ilgt vairākas nedēļas. [5] Daži ķīmijterapijas preparāti, piemēram, metotreksāts, var īslaicīgi radīt izmaiņas mata folikula melanocītos, pacientiem vēro depigmentētu matu joslu (“karoga pazīme”).

Lielākais alopēcijas risks ir šādu citotoksisku preparātu lietošanas gadījumā: ciklofosfamīds, daktinomicīns, doksorubicīns, idarubicīns, paklitaksels, docetaksels. Retāk mati izkrīt, lietojot bleomicīnu, fluorouracilu, metotreksātu, mitomicīnu C, oksaliplatīnu un vinka alkaloīdus.

Mati ne vienmēr izkrīt uzreiz, reizēm tas notiek dažas nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas, citreiz jau pēc dažām dienām. Apmatojums var izkrist no visām ķermeņa daļām (no rokām, sejas, kājām, padusēm, kaunuma zonas). Ja zaudē skropstas — acis var iekaist, ja zaudē deguna spalvas — vieglāk var attīstīties iesnas.

Svara izmaiņas

Iespējamie mehānismi ķermeņa masas izmaiņām: ķīmijterapijas ierosinātas pārmaiņas metabolismā, izmaiņas hormonālajā fonā, insulīna rezistence. [13]

Tā kā aptaukošanās saistīta ar sliktāku ārstēšanas rezultātu, visiem pacientiem jāsniedz uztura ieteikumi ķīmijterapijas laikā un pēc tās. Praksē svara pieaugumu biežāk novēro limfomas pacientiem, kas lieto kortikosteroīdus, un pacientiem, kas atmet smēķēšanu un sāk vairāk ēst.

Malnutrīcija ir bieža ķīmijterapijas blakne, to ietekmē arī tādi faktori kā palielināts katabolisms saistībā ar onkoloģiskās slimības patoģenēzi, anoreksija, malabsorbcija un vemšana pēc ķīmijterapijas, depresija un nogurums, kuru dēļ cilvēks bieži izlaiž ēdienreizes. Pacientiem ar svara zudumu un malnutrīciju  ir vairāk komplikāciju, pasliktinās ār-stēšanas rezultāti, kā arī saīsinās dzīvildze. Svara zudumu ir iespējams mazināt, izvēloties uzturu ar augstu kaloriju saturu un olbaltumvielu daudzumu. Ja pacients neuzņem pietiekami daudz uzturvielu ar ikdienas uzturu, jārekomendē ārstnieciskā papild-uztura preparāti.

Mielosupresija

Lielākajai daļai pacientu kombinētas ķīmijterapijas gadījumā novēro nelielu—vidēju leikocītu skaita samazināšanos 7—14 dienas pēc katra ķīmijterapijas kursa. Parasti tas pāriet līdz nākamajam ķīmijterapijas kursam, tomēr, ja tas ieilgst vai izpaužas īpaši izteikti, ir varbūtība, ka attīstīsies dzīvību apdraudoša infekcija.

Febrila neitropēnija

Akūts stāvoklis, kad pacientam ir drudzis (viens temperatūras mērījums ≥ 38,3 °C (mutes dobuma t°) vai temperatūra ≥ 38 °C ilgāk nekā vienu stundu) un neitropēnija (< 500 neitrofilo leikocītu/mcl vai < 1000 un turpmākajās 48 stundās paredzama to krišanās < 500).

Vairākumā ārstēšanas shēmu febrilas neitropēnijas attīstības risks ir mazāks par 2 %. Tomēr ir divas ārstēšanas shēmas, kas saistītas ar vismaz 20 % febrilās neitropēnijas attīstības risku: shēmas ar docetakselu un tās, kad pacientam ķīmijterapija ir ik pēc divām nedēļām. Pacientiem, kam pēc iepriekšējiem ķīmijterapijas kursiem attīstījies neitropēnisks drudzis, jālieto granulocītu koloniju stimulējošie faktori, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un neitropēniskā drudža attīstības risku. [7; 8] Tie indicēti:

  • pacientiem > 65 gadu vecumā,
  • sepses gadījumā,
  • ja neitrofilo leikocītu skaits < 100 šūnas/mm3,
  • ja neitropēnijas ilgums paredzams > 10 dienām,
  • infekciju gadījumā: pneimonija, invazīvas sēnīšu infekcijas,
  • pacientiem, kam iepriekšējās stacionēšanas laikā bijusi febrila neitropēnija.

Granulocītu koloniju stimulējošo faktoru pacientiem Latvijā izraksta tikai pēc dažām indikācijām, ne visām minētajām.

Anēmija

Anēmijas attīstība saistīta arī ar mielosupresiju. Lai gan tās ārstēšanai ir eritropoetīnu stimulējoši līdzekļi, to lietošana saistīta ar palielinātu trombembolisko notikumu risku un sliktāku klīnisko iznākumu (arī sliktākiem izdzīvotības rādītājiem).

Latvijā šāda veida medikaments onkoloģiskiem pacientiem kompensējamo medikamentu sarakstā šobrīd nav apstiprināts.

Neirotoksicitāte

Vairākiem ķīmijterapijas preparātiem novēro motorisku un sensorisku neiropātiju, kas ir kumulatīva un atkarīga no ārstēšanas shēmas. Agrīna atpazīšana var palīdzēt simptomus mazināt un apturēt to progresēšanu. Pārtraucot ārstēšanu, simptomi parasti pakāpeniski izzūd (nedēļās—mēnešos); ja neiroloģiskais deficīts ir izteikts, var saglabāties atlieku parādības un atjaunošanās var būt nepilnīga. Lielāks perifērās neiropātijas attīstības risks no ķīmijterapijas pacientiem ir tiem, kam jau ir neiropātija cita iemesla (cukura diabēts, alkohola lietošana, malnutrīcija, iepriekšēja ķīmijterapija) dēļ.

Neirotoksisku efektu bieži novēro paklitaksela, vinka alkaloīdu, cisplatīna, etopozīda un tenopozīda lietošanas gadījumā. Pirmajās dienās pēc lietošanas tas var izraisīt akūtu sāpju sindromu (difūzas sāpes, kas īpaši izteiktas kājās, gurnos, mugurā), dažiem pacientiem visā ķermenī. [14]

Ķīmijterapijas ierosinātas neiropātijas ārstēšanā lieto:

  • analgētiķus,
  • antidepresantus (piemēram, amitriptilīnu),
  • pretkrampju medikamentus (piemēram, gabapentīnu).

Efektīvi palīdz arī fizikālā terapija — vingrinājumi, kas stiprina vājos muskuļus. Dažkārt noder arī akupunktūra, transkutāna nervu stimulācija (TENS) un citas metodes.

Blaknes balsta—kustību aparātā

Mialģiju un artralģiju biežāk novēro paklitaksela gadījumā, parasti tās attīstās 72—96 stundās pēc ārstēšanas. [15] Patofizioloģiskais mehānisms nav zināms, tomēr uzskata, ka tā ir akūtas neirotoksicitātes izpausme. Simptomu sākums saistīts ar devām, efekts nav kumulatīvs.

Par šīs komplikācijas ārstēšanu ir maz datu, taču literatūrā iesaka nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, gabapentīnu un antihistamīnus. [16]

Nogurdināmība

Vidēja līdz izteikta nogurdināmība ir bieža sūdzība pacientiem ķīmijterapijas gadījumā. Iespējamie veicinošie faktori ir anēmija, vazomotoriskie simptomi, kuru dēļ attīstās miega traucējumi un depresija. [17] Dažiem pacientiem nogurdināmība mazinās, pabeidzot ārstēšanu.  Nogurdināmības ārstēšana jāsāk ar to simptomu novērtēšanu, kas ir iespējamie veicinošie faktori: anēmijas korekcija, depresijas ārstēšana, hipoksijas vai šķidruma/elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Vazomotoriskie simptomi

Vazomotoriskie simptomi var attīstīties sievietēm, kam priekšlaikus pārtrauc funkcionēt olnīcas, tas notiek ķīmijterapijas gadījumā vai hormonālas terapijas (tamoksifēns, olnīcu izņemšana, gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu agonisti) iespaidā sievietēm ar hormonu receptoru pozitīviem audzējiem. Biežākās klīniskās vazomotorisko simptomu izpausmes ir karstuma viļņi, miega traucējumi, galvassāpes un aizkaitināmība. Ārstēšanai iesaka gabapentīnu un selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus, kuru iespaidā simptomi var mazināties. Kā papildinājumu farmakoloģiskai ārstēšanai iesaka kognitīvi biheiviorālo terapiju un fiziskās aktivitātes.

Amenoreja

Ķīmijterapijas ierosināta amenoreja ir labi zināma citotoksiskas ķīmijterapijas blakne. Šie medikamenti vairāk ietekmē folikulu attīstību nekā olšūnas, tāpēc rada olnīcu disfunkciju dažādās pakāpēs. Dažām sievietēm ķīmijterapijas laikā attīstās pastāvīga olnīcu disfunkcija, dažkārt amenoreja izzūd, pabeidzot ķīmijterapiju.

Amenorejas attīstības palielināta riska faktori ir vecums, ķīmijterapijas shēma, ģenētiska predispozīcija. Sievietēm, kam ķīmijterapijas laikā attīstās amenoreja, parādās vēl citi simptomi: menopauzes simptomi (karstuma viļņi, maksts sausums, dispareinija, depresija, miega traucējumi), neauglība.

Kardiotoksicitāte

Ķīmijterapijas gadījumā ir palielināts kardiovaskulāru komplikāciju risks, īpaši, ja anamnēzē jau ir kardiovaskulāras slimības. Tiek bojātas sirds muskuļu šūnas, izraisot miokarda nervu šķiedru bojāeju, mitohondriju pārmaiņas un šūnu destrukciju sirds audos. Toksiskā ķīmijterapijas iedarbība uz sirdi var izpausties kā medikamentu izraisītas vēlīnās komplikācijas: sirds ritma traucējumi (aritmija, bradikardija), hipertensija, hipotensija, kardiāla mazspēja, miokarda išēmija (stenokardija vai miokarda infarkts), perikardīts, miokardīts.

Ar kardiotoksicitāti pētījumos saistīti vairāki ķīmijterapijas preparāti, piemēram, doksorubicīns, epirubicīns, trastuzumabs, fluorouracils, metotreksāts, herceptīns, ko izmanto krūts vēža ārstēšanā, un 5–FU, ko izmanto zarnu vēža ārstēšanā, un citi. [1; 2]

Ķīmijterapijas kardiotoksicitātes risks un smagums saistīts ar ievadīto medikamentu kopējo devu, ievades režīmu un citiem faktoriem, piemēram, pacienta vecumu (virs 70 gadiem) un iepriekšēju apstarošanu, īpaši videnes apvidū.

Kardiotoksicitāte var būt akūta, kad akūta kardiāla disfunkcija vai aritmija attīstās apmēram stundu pēc medikamenta ievadīšanas, un hroniska vai vēlīna — izpaužas vairākas nedēļas, mēnešus vai pat gadus pēc ķīmijterapijas. Bieži kardiovaskulāro traucējumu vēlīnās blaknes netiek diagnosticētas ilgi.

Lai mazinātu kardiotoksicitātes risku, pirms ķīmijterapijas, kā arī ķīmijterapijas laikā būtu jāārstē blakusslimības un stāvokļi (hipertensija, sistoliska vai diastoliska sirds mazspēja, aritmijas, metabolisma traucējumi), kā arī jāatgādina pacientam par veselīga dzīvesveida nozīmi. Ir pierādījumi par dažu konkrētu kardioloģijas preparātu lietošanas nozīmi (bēta blokatori, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori — AKEI). Tā, piemēram, AKEI palēnina kambaru sistoliskās mazspējas progresu. Tas pierādīts pētījumā, kur novēroja sievietes ar paaugstinātiem troponīna rādītājiem, kuras metastātiska krūts vēža ārstēšanai saņēma epirubicīnu; septiņām sievietēm no astoņām, kas lietoja AKEI, novēroja stabilu kreisā kambara izsviedes frakcijas palielināšanos par 15 %. [3]

Paaugstināts asinsspiediens

No “parastās” ķīmijterapijas medikamentiem spiediena problēmas ir reti, bet jāuzmanās no tādiem mērķterapijas medikamentiem kā tirozīnkināzes inhibitori: pazopanib, sunitinib (lieto metastātiska nieru vēža gadījumā — iekļauts kompensējamo medikamentu sarakstā), angioģenēzes inhibitoriem — bevacizumab (nav valsts kompensējamo medikamentu sarakstā).Sākot lietot hipertensiju potenciāli izraisošus ķīmijterapijas preparātus, regulāri jānovēro pacienta asinsspiediens. Paaugstināta asinsspiediena pārvaldība pacientiem, kas saņem vaskulāros endotēlija augšanas faktora inhibitorus, parādīta tabulā. [4]Paaugstināta asinsspiediena pārvaldība pacientiem,  kas saņem vaskulāros endotēlija augšanas faktora inhibitorus

 

KOPSAVILKUMS

  • Ķīmijterapijas blaknes iedala akūtās, agrīnās un vēlīnās.
  • Visiem pacientiem ķīmijterapijas gadījumā nepieciešama ārstēšanas shēmai specifiski piemērota pretvemšanas profilakse. Dažādi ķīmijterapijas preparāti var izraisīt vemšanu, tāpēc tos iedala ļoti emetogēnos, vidēji emetogēnos un vāji emetogēnos preparātos.
  • Ķīmijterapijas rezultātā iespējamas izmaiņas nieru un aknu darbībā. Bioķīmijas analīzes ir obligātas pirms katra ķīmijterapijas kursa.
  • Citotoksiski ķīmijterapijas preparāti ietekmē šūnas, kas ātri dalās (arī mata saknē), tāpēc var izkrist mati, apmatojums.
  • Lielākajai daļai pacientu ķīmijterapijas gadījumā novēru nelielu—vidēju leikocītu skaita samazināšanos 7—14 dienas pēc katra ķīmijterapijas kursa.
  • Neirotoksisku efektu bieži novēro paklitaksela, vinka alkaloīdu, cisplatīna, etopozīda un tenopozīda lietošanas gadījumā. Pirmajās dienās pēc lietošanas tas var izraisīt akūtu sāpju sindromu.
  • Vidēja līdz izteikta nogurdināmība ir bieža sūdzība ķīmijterapijas pacientiem. Iespējamie veicinošie faktori ir anēmija, vazomotoriskie simptomi, kuru dēļ attīstās miega traucējumi un depresija.
  • Ķīmijterapijas kardiotoksicitātes risks un smagums saistīts ar ievadīto medikamentu kopējo devu, ievades režīmu un citiem faktoriem, piemēram, pacienta vecumu (virs 70 gadiem) un iepriekšēju apstarošanu, īpaši videnes apvidū.

________________________________________________________________________________________________

Literatūra

  1. Anand AJ. Fluorouracil cardiotoxicity. Ann Pharmacother, 1994; 28(3): 374.
  2. Akhtar SS, Salim KP, Bano ZA. Symptomatic cardiotoxicity with high-dose 5-fluorouracil infusion: a prospective study. Oncology, 1993; 50(6): 441.
  3. Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol, 2002; 13(5): 699.
  4. Maitland ML, Bakris GL, Black HR, et al. Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst, 2010; 102: 596.
  5. Kanti V, Nuwayhid R, Lindner J, Hillmann K, Stroux A, Bangemann N, Kleine-Tebbe A, Blume-Peytavi U, Garcia Bartels N. Analysis of quantitative changes in hair growth during treatment with chemotherapy or tamoxifen in patients with breast cancer: a cohort study. Br J Dermatol, 2014; 170(3): 643.
  6. Hassett MJ, O’Malley AJ, Pakes JR, et al. Frequency and cost of chemotherapy-related serious adverse effects in a population sample of women with breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2006; 98: 1108.
  7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloid Growth Factors, Vers. 1.2012 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf.
  8. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2015; 33: 3199.
  9. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med, 2008; 358: 2482.
  10. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol, 2011; 29: 4189.
  11. Shapiro CL, Recht A. Side effects of adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med, 2001; 344: 1997.
  12. Vance V, Mourtzakis M, McCargar L, Hanning R. Weight gain in breast cancer survivors: prevalence, pattern and health consequences. Obes Rev, 2011; 12: 282.
  13. Gadéa E, Thivat E, Planchat E, et al. Importance of metabolic changes induced by chemotherapy on prognosis of early-stage breast cancer patients: a review of potential mechanisms. Obes Rev, 2012; 13: 368.
  14. Loprinzi CL, Reeves BN, Dakhil SR, et al. Natural history of paclitaxel-associated acute pain syndrome: prospective cohort study NCCTG N08C1. J Clin Oncol, 2011; 29: 1472.
  15. Akerley W 3rd. Paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer: an alternative high-dose weekly schedule. Chest, 2000; 117: 152S.
  16. Garrison JA, McCune JS, Livingston RB, et al. Myalgias and arthralgias associated with paclitaxel. Oncology (Williston Park), 2003; 17: 271.
  17. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, et al. Characteristics and correlates of fatigue after adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol, 1998; 16: 1689.
Uz augšu ↑
Chain

Saistītie raksti